Academiejaar 2015 - 2016
COGNITIEVE INTERVENTIES BIJ DE ZIEKTE VAN ALZHEIMER:
EEN NUTTIGE AANVULLING OP DE HUIDIGE STANDAARDTHERAPIE?
Jens STUCKENS
Promotor: Dr. Marijke Miatton
Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2015 - 2016
COGNITIEVE INTERVENTIES BIJ DE ZIEKTE VAN ALZHEIMER:
EEN NUTTIGE AANVULLING OP DE HUIDIGE STANDAARDTHERAPIE?
Jens STUCKENS
Promotor: Dr. Marijke Miatton
Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Deze pagina is niet beschikbaar omdat ze persoonsgegevens bevat.
Universiteitsbibliotheek Gent, 2021.
This page is not available because it contains personal information.
Ghent University, Library, 2021.
Voorwoord
Hoewel mijn naam als grootste op het titelblad van deze masterproef prijkt, zou het een grote fout zijn de volle eer voor dit werk op mij te nemen. Het is immers pas na het schrijven van dergelijk werk dat men beseft dat het gaat om een groepswerk, eerder dan om een individuele prestatie. Als hoofdauteur werd ik geholpen door tal van al dan niet gediplomeerde psychologen, dokters, adviseurs, geldschieters,… Hier wens ik hen even te bedanken.
Mijn eerste dank gaat uit naar Dr. Marijke Miatton, mijn promotor. Ik heb haar de voorbije twee jaar vooral leren kennen als een drukbezette, hardwerkende vrouw, die quasi meteen na elke ontmoeting alweer ergens anders verwacht werd. Desondanks heb ik nooit enig greintje ongeduld of desinteresse ervaren. Integendeel. Ik kan enkel getuigen van een menselijke, begripvolle promotor die mijn enthousiasme voor het onderwerp deelde en haar rol vervulde met een bewonderenswaardige portie vriendelijkheid, behulpzaamheid, flexibiliteit en toegankelijkheid. Voor snelle hulp was telkens slechts een mailtje nodig en nooit had ik het gevoel in de kou te blijven staan.
Ten tweede wens ik mijn ouders en stiefouders te bedanken. Mijn studie zou geenszins mogelijk geweest zijn zonder hun steun in zovele opzichten. Een bijzondere vermelding hierbij gaat uit naar “de mama”, die al jarenlang alle denkbare bijstand verleent die ze kan, van raadgeven tot luisteren tot nalezen tot… Mijn problemen zijn mijn leven lang altijd een beetje de hare en het uiterste is nooit te ver om een oplossing te vinden.
Ook mijn vrienden verdienen een vermelding. Gezonde porties goede raad, naleessessies, delen in het “thesisleed” en gewoon even samen “foert” zeggen en ontspannen, zijn dingen waarvoor ik hen van harte wil bedanken.
Daarnaast ook dank aan iedereen die zijn steentje bijdroeg, maar die ik op dit moment om één of andere reden vergeet.
Tot slot, voor de inspiratie, bedank ik mijn meter, Maria-Louisa De Gieter, nog steeds mijn beste vriendin, die op ongelukkige wijze mijn interesse voor dementie begeesterde. Als levend voorbeeld maakte ze me duidelijk hoeveel impact dementie heeft op een persoon en diens omgeving en hoeveel menselijkheid verloren kan gaan, maar merkwaardig genoeg tevens hoeveel warmte en genegenheid ergens toch gespaard kan blijven en hoezeer goede zorg voor deze mensen meer dan de moeite waard is. Ik wens deze masterproef dan ook aan haar op te dragen.
Inhoudstafel
VOORWOORD ... I INHOUDSTAFEL ... III LIJST VAN GEBRUIKTE AFKORTINGEN ... VI 1)BEGRIPPEN ... VI 2)ORGANISATIES EN RICHTLIJNEN ... VI
ABSTRACT ... 1
INLEIDING ... 2
1)EPIDEMIOLOGISCHE GEGEVENS ... 2
1.1) Wereldwijd ... 2
1.2) In België en Vlaanderen ... 3
2)PATHOGENESE EN PATHOFYSIOLOGIE ... 3
2.1) Algemene principes ... 3
2.2) Beïnvloedende factoren ... 5
2.2.1) Leeftijd ... 5
2.2.2) Geslacht ... 5
2.2.3) Etniciteit:... 5
2.2.4) Invloed van genetica, exclusief geslacht en etniciteit ... 5
2.2.5) Medische voorgeschiedenis ... 5
2.2.6) Levensstijl ... 6
2.2.7) Socio-economische, culturele en demografische factoren ... 6
3)DIAGNOSTIEK EN ONDERZOEK ... 6
3.1) Diagnostische criteria ... 7
3.2) Indeling in stadia ... 7
3.3) Onderzoeken en Bevindingen ... 7
3.3.1) Symptomatologie... 7
A) Geheugenstoornissen ... 8
B) Taalstoornissen ... 8
C) Stoornissen van praktische vaardigheden (apraxie) ... 8
D) Stoornissen in de visuele herkenning (agnosie) ... 9
E) Executieve functiestoornissen ... 9
F) Neuropsychiatrische verschijnselen (BPSD) ... 9
G) Somatische comorbiditeit ... 9
3.3.2) Assessment ... 9
3.3.3) Beeldvorming ... 10
3.3.4) Investigaties in het labo ... 10
A) Bloedanalyse ... 10
B) Anatomopathologisch onderzoek ... 11
3.3.5) De zoektocht naar biomarkers ... 11
4)MOGELIJKE INTERVENTIES EN THERAPIE ... 11
4.1) Preventie ... 12
4.2) Therapie ... 12
4.2.1) Algemene beschouwingen ... 12
4.2.2) Medicamenteuze therapie (MT) ... 13
A) Farmaca bedoeld voor de neurocognitieve functies ... 13
▪ Acetylcholinesterase-inhibitoren ... 13
▪ Memantine ... 13
B) Medicatie bedoeld voor de BPSD ... 14
▪ Antidepressiva ... 14
C) Farmacologische alternatieven en toekomstperspectieven ... 14
4.2.3) Niet-medicamenteuze therapie (NMT) ... 15
A) Cognitieve interventies (CI’s) ... 15
B) Andere niet-farmacologische mogelijkheden ... 15
4.2.4) Globaal beeld van richtlijnen/aanbevelingen ... 16
5)IMPACT VAN AD ... 16
5.1) Individuele impact ... 16
5.2) Impact op directe omgeving ... 17
5.3) Maatschappelijke impact ... 17
6)ONDERZOEKSVRAAG: DEFINIËRING EN MOTIVATIE... 17
METHODOLOGIE ... 18
RESULTATEN ... 21
1)COGNITIEVE TRAINING EN COGNITIEVE STIMULATIE ALS METHODISCHE BASISTYPES ... 21
1.1) Cognitieve Training (CT) ... 21
1.1.1) Definiëring ... 21
1.1.2) Strategieën en methoden ... 21
A) Restauratieve strategieën ... 21
▪ Foutloos leren/ Errorless learning (EL) ... 21
▪ Spaced retrieval (SR) ... 22
▪ Vanishing Cues (VC) ... 22
B) Compensatoire strategieën ... 22
▪ Encoding-strategieën ... 22
1.1.3) Effectiviteit... 22
A) Op cognitie ... 22
B) Op BPSD ... 24
C) Op functioneren ... 24
1.2) Cognitieve stimulatie (CS) ... 25
1.2.1) Definiëring ... 25
1.2.2) Strategieën en methoden ... 26
A) Strategieën ... 26
▪ Realiteitsoriëntatie (RO) ... 26
▪ Reminiscentie ... 26
B) Methoden ... 26
1.2.3) Effectiviteit... 27
A) Op cognitie ... 27
B) Op BPSD ... 28
C) Op functioneren ... 29
2)COGNITIEVE REHABILITATIE (CR) EN ANDERE COMBINATIEPROGRAMMA’S ... 29
2.1) Cognitieve rehabilitatie (CR) ... 29
2.1.1) Definiëring: ... 29
2.1.2) Effectiviteit... 30
2.2) Niet-gepersonaliseerde combinatietherapie ... 31
3)COGNITIEVE INTERVENTIES IN RELATIE TOT MEDICAMENTEUZE THERAPIE ... 31
3.1) Cognitieve interventies versus medicatie ... 32
3.2) Cognitieve interventies in combinatie met medicatie ... 32
4)BEÏNVLOEDING VAN EFFECTIVITEIT ... 32
4.1) Factoren gebonden aan het programmadesign ... 33
4.1.1) De gehanteerde strategie ... 33
4.1.2) Het gehanteerde schema ... 33
4.2) Persoonsgebonden factoren ... 34
4.2.1) Het ziektestadium ... 34
4.2.2) Individuele karakteristieken ... 34
4.2.3) Engagement, coping en participatie ... 35
4.2.4) De beschikbaarheid van een informele mantelzorger ... 36
5)WERKINGSMECHANISME VAN CI’S ... 36
5.1) Het concept “neuroplasticiteit” ... 36
5.2) Bewijs vanuit beeldvorming ... 36
6)EFFECTIVITEIT VAN CI’S OP ANDERE EINDPUNTEN ... 37
DISCUSSIE ... 37
1)BESPREKING VAN DE RESULTATEN EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN ... 37
2)KRITISCHE REFLECTIE BIJ EN BEPERKINGEN VAN DE BESPROKEN LITERATUUR ... 39
2.1) Methodologie en design ... 39
2.1.1) Steekproefgrootte ... 39
2.1.2) Follow-up ... 40
2.1.3) Evaluatiemethoden... 40
2.1.4) Gebrek aan blinde RCT’s/hoogkwalitatief onderzoek ... 40
2.2) Nood aan uniformiteit overheen verschillende studies ... 41
2.2.1) Taalgebruik en definities ... 41
2.2.2) Evaluatiemethoden... 41
2.2.3) Interventies voor de controlegroep ... 42
2.3) Nood aan diversificatie van patiëntenpopulaties ... 42
2.3.1) Rekrutering ... 42
2.3.2) In- en exclusiecriteria ... 43
2.4) Blijvende onduidelijkheden en verdere punten van onderzoek ... 44
3)KRITISCHE REFLECTIE BIJ EN BEPERKINGEN VAN DE EIGEN STUDIE ... 44
3.1) Beperkingen m.b.t. afbakening van het onderwerp ... 44
3.1.1) Afbakening wat betreft dementietype ... 44
3.1.2) Afbakening wat betreft patiëntenpopulatie ... 45
3.1.3) Afbakening wat betreft eindpunten ... 45
3.2) Beperkingen m.b.t. zoekopdracht en de gebruikte bronnen ... 46
3.2.1) De zoekopdracht zelf ... 46
3.2.2) Het gebruikte bronmateriaal ... 46
3.2.3) Waardering van het bronmateriaal ... 46
4)CONCLUSIE ... 46
REFERENTIES ... 48 BIJLAGEN ... I 1)DIAGNOSTISCHE CRITERIA ... I 1.1) MCI ten gevolge van AD ... I 1.2) Dementie waarschijnlijk te wijten aan AD... I
Lijst van gebruikte afkortingen
1) Begrippen
Aβ - Amyloïd-β
AD - Ziekte van Alzheimer
(Alzheimer’s Disease)
(I)ADL - (Instrumentele) Algemene Dagelijkse Levensverrichtingen APP - Amyloïd Precursor Proteïne
BPSD - Gedrags- en Psychologische/Psychiatrische Symptomen bij Dementie (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia) CI - Cognitieve Interventie
CR - Cognitieve Rehabilitatie CS - Cognitieve Stimulatie
CT - Cognitieve Training
EF - Leren met fouten
(Errorful Learning)
EL - Foutloos leren
(Errorless Learning)
(a)MCI - (amnestische) Milde Cognitieve Stoornis ((amnestic) Mild Cognitive Impairment) (N)MT - (Niet-) Medicamenteuze therapie
MMSE - Mini-Mental State Examination PWA - Personen met Alzheimer
(Persons With Alzheimer’s) QOL - Levenskwaliteit
(Quality Of Life)
RCT - Gerandomiseerd onderzoek met controlegroep (Randomized Controlled Trial)
RR - Relatief risico
SR - Spaced Retrieval
VC - Vanishing Cues
2) Organisaties en richtlijnen
ADI - Alzheimer’s Disease International
BCFI - Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie DSM - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders EFNS - European Federation of the Neurological Societies KCE - Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg NHG - Nederlands Huisartsengenootschap
NICE - National Institute for Health and Care Excellence NIA - National Institute on Aging-Alzheimer’s Association WHO - Wereldgezondheidsorganisatie
(World Health Organisation)
Abstract
Achtergrond: De ziekte van Alzheimer is een progressief neurodegeneratieve en leeftijdsgebonden aandoening die bekend staat als de belangrijkste veroorzaker van dementie wereldwijd. Het gerelateerde dementiesyndroom omvat ernstige stoornissen van cognitie, affect, gedrag en functioneren. De prevalentie van de aandoening stijgt wereldwijd, met belangrijke socio-economische belasting tot gevolg. Genezing is vooralsnog niet aan de orde en de beschikbare medicamenteuze aanpak kent beperkte effectiviteit en belangrijke bijwerkingen. Therapeutische alternatieven, waaronder niet-medicamenteuze cognitieve interventies, namelijk cognitieve training, cognitieve stimulatie en cognitieve rehabilitatie, krijgen daarom steeds meer aandacht en zouden een belangrijke rol kunnen spelen bij symptomatische behandeling van personen met Alzheimer.
Doelstelling: Via een systematisch literatuuronderzoek de effectiviteit van cognitieve interventies op cognitie, affect, gedrag en functioneren nagaan en de bestaande bewijskracht op kritische wijze analyseren en samenvatten.
Methodologie: Via een gestructureerde zoekopdracht werd via PubMed de MEDLINE- database geraadpleegd en werden alle relevante artikels van het laatste decennium systematisch gefilterd op titel, abstract en lezen van het artikel.
Resultaten: De literatuur omtrent cognitieve interventies bevat bijzonder veel onenigheid en tegenspraak, die, althans gedeeltelijk, verklaard kan worden door een enorme verscheidenheid aan invloedfactoren verbonden aan het programma zelf, het individu of de gehanteerde methodologie. Het merendeel van de studies is positief omtrent deze interventies en toevoeging aan medicamenteuze therapie leverde consistent positieve resultaten op. Ook m.b.v. beeldvormingsstudies konden neurobiologische effecten waargenomen worden. Er is sprake van een zeker potentieel om het Alzheimerproces af te remmen. Het geïndividualiseerde karakter van cognitieve rehabilitatie lijkt daarin het meest beloftevol, maar evidentie is nog zeer schaars.
Conclusie: Cognitieve interventies hebben het potentieel de symptomatologie van de ziekte van Alzheimer af te remmen, complementair aan medicamenteuze therapie, maar de effectgrootte is zeer sterk afhankelijk van een gala aan variabelen. Daarom wordt meer en methodologisch aangepast onderzoek aanbevolen, waarin trials de gepersonaliseerde aanpak van cognitieve rehabilitatie hanteren om te voorzien in meer bewijskracht en verdere exploratie van de verschillende beïnvloedende factoren.
Inleiding
Dementie wordt door de World Health Organization (WHO) omschreven als een veelal leeftijdsgebonden en progressief syndroom gekarakteriseerd door aftakeling in cognitie, gedrag en algemeen functioneren en wordt aanzien als één van de grootste oorzaken van beperking en afhankelijkheid wereldwijd, met belangrijke impact op de patiënt, zijn omgeving en de maatschappij. Het syndroom kent verschillende oorzaken en wordt ook vaak op basis hiervan ingedeeld (vb. Alzheimerdementie, vasculaire dementie, dementie met Lewy bodies,…). De ziekte van Alzheimer (AD) geldt wereldwijd als belangrijkste oorzaak van dementie. Deze studie zal zich focussen op deze ziekte specifiek en een mogelijkheid tot niet-medicamenteuze behandeling, nl. de zogenaamde cognitieve interventies (CI) [1].
1) Epidemiologische gegevens 1.1) Wereldwijd
Dementieproblematiek neemt wereldwijd schrikwekkende proporties aan. In 2015 weidde Alzheimer’s Disease International (ADI) een volledig rapport aan de impact van dementie.
Hierin werd geschat dat in 2015 9,9 miljoen mensen de diagnose van dementie zouden krijgen, hetgeen overeenkomt met 1 nieuwe diagnose elke 3,2 seconden. Wereldwijd zouden 46,8 miljoen mensen lijden aan dementie, een patiëntenbestand dat naar schattingen quasi zou verdubbelen in aantal elke 20 jaar (d.i. 74,4 miljoen personen met dementie in 2030 en 131,5 miljoen in 2050) [2]. Prevalentie- en incidentiecijfers tussen landen en wereldregio’s verschillen sterk. Momenteel lijkt het probleem van dementie zich grotendeels te bevinden in de ontwikkelde landen of landen met een hoog inkomen. 80% van de huidige dementiepatiënten leeft in een G20-land. Het aandeel personen met dementie uit de landen met een laag inkomen wordt echter wel verwacht drastisch te stijgen de komende jaren, mede omwille van de vergrijzing die zich ook daar inzet [1-4].
AD wordt algemeen gezien als belangrijkste causale factor van dementie ( in 50-80% van de gevallen, afhankelijk van de literatuur) en wordt daarom beschouwd als één van de onderzoeksprioriteiten van deze eeuw [1,3-9]. Ook hier zijn beschikbare prevalentiecijfers indrukwekkend. In de Verenigde Staten zou 11% van de 65-plussers en 32% van de 85- plussers momenteel lijden aan AD en zou elke 67 seconden een nieuwe persoon AD ontwikkelen. Het lifetimerisico bij 65-plussers voor het ontwikkelen van AD bedraagt 17% en 9% respectievelijk bij mannen en vrouwen [5].
1.2) In België en Vlaanderen
België en Vlaanderen zijn een spiegel van de globale situatie. In 2010 leden in Vlaanderen naar schatting 101000 mensen aan dementie, hetgeen zich vertaalt in een prevalentie van 9%
bij de 65-plussers. 65% van deze gevallen waren te wijten aan AD [8] . Volgens een studie van de Onafhankelijke Ziekenfondsen waren er in 2013 naar schatting 100000 tot 130000 Belgische personen met AD (PWA’s), met een prevalentie van 10 % bij 65-plussers [9]. Met een verwachte prevalentiestijging van circa 27% t.o.v. deze van 2010 tegen het jaar 2020 ziet men ook in Vlaanderen de stijgende trend, die zich wereldwijd voortzet, weerspiegeld [8]. 2) Pathogenese en pathofysiologie
2.1) Algemene principes
AD is een neurodegeneratieve aandoening, d.w.z. een aandoening met als achtergrond progressieve neuronale schade en celdood. De belangrijkste neuropathologische veranderingen worden verklaard door de “amyloïd-cascadehypothese” met Amyloïd- β (Aβ) plaquevorming en tanglevorming van het Tauproteïne. Deze hypothese stelt dat, door dysfuncties in afvoer of overproductie, Aβ opgestapeld raakt in de grijze stof van de hersenen.
Dit heeft toxische effecten en leidt tot synapsverlies (met verminderd gehalte synaptisch acetylcholine), neuronverlies, gliose en veranderingen in het Tauproteïne [3,5,6,10].
Aβ wordt intraneuronaal aangemaakt uit Amyloïd Precursor Proteïne (APP) onder invloed van secretasen (α-, β-, en γ-subtypes). Overmaat met extracellulaire opstapeling en aggregatie tot plaques kunnen aldus verklaard worden door [6,10]:
1) Overexpressie van het APP (vb. trisomie 21, gevallen van copynummervariatie van APP) 2) Mutaties in het APP-gen op chromosoom 21 (bij diverse dominante vormen van AD) 3) Mutaties in de secretasen
Tau is een oplosbaar microtubule-geassocieerd proteïne. Onder invloed van de Aβ- opstapeling ondergaat dit proteïne veranderingen, hetgeen zich uit in intracellulaire vorming van onoplosbare, hypergefosforyleerde aggregaten, zogenaamde “tangles”, hetgeen de neuronale structuur en functie verstoort [6,10].
In het kader van dit pathogenetisch mechanisme zijn reeds vele verschillende genetische risicofactoren geïdentificeerd. Een aantal voorname mutaties worden opgesomd [3,5,6,10-13]
:
PSEN1- (frequentst), PSEN2- en APP-mutaties (zeldzaam): Deze veroorzaken slechts 5%
van alle AD-gevallen en worden familiaal op autosomaal dominante wijze doorgegeven.
Preseniline (PSEN) is een onderdeel van het γ-secretase en mutaties leiden via verstoorde enzymactiviteit tot opstapeling van Aβ. PSEN1 is gelegen op chromosoom 14, PSEN2 op chromosoom 1. De fenotypes van deze mutaties zijn zeer heterogeen en dementie bij deze vormen manifesteert zich vaak preseniel (onset vaak tussen 40-60 jaar, soms vroeger).
Genetisch onderzoek naar deze mutaties (PSEN2 en APP enkel op sterke verdenking) wordt aangeraden bij diagnostiek van jongere patiënten met dementie.
APO-ε gen (chromosoom 19): Dit gen codeert voor een plasmamembraaneiwit met een lipidentransportfunctie. Er bestaan verschillende allelen (ε2-, ε3- en ε4) en hiervan zorgt het ε4-allel voor een verhoogd AD-risico (tot > 7 keer relatief risico (RR) bij drager van 2 ε4-allelen). Daarnaast is er ook een duidelijke correlatie met de snelheid van achteruitgang bij dementie, de klinische presentatievorm, de mate van connectiviteit binnen neurale netwerken,… Deze relatie is dosisafhankelijk en over het algemeen sterker bij vrouwen, maar noodzakelijk noch voldoende voor de ontwikkeling van AD. Bijgevolg is diagnose op basis van APO-ε niet nuttig. Toch blijft dit gen tot nu toe het belangrijkste geïdentificeerde gen geassocieerd met seniele AD.
Andere mutaties (GSK3- β, CKD5, DYRK1A, SORL1): Fosfokinasen van het Tauproteïne, zoals GSK3-β en CKD5, zouden een belangrijke rol spelen in de fosforylering van Tauproteïne en dus de vorming van de pathologische tangles. DYRK1 primet het Tauproteïne voor verdere fosforylatie en mogelijk voor associatie met Aβ.
SORL1-mutaties worden autosomaal dominant doorgegeven en reduceren de interactie tussen APP en β-secretine. Elk van deze mutaties wordt van belang geacht als mogelijk target voor diagnostiek en therapie, maar hun risicobijdrage aan de pathogenese zou veel beperkter zijn dan deze van het APO-ε gen (RR slecht 1,2-1,5).
Er moet echter op geduid worden dat noch de amyloïd-cascadehypothese, noch genetica een totaalverklaring geven van het fenomeen en op bepaalde vlakken zelfs tekort schieten (vb.
klaring van Aβ-plaques lijkt niet steeds klinisch significant te zijn, hetgeen het belang van deze plaques in het ziekteproces doet betwijfelen). Inflammatie, ischemie, oxidatieve stress, stoornissen van het cholesterol- en insulinegehalte, neurotransmitterdepletie, etc. werden reeds aangehaald als mogelijke bijkomende schadelijke mechanismen. De pathogenese en pathofysiologie van AD is een zeer complex, nog onvoldoende begrepen gegeven, waarbij verder onderzoek een noodzaak is [3,5,6,10,12]
.
2.2) Beïnvloedende factoren
Tal van beïnvloedende factoren (zowel risico- als protectieve factoren) werden geïdentificeerd voor AD. Een beperkte opsomming van de belangrijkste wordt hieronder weergegeven.
2.2.1) Leeftijd
Prevalentiecijfers voor AD zijn wereldwijd het hoogst op oudere leeftijd (vb. VS: 11% 65- plussers vs. 32% 85-plussers; België: 10% 65-plussers vs. 40% 85-plussers). De incidentie stijgt exponentieel met de leeftijd en kent haar maximum in de 7e en 8e levensdecade. Het is echter niet zo dat AD enkel op hoge leeftijd voorkomt. Er bestaat de opdeling tussen de early onset AD (onset op < 65 jaar) en late onset AD (onset ≥ 65 jaar) , maar aangezien deze laatste
>95% van de AD gevallen uitmaakt, wordt AD klassiek gezien als een ouderdomsziekte. De globaal voortschrijdende vergrijzing wordt dan ook genoemd als één van de oorzaken van de explosieve toename van de dementieproblematiek [3-7,9].
2.2.2) Geslacht
Vrouwen hebben een hoger risico op het ontwikkelen van AD dan mannen. (vb. prevalentie 65-plussers België 2010: mannen 7% vs. Vrouwen 10%) [3-7,9].
2.2.3) Etniciteit:
In de VS hebben zwarte inwoners in vergelijking met blanke inwoners een dubbel zo hoog risico op het ontwikkelen van AD. Ook inwoners van Spaanse afkomst hebben een verhoogd risico t.o.v. blanken (RR: 1,5) [4,5,7].
2.2.4) Invloed van genetica, exclusief geslacht en etniciteit
Genetisch onderzoek in het kader van AD is één van de grote actiedomeinen van het moment.
Vroegtijdig opsporen van dergelijke genen kan van groot belang zijn in detectie en preventie.
De invloed op het individueel risico kan groot zijn en genetische factoren zouden in 70% van de autosomaal dominante gevallen bijdragen aan het verhoogd AD-risico. Hoewel onderzoek nog volop aan de gang is, zijn reeds een aantal genen, zowel protectieve als risico- verhogende, en de pathofysiologische mechanismen errond aangetoond (cf. supra) [3,5,6,10,13]
.
2.2.5) Medische voorgeschiedenis
Voornamelijk de cardiovasculaire voorgeschiedenis en risicofactoren (CVA, hersenbloeding, atherosclerose, hypertensie, dyslipidemieën, obesitas, diabetes type 2, metabool syndroom,…), neuropsychiatrische voorgeschiedenis (depressie, slaapproblematiek,..) en
voorgeschiedenis van hersentraumata verhogen het risico op AD via tal van mechanismen, sommigen tot op heden nog onbegrepen [3-7].
2.2.6) Levensstijl
Roken, alcoholabusus en hoogcalorische diëten verhogen het risico, terwijl bijvoorbeeld een Mediterreaans dieet protectief zou werken. Sport blijkt een protectief effect te hebben, alsook intellectuele activiteit (zgn. cognitieve reserve). Dit zijn de zgn. “modifiable” risicofactoren, waarop men met preventieve interventies vat zou kunnen krijgen [3-5,7].
2.2.7) Socio-economische, culturele en demografische factoren
Zoals reeds gezegd is momenteel 80% van de personen met dementie afkomstig uit G20- landen. De prevalentie in ontwikkelingslanden vertoont wel een sterker stijgende trend.
Hogere socio-economische status, graad van educatie en beroep zijn allen protectief [2-7]. De ene factor kan hierbij moeilijk losgekoppeld worden van anderen. Tal van onderlinge mechanismen spelen op elkaar in (vb. levensstijl en medische voorgeschiedenis, educatie en intellectuele activiteit, genderverschil en leeftijd,…). Het resultaat is een uitgebreid, complex kluwen van factoren en mechanismen die samen het individuele risico op AD bepalen [4,5,7]. 3) Diagnostiek en Onderzoek
De complexe en slechts gedeeltelijk begrepen pathogenese en –fysiologie van AD hebben implicaties voor de diagnostiek. Het stellen van een AD-diagnose is essentieel een ingewikkelde, multidisciplinaire opdracht, waardoor vele mensen met AD pas zeer laattijdig of nooit een correcte AD-diagnose krijgen [5,9,10]. Het aantal gekende PWA’s wordt gezien als slechts het “topje van de ijsberg” en men schat dat tot 50% van de hedendaagse PWA’s nog geen diagnose kregen [9,10]. Ook de lastige differentieeldiagnostiek met de andere dementietypes en andere neuropsychiatrische aandoeningen, zoals delier of depressie, dragen bij aan de complexiteit van een correcte diagnosestelling [10,13,14].
Desalniettemin is ook AD-diagnostiek een “hot topic” in de medische wereld. Het groeiend begrip rond het ziekteproces vertaalt zich in nieuwe mogelijkheden van detectie. Inzichten dat tal van interventies des te effectiever zijn als ze vroeger toegepast worden in het ziekteproces, verklaren de zoektocht naar manieren voor screening of vroegdiagnostiek [3,6,8-10,13,15]
.
Hier worden eerst de diagnostische criteria van AD besproken, waarna de verschillende diagnostische deelgebieden met methodologie en bevindingen kort worden geschetst.
3.1) Diagnostische criteria
De oorspronkelijke diagnostische criteria uit 1984 werden in 2011 gereviseerd door de Amerikaanse National Institute on Aging-Alzheimer’s Association (NIA) [13]. In deze richtlijn werden eerst de criteria van dementie door alle oorzaken uitgewerkt, vooraleer de criteria voor AD besproken werden.
Volgende indeling werd gemaakt: dementie die (1) waarschijnlijk te wijten is aan AD, (2) mogelijk te wijten is aan AD en (3) mogelijk of waarschijnlijk te wijten is aan AD met pathofysiologisch bewijs. (1) en (2) hebben een klinische relevantie, (3) heeft momenteel volgens deze richtlijnen enkel een waarde in onderzoekssetting.
De criteria van dementie, waarschijnlijk te wijten aan AD zijn te vinden in bijlage 1.
De criteria voor de overige categorieën worden niet bijgevoegd, gezien het beperkt nut voor deze studie. Hiervoor wordt verwezen naar de oorspronkelijke NIA-richtlijnen [13].
3.2) Indeling in stadia
AD moet aanzien worden als spectrum en kan dus opgedeeld worden in stadia. De vernieuwde richtlijnen baseren zich voor deze indeling op de ernst en impact van de ziekte op het dagelijks leven. Men onderscheidt hierbij aldus:
1) Preklinische AD: Dit zijn individuen die asymptomatisch zijn, maar waarbij in een vroeg stadium hersenveranderingen concordant met AD zijn gevonden.
2) MCI ten gevolge van AD: Dit zijn individuen die milde symptomen vertonen, echter, niet in die mate dat ze dagdagelijkse activiteiten niet langer kunnen uitvoeren.
3) Dementie ten gevolge van AD: Dit zijn individuen die meer uitgesproken symptomen vertonen en hierdoor geremd zijn in het uitvoeren van dagdagelijkse activiteiten [5,13,16].
De criteria van MCI ten gevolge van AD zijn tevens terug te vinden in bijlage 1, gezien ook deze subpopulatie wordt meegenomen in de onderzoeksvraag. Naast de besproken criteria voorzien ook andere bronnen in diagnostische richtlijnen (vb. DSM-V, Petersen-criteria, ICD- 10,…). Deze worden hier niet besproken, gezien de beperkte relevantie voor deze studie.
3.3) Onderzoeken en Bevindingen 3.3.1) Symptomatologie
AD wordt gekarakteriseerd door een breed symptomatisch spectrum, hetgeen (differentieel)diagnostiek soms bemoeilijkt. Geheugenproblematiek wordt bij AD als
belangrijkste afwijking gezien, maar door aantasting van verschillende hersengebieden, zijn er vele andere symptomen die in mindere of meerdere mate kunnen voorkomen [10,14,17].
A) Geheugenstoornissen
De vroegste neuropathologische aantasting bij AD begint karakteristiek in de mediale temporale kwab, waaronder ook aantasting van de hippocampus. Dit verstoort in deze regio het neurale netwerk dat instaat voor het episodisch geheugen, met als gevolg problemen in het leervermogen en opslaan van nieuwe informatie (retrograde amnesie). Zowel het spontaan ophalen als herkennen blijken aangetast te zijn, hetgeen belangrijk is in de differentiaaldiagnostiek met andere types van dementie, waarbij herkenning doorgaans bewaard blijft. Deze geheugenproblematiek is over het algemeen de meest karakteristieke en vroegtijdige uiting van AD. Studies wijzen aan dat zeer subtiele, sluipend verlopende aantasting van het episodisch geheugen aanwezig zou zijn lang voor men kan spreken van dementie (tot 6 jaar voor de diagnose), waarna de achteruitgang almaar meer zichtbaar wordt . In het kader van deze bevindingen werden de hoofdkarakteristieken van de zogenaamde amnestische vorm van MCI gedefinieerd, nl. een subjectieve en objectieve achteruitgang van het geheugen, met relatief bewaard blijven van cognitie en functies [10,13,14,16,17]
. B) Taalstoornissen
Discussie bestaat rondom het ontstaansmechanisme van deze problemen. Er is enige evidentie dat de eerste symptomen ontstaan door aantasting van het semantisch geheugen bij aantasting van frontale, temporale en pariëtale structuren. Milde AD uit zich hierdoor soms als stoornissen of traagheid in objectbenoeming, verarming van taalgebruik, breedvoerigheid. De algemene vlotheid bij het spreken neemt af, alsook het taalbegrip. Elk van deze problemen kan vroeg in het ziekteproces voorkomen. Progressieve afname van taalbegrip, met parafasieën, paragrammatisme tot echolalie, pallilalie en perseveraties volgen. Hoewel in dergelijke vergevorderde stadia de taal ernstig gestoord is, kan non-verbale communicatie behouden blijven [10,14,17].
C) Stoornissen van praktische vaardigheden (apraxie)
Aantasting van de dominante pariëtale kwab verstoort de mentale beeldvorming of het uitvoeringspatroon van handelingen, hetgeen zich uit door het onvermogen om gecoördineerde motorische handelingen uit te voeren, ook al zijn er geen paresen aanwezig. In de praktijk ziet men een persoon die alledaagse handelingen niet herkent of kan uitvoeren (vb.
zichzelf aankleden, koken,…) [10,17].
D) Stoornissen in de visuele herkenning (agnosie)
Ook deze stoornissen zouden lange tijd zeer subtiel aanwezig zijn, zelfs in preklinische stadia.
Visuele agnosie kan ernstige impact hebben op het dagdagelijks leven. Objecten, of zelfs gezichten niet langer herkennen (propagnosie) zijn de eerste uitingsvormen. Regelmatig worden ook kenmerken van het Gerstmannsyndroom gevonden, nl. links/rechtsdesoriëntatie, dyscalculie, dysgrafie en vingeragnosie. Het eigen lichaam niet meer herkennen (somatoagnosie) kan optreden bij verdere ziekteprogressie [10,14,17].
E) Executieve functiestoornissen
Hieronder verstaat men onder andere problemen in planningsvaardigheid, adequate verwerking, respectievelijk uitvoering van complexe informatie en handelingen, conceptformatie, aandacht etc. Vaak kan men dergelijke symptomen reeds aantreffen bij MCI-patiënten. Neuropathologische aantasting van de prefrontale cortex zou hier de etiologische factor zijn. Dit alles uit zich bij de PWA bijvoorbeeld als een onvermogen om te plannen, abstracte problemen op te lossen of om twee dingen tegelijk te doen [10,14,17].
F) Neuropsychiatrische verschijnselen (BPSD)
Tal van problemen worden onder deze noemer gecatalogeerd. Visuele hallucinaties, waandenkbeelden, stereotypering, paranoïde gevoelens, angst- en stemmingsstoornissen (waaronder depressie), apathie, agitatie (ook ’s nachts), agressie etc. Deze symptomen hebben grote invloed op de QOL van zowel PWA als zijn verzorger en zijn sterke voorspellers van eventuele opname in een zorginstelling. Daarnaast zijn visuele hallucinaties en paranoïde gedachten gecorreleerd met snellere cognitieve en functionele achteruitgang [10,14,17,18]
. G) Somatische comorbiditeit
Hiertoe behoren onder andere hypertensie, diabetes mellitus, prostaathypertrofie, gastro- intestinale problematiek, veranderingen in lichaamsgewicht, myoclonus en epilepsie [10]. 3.3.2) Assessment
Om dementie in zijn verschillende dimensies een gestalte te kunnen geven, werden als hulpmiddel de zogenaamde “assessment scales” ontwikkeld. Deze hebben zowel een belang in de diagnostiek als de follow-up. De belangrijkste dimensies waarvoor deze “assessment scales” ontwikkeld werden, zijn cognitie, ADL of dagelijks functioneren, BPSD (waaronder gedrag en depressie), QOL en belasting van de verzorger. Tevens bestaan er scoresystemen voor de veralgemeende ernst van de dementie [19].
Het aanbod aan dergelijke testbatterijen is groot en elk van deze testen heeft zijn eigen voordelen en beperkingen. Er zijn vele variabelen (duurtijd, specificiteit, sensitiviteit, uitgebreidheid,…) die kunnen meespelen in de keuze van welke test men gebruikt. Een veralgemeende consensus over een gouden standaard bestaat niet [19].
3.3.3) Beeldvorming
Neurologische beeldvorming wordt door verscheidene organisaties, waaronder de European Federation of the Neurological Societies (EFNS), de NIA, en ADI, onderkend als een waardevol hulpmiddel in de diagnostiek van AD [15,20-22]. Hoewel de specificiteit en sensitiviteit van de klinische criteria voor AD een redelijk goede diagnostiek toelaten, kan beeldvorming bij twijfelgevallen of gevallen van mogelijke mengvormen klinisch zeer significant zijn [13,22]. Verschillende richlijnen, waaronder de meest recente EFNS-guideline, raden aan beeldvorming te gebruiken in de evaluatie van alle dementietypes. Onder de belangrijkste technieken rekent men MRI en CT. Met behulp van deze technieken kan de atrofie ten gevolge van AD in verschillende hersengebieden (vb. mediale temporaalkwab) aangetoond worden. Daarnaast blijken zij in staat mogelijke reversibele oorzaken van dementie (tumoren, infarcten, etc.) te identificeren en ook de differentiaaldiagnostiek van AD met de overige oorzaken van dementie (vb. meten van de hoeveelheid cerebrovasculaire schade en differentiatie met vasculaire dementie) en onderscheid tussen MCI en dementie waren mogelijk met matig tot hoge accuraatheid [10,20,22,23]
. PET-scans tonen bij PWA’s hersengebieden met verminderde glucoseopname en dus verlaagde activiteit. Wegens de algemeen lage beschikbaarheid behoort deze techniek echter niet tot de routinediagnostiek [10]. 3.3.4) Investigaties in het labo
A) Bloedanalyse
Ook dit onderzoek wordt door verschillende richtlijnen als standaard aanschouwd (vb.
Nederlands Huisartsengenootschap (NHG), EFNS). Er zijn momenteel op diagnostisch gebied nog geen definitief gevalideerde markers om AD via bloedonderzoek vast te stellen. De analyse heeft eerder tot doel andere oorzaken van cognitieve achteruitgang of verergering van cognitieve functiestoornissen aan het licht te brengen (vb. nier-, lever- of hartfalen). Een standaardbepaling omvat: Hb, Hct, MCV, BSE, glucose, TSH en creatinine. Op indicatie kunnen andere parameters worden aangevraagd [10,20,24].
B) Anatomopathologisch onderzoek
Uiteraard gebeurt dit onderzoek postmortem. Het is echter zo dat de definitieve bevestigingsdiagnose van AD slechts gesteld kan worden bij het aantonen van de concomitante pathofysiologische hersenaantasting. Klinische diagnoses van AD vallen steeds onder de noemer “dementie, waarschijnlijk veroorzaakt door AD”.
Het macroscopisch beeld van aangetaste hersenen varieert sterk. Diffuse zones van atrofie en verwijding van de ventriculi zijn de voornaamste afwijkingen. Op microscopisch niveau kunnen de Aβ-plaques (d.i. het absolute pathognomonisch teken) en Tau-tangles aangetoond worden, met daarnaast aspecifieke veranderingen, zoals reactieve gliose en neuronaal verlies.
Plaques van Aβ worden aangetoond d.m.v. immunohistochemische kleuringen met Kongo- rood. Tau-tangles worden tevens aangetoond met behulp van antilichamen. Het aantonen van Tau-tangles alleen is niet specifiek voor AD [6,10].
3.3.5) De zoektocht naar biomarkers
Zoals reeds gezegd, geldt vandaag de opvatting dat vroegdiagnostiek een belangrijke factor kan zijn in het beïnvloeden van het dementieproces, onder de leuze “hoe vroeger ingrijpen, hoe beter het resultaat”. Hiertoe worden momenteel enorme inspanningen gedaan, een zogenaamde zoektocht naar biomarkers. Deze biomarkers betreffen zowel directe tekenen van een verhoogde Aβ-depositie als deze van meer “downstream” neurodegeneratieve processen verbonden aan AD. Een bijzonder groot gala van variabelen, uit beeldvorming, bloedtesten, testen van het cerebrospinaal vocht, cognitieve testen,… worden/werden onderzocht op waarde in een mogelijke (vroeg)diagnostiek en opvolging van AD. Het in detail bespreken van deze testen is stof genoeg voor een aparte studie en zal hier gezien de geringe relevantie voor het onderzoek niet gedaan worden [13,15,20,21,25]
. 4) Mogelijke interventies en therapie
Genezing is momenteel nog geen optie bij AD. De huidige therapieën zijn gericht op het afremmen van de progressie en het tegengaan van symptomen. De therapie en mogelijke preventie van AD worden echter volop onderzocht en worden constant beïnvloed door nieuwe inzichten in de pathogenese. Nieuwe therapeutische targets worden continu geïdentificeerd en nieuwe therapieën worden navenant ontwikkeld, soms met beloftevolle eerste resultaten. Ook de aanpak van AD is dus een snel evoluerend werkterrein [6,11,12,20,21]
.
4.1) Preventie
AD heeft tal van beïnvloedende factoren, waarop men eventueel zou kunnen ingrijpen ter vermindering van het individueel AD-risico. Meer en meer krijgt men bijvoorbeeld inzicht in de grote bijdrage van hypertensie en cardiovasculaire aandoeningen aan het ontstaansrisico van dementie. Evidentie is momenteel nog schaars, maar beschikbare studies omtrent dieet, beweging of andere levensstijlaanpassingen (cognitieve actief blijven, rookstop,…) zijn positief getint. Ook geneesmiddelen (vb. asternizole, lansoprazole,…) worden in deze context getest. De behandeling van hypertensie geldt momenteel als een primair actiepunt ter preventie van dementie. Verder onderzoek ter bevestiging van het nut van deze maatregelen is echter nodig [8,10,12,20,21]
. 4.2) Therapie
4.2.1) Algemene beschouwingen
Vooraleer de eigenlijke therapeutische mogelijkheden besproken worden, dienen eerst nog een aantal algemene beschouwingen gegeven te worden
Vanaf de diagnose van AD is het van belang naast het voorschrijven van de therapie de PWA en diens familie te begeleiden gedurende het ziekteproces. Hen informeren over de aandoening, betrekken in het therapeutisch proces en vooral hun noden exploreren en anticiperen (vb. nood in hulp bij verzorging PWA, verwijzing naar praatgroepen,…).
Medicolegale kwesties (vb. rijbewijs en AD) moeten tevens aangekaart worden. Een goede begeleiding kan op vele manieren het verschil maken (vb. afname zorglast door verwijzing naar praatgroep, betere therapietrouw bij betrekking in het therapeutisch proces) [6,8,10,11]
.
Bij de behandeling van de psychologische en gedragsproblemen (BPSD) van de PWA wordt al te vaak gegrepen naar antipsychotica en antidepressiva, hoewel deze rijk zijn aan beperkingen (cf. infra). Huidige aanbevelingen (o.a. het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) [26], NHG [24], (EFNS) [20]) adviseren zo lang mogelijk dergelijke symptomen op een geïndividualiseerde, non-farmacologische wijze aan te pakken en pas farmacologisch in te grijpen bij gevaarlijk of agressief gedrag. Geen enkele PWA is hierin dezelfde en exploreren welke omstandigheden deze BPSD uitlokken of versterken, laten toe preventief op maat van het individu een omgeving te creëren die deze symptomen tot een minimum beperkt. Ook moet bij deze personen steeds gezocht worden naar mogelijke lichamelijke veroorzakers van dergelijke symptomen (vb. pijn, dehydratatie, hypoxie,…).
Non-farmacologische aanpassingen in het leven (voorzien van aangename activiteiten, meer sociale interactie,…) hebben zeker hun waarde in deze context [6,10,11,18]
.
Indien geen effect gezien wordt onder een bepaald geneesmiddel, wordt het aanbevolen dergelijke therapie niet door te drijven. Dit geldt voor beide types medicatie (cf. infra).
Voor medicatie tegen BPSD geldt dat men steeds moet trachten de dosis zo laag mogelijk te houden, aangezien deze symptomen een natuurlijk verloop blijken te hebben, zodat zij na een tijd weer in intensiteit afnemen [6,11,18,20,24,26]
.
4.2.2) Medicamenteuze therapie (MT)
A) Farmaca bedoeld voor de neurocognitieve functies
▪ Acetylcholinesterase-inhibitoren
Deze klasse farmaca werkt door al dan niet reversibele binding met cholinesterase. De rationale is hier dat de neurocognitieve functie bij AD aangetast wordt door degeneratie van cholinerge neuronen. Tevens zou deze klasse de vorming van groeifactoren induceren, met minder plaquevorming tot gevolg. De evidentie van effectiviteit van cholinesterase- inhibitoren is hoog, met positieve invloed op cognitie en geheugen, maar ook op gedrag en ADL. Deze effectiviteit is echter beperkt en de klinische significantie werd in verschillende studies in twijfel getrokken. De beperking van het gebruik zet zich verder door de vele bijwerkingen verbonden met het gebruik van deze producten. Gastro-intestinale (nausea, braken, diarree, anorexie), neurologische (slaapproblemen, agitatie, verwardheid, duizeligheid) en cardiovasculaire (aritmiëen, bradycardie) zijn zeer frequent en leiden vaak tot het noodzakelijk stopzetten van de therapie (vb. donezepil: incidentie bijwerkingen 15,3- 71,3% met incidentie van stopzetten omwille van bijwerkingen 2,5 tot 14,6%). Deze bijwerkingen bleken zowel dosisafhankelijk als afhankelijk van de toedieningsvorm (betere tolerantie bij toediening via patch). Toch is deze klasse aanvaard als standaardtherapie, vooral bij de milde en matige vormen van AD. Stopzetting van de therapie is gerechtvaardigd als geen effect (= 10% stijging op de testschalen) gezien wordt na 6-8 weken. Combinatietherapie met memantine wordt vaak toegepast, met synergistische effecten [6,10,11,12,18]
.
▪ Memantine
Dit is een N-Methyl-D-aspartaat glutamaatreceptorantagonist, die vooral geïndiceerd is bij matige tot ernstige gevallen van AD. De effectiviteit van deze stof is het gevolg van een inhibitoire werking op een overactieve glutamaterge pathway. De tolerantie is over het algemeen zeer goed en een mild effect wordt bekomen op cognitie bij ernstigere gevallen van AD. Ook bij milde gevallen is er een significant effect, maar de klinische significantie hiervan blijkt verwaarloosbaar. Een synergie tussen de glutamaterge en cholinerge pathways zou
zorgen voor hogere effectiviteit bij combinatie met anticholinesterase-inhibitoren, hoewel dit door sommige studies betwist wordt [6,10,11,12,18]
. B) Medicatie bedoeld voor de BPSD
▪ Zowel acetylcholinesterase-inhibitoren als memantine zouden naast hun effect op cognitie en ADL ook het gedrag gunstig beïnvloeden.
▪ Antipsychotica
Deze klasse van farmaca wordt niet aanvaard als officiële standaardtherapie bij AD, maar wordt desalniettemin vaak toegediend, ter suppressie van psychosen en agitatie. De evidentie van effectiviteit blijkt beperkt en daarnaast zijn er risico’s verbonden aan het gebruik van deze farmaca. Bijwerkingen zoals snellere cognitieve en functionele achteruitgang, verhoogde mortaliteit en morbiditeit door gangproblematiek, QT-verlenging, sedatie en aspiratie, extrapyramidale effecten etc. werden beschreven. Aangeraden wordt deze farmaca enkel aan te wenden in “noodgevallen”, niet blijvend te gebruiken en BPSD zo lang mogelijk op andere manieren aan te pakken (cf. supra) [6,10,11,18,20,24,26]
.
▪ Antidepressiva
Deze klasse farmaca wordt gebruikt ter behandeling van depressie en angst bij PWA’s, maar ook hier bestaat beperkte evidentie en dus controverse. Ook hier gebruikt men liefst eerst een non-farmacologische aanpak [6,10,20,24,26]
.
C) Farmacologische alternatieven en toekomstperspectieven
Naast de hierboven besproken therapie werden, op basis van nieuwe inzichten, reeds tal van andere mogelijkheden voorgesteld (vb. selegiline, ginkgo, hormoonsupplementatie,…).
Hoewel in sommige studies verschillende van deze mogelijkheden effectief en veilig lijken, is de bewijskracht momenteel zeer laag. Het gebruik van dergelijke producten blijkt ook niet steeds zonder risico te zijn (vb. verhoogde cardiovasculaire morbiditeit bij gebruik van testosteron; interacties van ginkgo-extract met bloedverdunners,…). Het is daarom dat de standaardtherapie zich nog steeds beperkt tot de hierboven besproken producten.
De hedendaagse standaardtherapie heeft overigens slechts een beperkte betekenis omdat de gebruikte producten een symptomatisch doel hebben, zonder in te werken op de ziektemechanismen zelf. De ontwikkeling van nieuwe middelen met pathogenetische en/of -fysiologische aangrijppunten is daarom een belangrijk onderzoekspunt. Men spreekt van de zgn. ziekte-modifiers. Vooralsnog zijn de belangrijkste klassen hier de medicatie die
inwerkt op de pathways van Aβ en het Tauproteïne (vb. immunotherapie), maar ook vele andere klassen, die invloed hebben op genetica, oxidatieve stress, lipidenmetabolisme, inflammatie etc. zijn in volle ontwikkeling. Resultaten zijn soms beloftevol, maar evidentie is vanzelfsprekend nog zeer beperkt en verder onderzoek is dus nodig [10-12,15,20,21]
. 4.2.3) Niet-medicamenteuze therapie (NMT)
A) Cognitieve interventies (CI’s)
Gezien de hierboven beschreven beperkingen en gevaren van MT, wordt recent ook meer en meer gefocust op niet-medicamenteuze alternatieven, waaronder CI’s. CI’s kunnen gedefinieerd worden als interventies die, via participatie of blootstelling van de PWA’s aan bepaalde activiteiten en stimuli, tot doel hebben, direct of indirect, de cognitie of het functioneren van deze personen te stimuleren [10,18,27].
Deze interventies worden ingedeeld op verschillende manieren.
Een vaak gebruikte indeling is bijvoorbeeld deze op basis van het zgn. doel van de therapie, nl. het onderscheid tussen compensatoire en restauratieve interventies. Restauratieve strategieën trachten het functioneren of de cognitie enigszins terug te brengen tot premorbide niveaus terwijl compensatoire strategieën de PWA hulp aanreiken in het omgaan met de cognitieve en functionele beperkingen van de aandoening [28-31].
Methodisch onderscheidt men echter volgende types [10,18,27,32]
:
Cognitieve Training (CT): De PWA wordt getraind op een standaard set taken, met als doel het verbeteren van bepaalde cognitieve functies (vb. geheugenoefeningen).
Cognitieve Rehabilitatie (CR): Een geïndividualiseerd programma wordt opgesteld, op basis van de specifieke doelstellingen en belangen van de PWA en zijn naasten. .
Cognitieve Stimulatie (CS): Therapie, vaak in groep, waarbij activiteiten worden uitgevoerd ter verbetering van zowel cognitieve als sociale parameters.
Uitgebreidere definiëring volgt in het resultatengedeelte.
Bewijskracht voor het gebruik van deze interventies is niet ondubbelzinnig en de effectiviteit op tal van eindpunten wordt tot op vandaag betwist. Desalniettemin groeit de interesse, gezien zij potentieel hebben een aanvulling te bieden voor het beperkte effect van de huidige MT.
B) Andere niet-farmacologische mogelijkheden
Naast de CI’s zijn er tal van andere methoden die momenteel onderzocht worden en soms veelbelovend lijken in te werken op het AD-verloop. Voorbeelden zijn nieuwe technieken,
zoals diepe hersenstimulatie, transcraniale magnetische stimulatie, nervus vagusstimulatie, hersenreperfusietherapie, of levensstijlaanpassingen, zoals het Mediterraans dieet [10,15,33]. 4.2.4) Globaal beeld van richtlijnen/aanbevelingen
In het kader van deze studie is het waardevol te weten in welke mate CI’s reeds gebruikt worden in de praktijk. In zekere zin zitten aanbevelingen omtrent CI’s in de lift.
Toonaangevende organisaties en overheidsinstellingen, zowel nationaal (KCE [26,34], Belgisch Centrum voor Farmacologische Informatie (BCFI) [35]) als internationaal (NHG Nederland
[24], National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Engeland [36], WHO [37]) onderkennen het belang van naast medicamenteus in te grijpen ook een niet-medicamenteus traject te hanteren. Dergelijke trend zet zich echter niet volledig door. Verschillende officiële richtlijnen, aanbevelingen en infosites, bedoeld voor zowel patiënten als zorgprofessionals, vermelden CI’s niet/amper als therapeutische optie. CI’s worden vergeten, slechts zeer kort vermeld en/of vaag omschreven. Aan de hand van niet-gespecialiseerde lectuur is het in vele richtlijnen vaak onmogelijk een duidelijk beeld te krijgen van hoe dergelijke therapie aangevat kan worden (vb. EBMPracticenet [23], EFNS [19], website Alzheimer’s Association
[38]). De NMT voor AD-behandeling staat nog vaak in de schaduw van medicamenteuze opties, hetgeen in menig artikel gelaakt wordt [27,29]. Hoewel er dus een zeker aanbod van CI’s bestaat, lijkt de mate van doordringen tot de standaardtherapie tot nog toe zeer beperkt.
5) Impact van AD
AD is een brede problematiek met gevolgen voor zowel het individu als de directe omgeving en de maatschappij. Hieronder wordt de impact besproken op deze 3 niveaus.
5.1) Individuele impact
De gevolgen van een AD-diagnose zijn zeer ingrijpend. Niet enkel de symptomatologie op zich, maar ook het besef een ongeneeslijke, neurodegeneratieve aandoening te hebben, moeten hierbij in rekening genomen worden. Belevingsgesprekken met PWA’s in de beginstadia van de ziekte schetsen angst, paniek, droefheid of woede gekoppeld aan de confrontatie met het geheugenverlies en progressieve afhankelijkheid. Ook sociale contacten en relaties gaan gebukt onder de symptomatologie en progressief verliest de PWA zijn connectie met de buitenwereld en zijn/haar eigen identiteit. De continue confrontatie met de belemmeringen die de ziekte stelt, heeft een duidelijke impact op het individu.
Algemeen kan men stellen dat de levenskwaliteit (QOL) van PWA’s gedaald is t.o.v. de standaardpopulatie. QOL van PWA’s hangt in sterke mate af van de afhankelijkheid (ADL)
en ernst van de dementie. Ook de neuropsychiatrische toestand, de cognitieve toestand en de aanwezigheid van depressie correleren in zekere mate met de QOL [39].
5.2) Impact op directe omgeving
De zorglast voor een dementiepatiënt is een welomschreven fenomeen. Zorgen voor PWA’s eist zowel fysiek als emotioneel zijn tol. Naasten worden vaak geconfronteerd met de zware taak van verzorging voor een progressief afhankelijker persoon. De meest gehoorde klacht hierdoor is een gebrek aan tijd voor zelfrealisatie. Er is een duidelijke correlatie tussen zorglast en het dementieproces zelf: hoe ernstiger de dementie en hoe meer BPSD, hoe zwaarder de zorglast. Bij vergelijking tussen huishoudens met een PWA en een controlegroep blijkt dat huishoudens met een PWA vaker zelf medisch belast zijn (vb. met angst- en stemmingsstoornissen, slaapstoornissen, abusus of verslaving, pulmonaire aandoeningen, migraine en pijnklachten) en meer gebruik maken van de gezondheidszorg. De economische belasting voor een gezin beperkt zich dus niet alleen tot de verzorging van de PWA zelf [40,41].
5.3) Maatschappelijke impact
De maatschappij voelt meer en meer de last van de zware AD-epidemie. AD brengt een hogere algemene mortaliteit en morbiditeit met zich mee. In de VS sterven 61% van de 70- jarigen met AD binnen de 10 jaar t.o.v. 30% van de 70-jarigen zonder AD [5]. In een rapport van de WHO werd geschat dat dementie bijdraagt aan 2-11% van het totaal aantal levensjaren met een beperking bij 60-plussers, meer dan beroerte, cardiovasculaire ziekten en kanker [1]. De ziekte stelt de maatschappij voor een aantal problemen. Plannen moeten uitgewerkt worden om het stijgend aantal PWA’s op te vangen (mantelzorg, aangepaste woonvormen etc.), ethische dilemma’s (vb. “palliatie van vergevorderde PWA’s?”) vragen zekere aandacht en natuurlijk is de financiëke impact niet te onderschatten. De wereldwijde financiële kosten van dementie in 2015 werden geschat op 818 miljard dollar [1,5,8,9].
6) Onderzoeksvraag: definiëring en motivatie
De hierboven beschreven epidemiologische trend, beperkte effectiviteit van de standaard MT, en zware impact van AD rechtvaardigen de zoektocht naar effectieve manieren om de manifestaties van de ziekte tegen te gaan. CI’s zouden een waardevolle aanvulling kunnen zijn op de MT, maar worden in richtlijnen nog vaak achterwege gelaten en evidentie lijkt zeer schaars. Het doel van dit onderzoek is dan ook de waarde van dergelijke interventies (zowel effectiviteit als beperkingen) na te gaan en de bestaande bewijskracht op kritische wijze te analyseren en samen te vatten.
Methodologie
Gezien het eerder exploratieve karakter van de inleiding en de praktische onmogelijkheid om alle artikels omtrent alle aspecten van AD systematisch te filteren en te bespreken, werd eerst een minder strikte methodologie gebruikt. In eerste instantie werd nagedacht over wat er in de inleiding besproken moest worden. Nadien werd, op basis hiervan, in PubMed de term
“Alzheimer’s disease” gecombineerd met termen als “Epidemiology”, “Pathology”,
“Symptoms”, “Diagnosis”, “Imaging”, “Cognitive Intervention”, “Therapy”, “Impact”,
“Cost”. De filters die werden ingesteld zijn dezelfde als diegene verder gespecifieerd bij de methodologie van de resultaten. Bij het bekijken van de resultaten werd vooral voorkeur gegeven aan artikels met weinig specifieke/specialistische titels. Enkel artikels die (een deelaspect van) AD op begrijpelijke wijze belichten en dus een overzicht geven, zonder te diepgaand of specialistisch te zijn, werden geïncludeerd. Reviews werden geprefereerd.
Epidemiologische gegevens voor België/Vlaanderen werden opgezocht door “prevalentie Alzheimer België” in te geven in Google. Hierbij werden al snel sites van officiële instanties gevonden, waaronder overheden, ziekenfondsen en Alzheimerverenigingen. Er werd geoordeeld dat deze bronnen voldoende betrouwbaar waren om te gebruiken.
Richtlijnen werden opgezocht door de sites van de Domus Medica, EBMPracticenet, het BCFI, het KCE, het NHG en de WHO te doorzoeken. Deze sites verschaften tijdens deze zoekopdracht ook andere interessante artikels, bvb. omtrent epidemiologie. Ook werd in Google “European guidelines Alzheimer” ingegeven, hetgeen de EFNS-richtlijnen opleverde.
In totaal werden op deze manier 35 bronnen gevonden. Het ongestructureerd zoeken werd beëindigd toen geoordeeld werd, op subjectieve basis, dat een breed genoeg beeld omtrent AD verkregen was. Verder werden door de promotor zelf ook 2 boeken ter beschikking gesteld.
Na deze eerste exploratie van het onderwerp en het schrijven van een voorlopige versie van de inleiding werd een zoekopdracht opgesteld in de “PubMed Advanced Search Builder”. Het doel hierbij was het verkrijgen van een zo uitgebreid mogelijke, doch relevante zoekopdracht, die moest leiden tot een zo groot mogelijk aantal relevante artikels uit de Medline-database. In de zoekopdracht werden daartoe zowel MeSH-termen als een uitgebreide lijst van synoniemen van en termen rond het concept “cognitieve interventies” opgenomen. Het uiteindelijke resultaat is te zien in de volgende kader:
("Alzheimer Disease"[Mesh]) AND (("Cognitive Therapy"[Mesh]) OR ("Socioenvironmental Therapy"[Mesh]) OR ("Behavior Therapy"[Mesh]) OR (cognitive training) OR (cognitive
stimulation) OR (cognitive rehabilitation) OR (cognitive intervention) OR (non-
pharmacological therapy) OR (non-drug therapy) OR (non-pharmacological intervention) OR (non-drug intervention) OR (non-pharmacological treatment) OR (non-drug treatment) OR
(mental exercise) OR (cognitive exercise) Or (non-pharmacological training) OR (non- pharmacological exercise) OR (non-drug training) OR (non-drug exercise))
Deze zoekopdracht leverde 4223 resultaten op in PubMed. Een eerste selectie uit deze lijst gebeurde met behulp van de filters die PubMed aanbiedt. Volgende criteria werden toegepast:
De aanwezigheid van een “full-textversie”: Artikels waarvan enkel een abstract beschikbaar is, kunnen onvoldoende correct geïnterpreteerd worden.
Een publicatiedatum beperkt tot de laatste 10 jaar: Deze brede marge werd gekozen om naast de hedendaagse inzichten tevens een beeld te krijgen op welke pistes men eerder al onderzocht heeft en die misschien niet effectief bleken. Gezien de zoekopdracht voor het eerst werd uitgevoerd in 2015, worden dus studies gepubliceerd vanaf 2005 weerhouden.
Het gebruik van menselijke subjecten: Dit criterium ontstond vanuit de gedachtegang dat cognitie tussen mens en dier enorm verschilt. Het zomaar veralgemenen van significante resultaten bij dieren naar mensen lijkt een brug te ver.
Het gebruik van Engels, Frans of Nederlands als schrijftaal: Anderstalige artikels kunnen onvoldoende correct geïnterpreteerd worden.
Na toepassing van deze criteria werden nog 2372 artikels weerhouden. De laatste doorvoering van de zoekopdracht met deze criteria gebeurde op 5 februari 2016. Deze artikels werden nadien overgebracht naar het softwarepakket Endnote en nadien verder gefilterd na het lezen van titel, abstract en volledig artikel respectievelijk. Hierbij werden volgende criteria gehanteerd:
Wat betreft het type publicatie worden casestudies en editorials uitgesloten, omwille van de beperkte bewijskracht van dergelijke artikels. Hoewel de redenering kan gemaakt worden dat een literatuurstudie enkel researchartikels mag behandelen en reviewartikels dus uitgesloten moeten worden, werd in deze instantie beslist reviewartikels toe te staan.
De redenen hiervoor zijn de vaak kleine populatiegroottes in afzonderlijke researchartikels, de heterogeniteit van mogelijke interventies binnen het concept “cognitieve interventies”
en de zelfgekozen beperking van de publicatiedatum tot 2005. Reviewartikels bundelen
immers de bestaande bewijskracht, ook deze van voor 2005, tot een coherent geheel, waardoor het mogelijk is conclusies te trekken die bijzonder waardevol kunnen zijn.
Wat betreft de patiëntenpopulatie dienen de patiënten zich te bevinden op het symptomatisch spectrum van AD. Hieronder wordt ook aMCI gerekend. Artikels die dus niet specifiek handelen over AD of aMCI, of die mogelijke preventie van AD bespreken bij gezonde, asymptomatische mensen worden uitgesloten.
Wat betreft het type interventie dient het te gaan om de zogenaamde trainings- of stimulatieprogramma’s. Hieronder vallen CT, CR, CS en onderlinge combinaties. Het doel van deze studie is immers te onderzoeken of AD-patïenten baat hebben bij deze oefentherapie en of dit een aanvulling kan zijn op de farmacologische therapie. Artikels die enkel handelen over de farmacologische behandeling of over andere niet-farmacologische interventies (dieet, rTMS, TENS, acupunctuur,…) worden dus uitgesloten. Artikels die enkel handelen over diagnostiek, beeldvorming, biomarkers etc. worden niet als relevant beschouwd voor deze literatuurstudie.
Wat betreft de eindpunten, wordt enkel belang gehecht aan de invloed op cognitie, BPSD of dagdagelijks functioneren, aangezien de kernproblematiek van AD voortvloeit uit problemen op deze 3 gebieden. Hierbij wordt ook gekeken naar de manier waarop deze eindpunten gemeten worden. Ter evaluatie van deze eindpunten is een voldoende uitgebreide testbatterij nodig. Artikels omtrent andere eindpunten (vb. fysieke conditie, zorglast,…) alsook onderzoeken waarin niet uitgebreid genoeg getest wordt (vb. enkel MMSE ter evaluatie van cognitie) worden uitgesloten.
Artikels die niet beschikbaar waren via de abonnementen van de Universiteit Gent werden nadien nog ingegeven op Google Scholar en Researchgate.
Op basis van titel werden 1806 studies geweerd, op basis van abstract 362 en op basis van het lezen van deze artikels 94. 10 artikels waren daarnaast ontoegankelijk. Na deze filtering werden uiteindelijk 100 artikels weerhouden. Nadien werden, via de related citations, nog 7 extra artikels (met name extra artikels over CR en CS) toegevoegd.
In totaal werden 144 bronnen gebruikt.
Resultaten
1) Cognitieve Training en Cognitieve Stimulatie als methodische basistypes
In literatuur omtrent CI wordt, zoals reeds besproken, vaak de opdeling gemaakt tussen 3 types: CR, CS en CT. Het verschil kan echter het best beschreven worden door eerst CS en CT als basistypes te beschouwen, gezien het grote verschil in benaderingswijze van PWA’s tussen beiden. CR wordt nadien besproken als “afgeleide”.
1.1) Cognitieve Training (CT) 1.1.1) Definiëring
CT kan gedefinieerd worden als gestructureerd oefenen op gestandaardiseerde taken en het aanleren van vaardigheden met als doel (de gevolgen van) cognitieve stoornissen tegen te gaan. Vaak wordt specifiek geoefend op bepaalde subdomeinen van cognitie, zoals executieve functies, geheugen, aandacht en probleemoplossend vermogen. De kerngedachte is dat door blijvend oefenen de cognitie verbetert, met tevens een hoop dat het effect op de cognitie verder reikt dan enkel de onmiddellijke training zelf, waardoor het alledaags functioneren moet verbeteren. Dit noemt men generalisatie of transfer naar het dagelijks leven [10,31,32,42,43]
. CT kan verder onderverdeeld worden in functie-, vaardigheids- en strategietraining [32,42].
Functietraining of cognitieve hertraining focust puur op het cognitieve aspect. Blijvende oefening en stimulatie moeten de cognitie van de patiënt beïnvloeden.
Vaardigheidstraining focust eerder op het aanleren van vaardigheden om taken uit te kunnen voeren, zonder te focussen op cognitie zelf.
Strategietraining reikt de patiënt technieken en strategieën aan ter compensatie van diens beperkingen. Het leren omgaan met (de beperkingen van) AD is hier dus het hoofddoel.
1.1.2) Strategieën en methoden
Hoe CT het best wordt uitgevoerd, is onderwerp van vele studies. Hieronder wordt een zeer beperkte opsomming gegeven van de meest besproken handelswijzen. Strategieën hoeven niet mutueel exclusief te zijn en kunnen vaak in combinatie gebruikt worden [31].
A) Restauratieve strategieën
▪ Foutloos leren/ Errorless learning (EL)
Uitgaande van de veronderstelling dat aantasting van het episodisch geheugen PWA’s beperkt in het vermijden van eerder gemaakte fouten, worden programma’s opgesteld waarbij het maken van fouten zoveel mogelijk vermeden wordt en eventueel gemaakte fouten strikt
