Tal van problemen worden onder deze noemer gecatalogeerd. Visuele hallucinaties, waandenkbeelden, stereotypering, paranoïde gevoelens, angst- en stemmingsstoornissen (waaronder depressie), apathie, agitatie (ook ’s nachts), agressie etc. Deze symptomen hebben grote invloed op de QOL van zowel PWA als zijn verzorger en zijn sterke voorspellers van eventuele opname in een zorginstelling. Daarnaast zijn visuele hallucinaties en paranoïde gedachten gecorreleerd met snellere cognitieve en functionele achteruitgang [10,14,17,18]
. G) Somatische comorbiditeit
Hiertoe behoren onder andere hypertensie, diabetes mellitus, prostaathypertrofie, gastro-intestinale problematiek, veranderingen in lichaamsgewicht, myoclonus en epilepsie [10]. 3.3.2) Assessment
Om dementie in zijn verschillende dimensies een gestalte te kunnen geven, werden als hulpmiddel de zogenaamde “assessment scales” ontwikkeld. Deze hebben zowel een belang in de diagnostiek als de follow-up. De belangrijkste dimensies waarvoor deze “assessment scales” ontwikkeld werden, zijn cognitie, ADL of dagelijks functioneren, BPSD (waaronder gedrag en depressie), QOL en belasting van de verzorger. Tevens bestaan er scoresystemen voor de veralgemeende ernst van de dementie [19].
Het aanbod aan dergelijke testbatterijen is groot en elk van deze testen heeft zijn eigen voordelen en beperkingen. Er zijn vele variabelen (duurtijd, specificiteit, sensitiviteit, uitgebreidheid,…) die kunnen meespelen in de keuze van welke test men gebruikt. Een veralgemeende consensus over een gouden standaard bestaat niet [19].
3.3.3) Beeldvorming
Neurologische beeldvorming wordt door verscheidene organisaties, waaronder de European Federation of the Neurological Societies (EFNS), de NIA, en ADI, onderkend als een waardevol hulpmiddel in de diagnostiek van AD [15,20-22]. Hoewel de specificiteit en sensitiviteit van de klinische criteria voor AD een redelijk goede diagnostiek toelaten, kan beeldvorming bij twijfelgevallen of gevallen van mogelijke mengvormen klinisch zeer significant zijn [13,22]. Verschillende richlijnen, waaronder de meest recente EFNS-guideline, raden aan beeldvorming te gebruiken in de evaluatie van alle dementietypes. Onder de belangrijkste technieken rekent men MRI en CT. Met behulp van deze technieken kan de atrofie ten gevolge van AD in verschillende hersengebieden (vb. mediale temporaalkwab) aangetoond worden. Daarnaast blijken zij in staat mogelijke reversibele oorzaken van dementie (tumoren, infarcten, etc.) te identificeren en ook de differentiaaldiagnostiek van AD met de overige oorzaken van dementie (vb. meten van de hoeveelheid cerebrovasculaire schade en differentiatie met vasculaire dementie) en onderscheid tussen MCI en dementie waren mogelijk met matig tot hoge accuraatheid [10,20,22,23]
. PET-scans tonen bij PWA’s hersengebieden met verminderde glucoseopname en dus verlaagde activiteit. Wegens de algemeen lage beschikbaarheid behoort deze techniek echter niet tot de routinediagnostiek [10]. 3.3.4) Investigaties in het labo
A) Bloedanalyse
Ook dit onderzoek wordt door verschillende richtlijnen als standaard aanschouwd (vb.
Nederlands Huisartsengenootschap (NHG), EFNS). Er zijn momenteel op diagnostisch gebied nog geen definitief gevalideerde markers om AD via bloedonderzoek vast te stellen. De analyse heeft eerder tot doel andere oorzaken van cognitieve achteruitgang of verergering van cognitieve functiestoornissen aan het licht te brengen (vb. nier-, lever- of hartfalen). Een standaardbepaling omvat: Hb, Hct, MCV, BSE, glucose, TSH en creatinine. Op indicatie kunnen andere parameters worden aangevraagd [10,20,24].
B) Anatomopathologisch onderzoek
Uiteraard gebeurt dit onderzoek postmortem. Het is echter zo dat de definitieve bevestigingsdiagnose van AD slechts gesteld kan worden bij het aantonen van de concomitante pathofysiologische hersenaantasting. Klinische diagnoses van AD vallen steeds onder de noemer “dementie, waarschijnlijk veroorzaakt door AD”.
Het macroscopisch beeld van aangetaste hersenen varieert sterk. Diffuse zones van atrofie en verwijding van de ventriculi zijn de voornaamste afwijkingen. Op microscopisch niveau kunnen de Aβ-plaques (d.i. het absolute pathognomonisch teken) en Tau-tangles aangetoond worden, met daarnaast aspecifieke veranderingen, zoals reactieve gliose en neuronaal verlies.
Plaques van Aβ worden aangetoond d.m.v. immunohistochemische kleuringen met Kongo-rood. Tau-tangles worden tevens aangetoond met behulp van antilichamen. Het aantonen van Tau-tangles alleen is niet specifiek voor AD [6,10].
3.3.5) De zoektocht naar biomarkers
Zoals reeds gezegd, geldt vandaag de opvatting dat vroegdiagnostiek een belangrijke factor kan zijn in het beïnvloeden van het dementieproces, onder de leuze “hoe vroeger ingrijpen, hoe beter het resultaat”. Hiertoe worden momenteel enorme inspanningen gedaan, een zogenaamde zoektocht naar biomarkers. Deze biomarkers betreffen zowel directe tekenen van een verhoogde Aβ-depositie als deze van meer “downstream” neurodegeneratieve processen verbonden aan AD. Een bijzonder groot gala van variabelen, uit beeldvorming, bloedtesten, testen van het cerebrospinaal vocht, cognitieve testen,… worden/werden onderzocht op waarde in een mogelijke (vroeg)diagnostiek en opvolging van AD. Het in detail bespreken van deze testen is stof genoeg voor een aparte studie en zal hier gezien de geringe relevantie voor het onderzoek niet gedaan worden [13,15,20,21,25]
. 4) Mogelijke interventies en therapie
Genezing is momenteel nog geen optie bij AD. De huidige therapieën zijn gericht op het afremmen van de progressie en het tegengaan van symptomen. De therapie en mogelijke preventie van AD worden echter volop onderzocht en worden constant beïnvloed door nieuwe inzichten in de pathogenese. Nieuwe therapeutische targets worden continu geïdentificeerd en nieuwe therapieën worden navenant ontwikkeld, soms met beloftevolle eerste resultaten. Ook de aanpak van AD is dus een snel evoluerend werkterrein [6,11,12,20,21]
.
4.1) Preventie
AD heeft tal van beïnvloedende factoren, waarop men eventueel zou kunnen ingrijpen ter vermindering van het individueel AD-risico. Meer en meer krijgt men bijvoorbeeld inzicht in de grote bijdrage van hypertensie en cardiovasculaire aandoeningen aan het ontstaansrisico van dementie. Evidentie is momenteel nog schaars, maar beschikbare studies omtrent dieet, beweging of andere levensstijlaanpassingen (cognitieve actief blijven, rookstop,…) zijn positief getint. Ook geneesmiddelen (vb. asternizole, lansoprazole,…) worden in deze context getest. De behandeling van hypertensie geldt momenteel als een primair actiepunt ter preventie van dementie. Verder onderzoek ter bevestiging van het nut van deze maatregelen is echter nodig [8,10,12,20,21]
. 4.2) Therapie
4.2.1) Algemene beschouwingen
Vooraleer de eigenlijke therapeutische mogelijkheden besproken worden, dienen eerst nog een aantal algemene beschouwingen gegeven te worden
Vanaf de diagnose van AD is het van belang naast het voorschrijven van de therapie de PWA en diens familie te begeleiden gedurende het ziekteproces. Hen informeren over de aandoening, betrekken in het therapeutisch proces en vooral hun noden exploreren en anticiperen (vb. nood in hulp bij verzorging PWA, verwijzing naar praatgroepen,…).
Medicolegale kwesties (vb. rijbewijs en AD) moeten tevens aangekaart worden. Een goede begeleiding kan op vele manieren het verschil maken (vb. afname zorglast door verwijzing naar praatgroep, betere therapietrouw bij betrekking in het therapeutisch proces) [6,8,10,11]
.
Bij de behandeling van de psychologische en gedragsproblemen (BPSD) van de PWA wordt al te vaak gegrepen naar antipsychotica en antidepressiva, hoewel deze rijk zijn aan beperkingen (cf. infra). Huidige aanbevelingen (o.a. het Federaal Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg (KCE) [26], NHG [24], (EFNS) [20]) adviseren zo lang mogelijk dergelijke symptomen op een geïndividualiseerde, non-farmacologische wijze aan te pakken en pas farmacologisch in te grijpen bij gevaarlijk of agressief gedrag. Geen enkele PWA is hierin dezelfde en exploreren welke omstandigheden deze BPSD uitlokken of versterken, laten toe preventief op maat van het individu een omgeving te creëren die deze symptomen tot een minimum beperkt. Ook moet bij deze personen steeds gezocht worden naar mogelijke lichamelijke veroorzakers van dergelijke symptomen (vb. pijn, dehydratatie, hypoxie,…).
Non-farmacologische aanpassingen in het leven (voorzien van aangename activiteiten, meer sociale interactie,…) hebben zeker hun waarde in deze context [6,10,11,18]
.
Indien geen effect gezien wordt onder een bepaald geneesmiddel, wordt het aanbevolen dergelijke therapie niet door te drijven. Dit geldt voor beide types medicatie (cf. infra).
Voor medicatie tegen BPSD geldt dat men steeds moet trachten de dosis zo laag mogelijk te houden, aangezien deze symptomen een natuurlijk verloop blijken te hebben, zodat zij na een tijd weer in intensiteit afnemen [6,11,18,20,24,26]
.
4.2.2) Medicamenteuze therapie (MT)
A) Farmaca bedoeld voor de neurocognitieve functies
▪ Acetylcholinesterase-inhibitoren
Deze klasse farmaca werkt door al dan niet reversibele binding met cholinesterase. De rationale is hier dat de neurocognitieve functie bij AD aangetast wordt door degeneratie van cholinerge neuronen. Tevens zou deze klasse de vorming van groeifactoren induceren, met minder plaquevorming tot gevolg. De evidentie van effectiviteit van cholinesterase-inhibitoren is hoog, met positieve invloed op cognitie en geheugen, maar ook op gedrag en ADL. Deze effectiviteit is echter beperkt en de klinische significantie werd in verschillende studies in twijfel getrokken. De beperking van het gebruik zet zich verder door de vele bijwerkingen verbonden met het gebruik van deze producten. Gastro-intestinale (nausea, braken, diarree, anorexie), neurologische (slaapproblemen, agitatie, verwardheid, duizeligheid) en cardiovasculaire (aritmiëen, bradycardie) zijn zeer frequent en leiden vaak tot het noodzakelijk stopzetten van de therapie (vb. donezepil: incidentie bijwerkingen 15,3-71,3% met incidentie van stopzetten omwille van bijwerkingen 2,5 tot 14,6%). Deze bijwerkingen bleken zowel dosisafhankelijk als afhankelijk van de toedieningsvorm (betere tolerantie bij toediening via patch). Toch is deze klasse aanvaard als standaardtherapie, vooral bij de milde en matige vormen van AD. Stopzetting van de therapie is gerechtvaardigd als geen effect (= 10% stijging op de testschalen) gezien wordt na 6-8 weken. Combinatietherapie met memantine wordt vaak toegepast, met synergistische effecten [6,10,11,12,18]
.
▪ Memantine
Dit is een N-Methyl-D-aspartaat glutamaatreceptorantagonist, die vooral geïndiceerd is bij matige tot ernstige gevallen van AD. De effectiviteit van deze stof is het gevolg van een inhibitoire werking op een overactieve glutamaterge pathway. De tolerantie is over het algemeen zeer goed en een mild effect wordt bekomen op cognitie bij ernstigere gevallen van AD. Ook bij milde gevallen is er een significant effect, maar de klinische significantie hiervan blijkt verwaarloosbaar. Een synergie tussen de glutamaterge en cholinerge pathways zou
zorgen voor hogere effectiviteit bij combinatie met anticholinesterase-inhibitoren, hoewel dit door sommige studies betwist wordt [6,10,11,12,18]
. B) Medicatie bedoeld voor de BPSD
▪ Zowel acetylcholinesterase-inhibitoren als memantine zouden naast hun effect op cognitie en ADL ook het gedrag gunstig beïnvloeden.
▪ Antipsychotica
Deze klasse van farmaca wordt niet aanvaard als officiële standaardtherapie bij AD, maar wordt desalniettemin vaak toegediend, ter suppressie van psychosen en agitatie. De evidentie van effectiviteit blijkt beperkt en daarnaast zijn er risico’s verbonden aan het gebruik van deze farmaca. Bijwerkingen zoals snellere cognitieve en functionele achteruitgang, verhoogde mortaliteit en morbiditeit door gangproblematiek, QT-verlenging, sedatie en aspiratie, extrapyramidale effecten etc. werden beschreven. Aangeraden wordt deze farmaca enkel aan te wenden in “noodgevallen”, niet blijvend te gebruiken en BPSD zo lang mogelijk op andere manieren aan te pakken (cf. supra) [6,10,11,18,20,24,26]
.
▪ Antidepressiva
Deze klasse farmaca wordt gebruikt ter behandeling van depressie en angst bij PWA’s, maar ook hier bestaat beperkte evidentie en dus controverse. Ook hier gebruikt men liefst eerst een non-farmacologische aanpak [6,10,20,24,26]
.
C) Farmacologische alternatieven en toekomstperspectieven
Naast de hierboven besproken therapie werden, op basis van nieuwe inzichten, reeds tal van andere mogelijkheden voorgesteld (vb. selegiline, ginkgo, hormoonsupplementatie,…).
Hoewel in sommige studies verschillende van deze mogelijkheden effectief en veilig lijken, is de bewijskracht momenteel zeer laag. Het gebruik van dergelijke producten blijkt ook niet steeds zonder risico te zijn (vb. verhoogde cardiovasculaire morbiditeit bij gebruik van testosteron; interacties van ginkgo-extract met bloedverdunners,…). Het is daarom dat de standaardtherapie zich nog steeds beperkt tot de hierboven besproken producten.
De hedendaagse standaardtherapie heeft overigens slechts een beperkte betekenis omdat de gebruikte producten een symptomatisch doel hebben, zonder in te werken op de ziektemechanismen zelf. De ontwikkeling van nieuwe middelen met pathogenetische en/of -fysiologische aangrijppunten is daarom een belangrijk onderzoekspunt. Men spreekt van de zgn. ziekte-modifiers. Vooralsnog zijn de belangrijkste klassen hier de medicatie die
inwerkt op de pathways van Aβ en het Tauproteïne (vb. immunotherapie), maar ook vele andere klassen, die invloed hebben op genetica, oxidatieve stress, lipidenmetabolisme, inflammatie etc. zijn in volle ontwikkeling. Resultaten zijn soms beloftevol, maar evidentie is vanzelfsprekend nog zeer beperkt en verder onderzoek is dus nodig [10-12,15,20,21]
. 4.2.3) Niet-medicamenteuze therapie (NMT)
A) Cognitieve interventies (CI’s)
Gezien de hierboven beschreven beperkingen en gevaren van MT, wordt recent ook meer en meer gefocust op niet-medicamenteuze alternatieven, waaronder CI’s. CI’s kunnen gedefinieerd worden als interventies die, via participatie of blootstelling van de PWA’s aan bepaalde activiteiten en stimuli, tot doel hebben, direct of indirect, de cognitie of het functioneren van deze personen te stimuleren [10,18,27].
Deze interventies worden ingedeeld op verschillende manieren.
Een vaak gebruikte indeling is bijvoorbeeld deze op basis van het zgn. doel van de therapie, nl. het onderscheid tussen compensatoire en restauratieve interventies. Restauratieve strategieën trachten het functioneren of de cognitie enigszins terug te brengen tot premorbide niveaus terwijl compensatoire strategieën de PWA hulp aanreiken in het omgaan met de cognitieve en functionele beperkingen van de aandoening [28-31].
Methodisch onderscheidt men echter volgende types [10,18,27,32]
:
Cognitieve Training (CT): De PWA wordt getraind op een standaard set taken, met als doel het verbeteren van bepaalde cognitieve functies (vb. geheugenoefeningen).
Cognitieve Rehabilitatie (CR): Een geïndividualiseerd programma wordt opgesteld, op basis van de specifieke doelstellingen en belangen van de PWA en zijn naasten. .
Cognitieve Stimulatie (CS): Therapie, vaak in groep, waarbij activiteiten worden uitgevoerd ter verbetering van zowel cognitieve als sociale parameters.
Uitgebreidere definiëring volgt in het resultatengedeelte.
Bewijskracht voor het gebruik van deze interventies is niet ondubbelzinnig en de effectiviteit op tal van eindpunten wordt tot op vandaag betwist. Desalniettemin groeit de interesse, gezien zij potentieel hebben een aanvulling te bieden voor het beperkte effect van de huidige MT.
B) Andere niet-farmacologische mogelijkheden
Naast de CI’s zijn er tal van andere methoden die momenteel onderzocht worden en soms veelbelovend lijken in te werken op het AD-verloop. Voorbeelden zijn nieuwe technieken,
zoals diepe hersenstimulatie, transcraniale magnetische stimulatie, nervus vagusstimulatie, hersenreperfusietherapie, of levensstijlaanpassingen, zoals het Mediterraans dieet [10,15,33]. 4.2.4) Globaal beeld van richtlijnen/aanbevelingen
In het kader van deze studie is het waardevol te weten in welke mate CI’s reeds gebruikt worden in de praktijk. In zekere zin zitten aanbevelingen omtrent CI’s in de lift.
Toonaangevende organisaties en overheidsinstellingen, zowel nationaal (KCE [26,34], Belgisch Centrum voor Farmacologische Informatie (BCFI) [35]) als internationaal (NHG Nederland
[24], National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Engeland [36], WHO [37]) onderkennen het belang van naast medicamenteus in te grijpen ook een niet-medicamenteus traject te hanteren. Dergelijke trend zet zich echter niet volledig door. Verschillende officiële richtlijnen, aanbevelingen en infosites, bedoeld voor zowel patiënten als zorgprofessionals, vermelden CI’s niet/amper als therapeutische optie. CI’s worden vergeten, slechts zeer kort vermeld en/of vaag omschreven. Aan de hand van niet-gespecialiseerde lectuur is het in vele richtlijnen vaak onmogelijk een duidelijk beeld te krijgen van hoe dergelijke therapie aangevat kan worden (vb. EBMPracticenet [23], EFNS [19], website Alzheimer’s Association
[38]). De NMT voor AD-behandeling staat nog vaak in de schaduw van medicamenteuze opties, hetgeen in menig artikel gelaakt wordt [27,29]. Hoewel er dus een zeker aanbod van CI’s bestaat, lijkt de mate van doordringen tot de standaardtherapie tot nog toe zeer beperkt.
5) Impact van AD
AD is een brede problematiek met gevolgen voor zowel het individu als de directe omgeving en de maatschappij. Hieronder wordt de impact besproken op deze 3 niveaus.
5.1) Individuele impact
De gevolgen van een AD-diagnose zijn zeer ingrijpend. Niet enkel de symptomatologie op zich, maar ook het besef een ongeneeslijke, neurodegeneratieve aandoening te hebben, moeten hierbij in rekening genomen worden. Belevingsgesprekken met PWA’s in de beginstadia van de ziekte schetsen angst, paniek, droefheid of woede gekoppeld aan de confrontatie met het geheugenverlies en progressieve afhankelijkheid. Ook sociale contacten en relaties gaan gebukt onder de symptomatologie en progressief verliest de PWA zijn connectie met de buitenwereld en zijn/haar eigen identiteit. De continue confrontatie met de belemmeringen die de ziekte stelt, heeft een duidelijke impact op het individu.
Algemeen kan men stellen dat de levenskwaliteit (QOL) van PWA’s gedaald is t.o.v. de standaardpopulatie. QOL van PWA’s hangt in sterke mate af van de afhankelijkheid (ADL)
en ernst van de dementie. Ook de neuropsychiatrische toestand, de cognitieve toestand en de aanwezigheid van depressie correleren in zekere mate met de QOL [39].
5.2) Impact op directe omgeving
De zorglast voor een dementiepatiënt is een welomschreven fenomeen. Zorgen voor PWA’s eist zowel fysiek als emotioneel zijn tol. Naasten worden vaak geconfronteerd met de zware taak van verzorging voor een progressief afhankelijker persoon. De meest gehoorde klacht hierdoor is een gebrek aan tijd voor zelfrealisatie. Er is een duidelijke correlatie tussen zorglast en het dementieproces zelf: hoe ernstiger de dementie en hoe meer BPSD, hoe zwaarder de zorglast. Bij vergelijking tussen huishoudens met een PWA en een controlegroep blijkt dat huishoudens met een PWA vaker zelf medisch belast zijn (vb. met angst- en stemmingsstoornissen, slaapstoornissen, abusus of verslaving, pulmonaire aandoeningen, migraine en pijnklachten) en meer gebruik maken van de gezondheidszorg. De economische belasting voor een gezin beperkt zich dus niet alleen tot de verzorging van de PWA zelf [40,41].
5.3) Maatschappelijke impact
De maatschappij voelt meer en meer de last van de zware AD-epidemie. AD brengt een hogere algemene mortaliteit en morbiditeit met zich mee. In de VS sterven 61% van de 70-jarigen met AD binnen de 10 jaar t.o.v. 30% van de 70-70-jarigen zonder AD [5]. In een rapport van de WHO werd geschat dat dementie bijdraagt aan 2-11% van het totaal aantal levensjaren met een beperking bij 60-plussers, meer dan beroerte, cardiovasculaire ziekten en kanker [1]. De ziekte stelt de maatschappij voor een aantal problemen. Plannen moeten uitgewerkt worden om het stijgend aantal PWA’s op te vangen (mantelzorg, aangepaste woonvormen etc.), ethische dilemma’s (vb. “palliatie van vergevorderde PWA’s?”) vragen zekere aandacht en natuurlijk is de financiëke impact niet te onderschatten. De wereldwijde financiële kosten van dementie in 2015 werden geschat op 818 miljard dollar [1,5,8,9].
6) Onderzoeksvraag: definiëring en motivatie
De hierboven beschreven epidemiologische trend, beperkte effectiviteit van de standaard MT, en zware impact van AD rechtvaardigen de zoektocht naar effectieve manieren om de manifestaties van de ziekte tegen te gaan. CI’s zouden een waardevolle aanvulling kunnen zijn op de MT, maar worden in richtlijnen nog vaak achterwege gelaten en evidentie lijkt zeer schaars. Het doel van dit onderzoek is dan ook de waarde van dergelijke interventies (zowel effectiviteit als beperkingen) na te gaan en de bestaande bewijskracht op kritische wijze te analyseren en samen te vatten.
Methodologie
Gezien het eerder exploratieve karakter van de inleiding en de praktische onmogelijkheid om alle artikels omtrent alle aspecten van AD systematisch te filteren en te bespreken, werd eerst een minder strikte methodologie gebruikt. In eerste instantie werd nagedacht over wat er in de inleiding besproken moest worden. Nadien werd, op basis hiervan, in PubMed de term
“Alzheimer’s disease” gecombineerd met termen als “Epidemiology”, “Pathology”,
“Symptoms”, “Diagnosis”, “Imaging”, “Cognitive Intervention”, “Therapy”, “Impact”,
“Cost”. De filters die werden ingesteld zijn dezelfde als diegene verder gespecifieerd bij de methodologie van de resultaten. Bij het bekijken van de resultaten werd vooral voorkeur gegeven aan artikels met weinig specifieke/specialistische titels. Enkel artikels die (een deelaspect van) AD op begrijpelijke wijze belichten en dus een overzicht geven, zonder te diepgaand of specialistisch te zijn, werden geïncludeerd. Reviews werden geprefereerd.
Epidemiologische gegevens voor België/Vlaanderen werden opgezocht door “prevalentie Alzheimer België” in te geven in Google. Hierbij werden al snel sites van officiële instanties gevonden, waaronder overheden, ziekenfondsen en Alzheimerverenigingen. Er werd geoordeeld dat deze bronnen voldoende betrouwbaar waren om te gebruiken.
Richtlijnen werden opgezocht door de sites van de Domus Medica, EBMPracticenet, het BCFI, het KCE, het NHG en de WHO te doorzoeken. Deze sites verschaften tijdens deze zoekopdracht ook andere interessante artikels, bvb. omtrent epidemiologie. Ook werd in Google “European guidelines Alzheimer” ingegeven, hetgeen de EFNS-richtlijnen opleverde.
In totaal werden op deze manier 35 bronnen gevonden. Het ongestructureerd zoeken werd beëindigd toen geoordeeld werd, op subjectieve basis, dat een breed genoeg beeld omtrent AD verkregen was. Verder werden door de promotor zelf ook 2 boeken ter beschikking gesteld.
In totaal werden op deze manier 35 bronnen gevonden. Het ongestructureerd zoeken werd beëindigd toen geoordeeld werd, op subjectieve basis, dat een breed genoeg beeld omtrent AD verkregen was. Verder werden door de promotor zelf ook 2 boeken ter beschikking gesteld.