R Leopold Meyler (1903-1973)

[1816]19 december 2003 • Jaargang 138 Nr. 51/52 • Pharmaceutisch Weekblad

kennis en kunde

Ve ili gh ei d

Een pionier op het gebied van bijwerkingen van geneesmiddelen

Leopold Meyler (1903-1973)

R

Nederland een bijzonder boek van de hand van Leopold Meyler: ‘Schadelijke nevenwerkingen van geneesmiddelen’ [1]. Al in 1952 wordt het in het Engels vertaald onder de titel ‘Side efect of drugs’. Op dat moment was dit boek uniek in de wereld en dat is het nu nog steeds. De basisgedachte van het boek is arts en apotheker een overzicht te geven van hetgeen in de literatuur bekend is over mogelijke bijwerkingen van geneesmiddelen. De gedachte om aanwezige kennis toegankelijk te maken, is nog steeds een grote uitdaging in de geneesmiddelenbewaking [2].

Na Meylers boek verschijnen er nog diverse boeken over bijwerkingen in verschillende talen, vaak met een andere invalshoek. Ze verdwenen, maar dat van Meyler bestaat nog steeds en de huidige, 14de druk is

wereldwijd het standaardwerk als het gaat om de kennis van bijwerkingen van geneesmiddelen. De naam van de eerste auteur is inmiddels opgenomen in de titel ervan:

‘Meyler’s side efects of drugs’ en vaak wordt eraan gerefereerd als “Meylers”.

Besef van bijwerkingen

In de eerste helft van de 20ste eeuw was er vooral oog voor de positieve aspecten van geneesmiddelen.

Immers, er waren ineens therapeutische mogelijkheden voor ziekten die eerder onbehandelbaar waren, zoals tuberculose. De aandacht voor bijwerkingen was incidenteel [3]. De publicatie van McBride in The Lancet in 1961 leidde tot een grote verandering in de manier waarop naar geneesmiddelen werd gekeken [4]. Zijn artikel was de sleutel voor het verband tussen thalidomide en het grote aantal kinderen dat met ernstige aangeboren afwijkingen ter wereld kwam, in het bijzonder in Duitsland [5, 6].

Het besef dat geneesmiddelen bijwerkingen hebben, was op zich niet nieuw. Reeds in 1779 hield prof. Wouter van Doeveren in Leiden een openbare academische redevoering over ‘Remedio morbo’, met als ondertitel:

‘Academische redevoering over geneesmiddelenziekten, ofwel over kwalen welke de mensen dikwijls trefen tengevolge van geneesmiddelen, die hen met therapeutische oogmerken werden toegediend’ [7, 8].

Zijn conclusie, meer dan twee eeuwen geleden, was:

“Opdat gij u niet te gemakkelijk laat brengen tot het geven van geneesmiddelen, waardoor misschien het gevaar bestaat dat gij aan de ene ziekte nog een tweede toevoegt, ofwel de dood erbij haalt of versnelt”.

Pas na het thalidomidedrama kwam er wereldwijd aandacht voor zowel goed onderzoek naar de veiligheid van geneesmiddelen vóór toelating tot de markt als voor systematische bewaking van geneesmiddelen erna. In Nederland nam de Koninklijke Maatschappij ter Bevordering van de Geneeskunde in 1963 het initiatief voor oprichting van het Bureau Bijwerkingen

Geneesmiddelen, een functie die nu door het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb wordt vervuld [9]. Ook werd het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen opgericht, dat nieuwe geneesmiddelen beoordeelt op werkzaamheid, veiligheid en kwaliteit alvorens ze worden toegelaten. In 1968 begon de WHO een pilotproject voor internationale samenwerking op het gebied van de monitoring van ongewenste bijwerkingen

Het standaardwerk ’Meyler’s side effects of drugs’ verscheen

ruim vijftig jaar geleden voor het eerst en de naamgever ervan, Leopold Meyler, werd honderd jaar geleden geboren.

Een goede aanleiding om weer eens aandacht te besteden aan deze onverwacht actuele internist en zijn levenswerk.

A.C. van Grootheest en M.N.G. Dukes

Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, ’s-Hertogenbosch

Leopold Meyler (1903-1973), de eerste Nederlandse hoogleraar Klinische Farmacologie.

Kernpunten

●Tien jaar voor de Softenon-affaire publiceerde de Groningse internist Leopold Meyler als eerste een systematisch overzicht over bijwerkingen.

●Onder de titel ‘Meyler’s side effects of drugs’ verschijnt er nog steeds elke vier jaar een nieuwe versie van zijn standaardwerk op het gebied van bijwerkingen.

●Eigen ervaringen met bijwerkingen tijdens een

sanatoriumopname waren de aanleiding voor Meyler tot het schrijven van het boek.

●Meyler ondervond de nodige weerstand, maar was van mening dat men ‘naast de voordelen, ook de nadelen’ van

farmacotherapie diende te kennen.

●Meyler kreeg in 1973 erkenning door zijn benoeming tot de eerste hoogleraar klinische farmacologie in Nederland te Groningen.

19 december 2003 • Jaargang 138 Nr. 51/52 • Pharmaceutisch Weekblad [1817]

kennis en kunde

van geneesmiddelen, uitmondend in het huidige WHO Drug Monitoring Programme, dat in 2002 in Amsterdam haar 25ste jaarlijkse bijeenkomst hield.

Persoon en werk

Wie was Leopold Meyler en wat bracht hem ertoe dit boek te schrijven begin jaren vijftig? Leopold Meyler is een eeuw geleden (1903) geboren in Rotterdam, waar zijn vader oliehandelaar is. Hij komt uit een joodse familie. Hij studeert geneeskunde aan de Universiteit van Leiden, en volgt de opleiding tot internist in de Universiteitskliniek te Groningen, waar hij in 1932 promoveert. Vanaf 1937 is hij vrijgevestigd internist in Groningen. De oorlogsperiode is een moeilijke periode voor de familie Meyler. Leopold Meyler moet

onderduiken, maar zijn vrouw, die geen joodse moeder

had en daarom wel vrij kon bewegen, kan hem zo nu en dan opzoeken. Na de oorlog blijkt hij longtuberculose te hebben, een infectie die hij al voor de oorlog heeft opgelopen, maar die door de ontberingen van de oorlog mogelijk verergerd is. Hij wordt opgenomen in het Sanatorium Beatrixoord te Appelscha, waar hij langdurig moet rusten. Omdat rusten en nietsdoen niet meevielen voor een actief en betrokken arts als Meyler, adviseert zijn behandelend arts, dr. J. Kraan, hem literatuuronderzoek te doen naar bijwerkingen van geneesmiddelen.

De aanleiding tot dit advies zijn de bijwerkingen die Meyler zelf ondervond van zijn behandeling. De eerste regels van de Nederlandse editie uit 1951 zijn:

“Aanleiding om de onaangename gevolgen die aan het gebruik van geneesmiddelen verbonden zijn in een boekje samen te vatten, waren onze persoonlijke ervaringen. Deze ervaringen waren voor een deel van zeer ernstige aard” [1]. In dit boekje beschrijft hij uitvoerig de ervaringen met het tuberculostaticum para-aminosalicylzuur, zoals koorts, bij iemand met een allergische constitutie. Het is bekend dat Meyler allergisch van aard was en astmatisch. In een later supplement beschrijft hij ernstige psychische bijverschijnselen bij het gebruik van isoniazide [10].

Om de benodigde literatuur te kunnen doornemen, krijgt hij de medewerking van de bibliotheek van de Universiteit van Groningen. Wekelijks ontvangt hij een kofertje met tijdschriften en boeken, dat na enkele dagen terug moet. Dit systeem wordt voortgezet nadat hij na ontslag uit het sanatorium zijn werk thuis voortzet, naast zijn werkzaamheden in zijn praktijk aan huis. Ook is hij verbonden aan het Diakonessenhuis en het Rooms Katholiek Ziekenhuis in Groningen. In 1951 komt zijn boek in het Nederlands uit en een jaar later verschijnt de eerste Engelse editie.

Uiteraard kwam er kritiek op een zo vernieuwend werk en volgen onterechte beschuldigingen.

commentaren medicatiebewaking 2003/2004. 18de ed.

Houten: Stichting Health Base; 2003 880 blz.; prijs € 95,00; ISBN 90-74027-22-9 Compleet, gedetailleerd, praktisch en prettig vormgegeven. Een overzichtelijk naslagwerk voor medicatiebewaking en interacties over geneesmiddelen.

Een korte beschrijving voor degenen die nog niet met eerdere edities hebben kennisgemaakt. Het boek bestaat uit de volgende onderdelen: interacties; contra-indicaties;

allergieën en intoleranties; pseudodubbelmedicatie; controle dagdoseringen; gebruiksadviezen. In de index is per geneesmiddel op te zoeken met welke andere geneesmiddelen interacties kunnen optreden. Bij de beschrijving van de interactie staan referenties naar de bekende literatuur. De beschrijving wordt afgesloten met een advies op welke manier en door wie de interactie moet worden afgehandeld. Voor het afhandelen in de apotheek zijn de overwegingen die worden meegegeven erg praktisch: zo kan bij overleg met de voorschrijver snel een beroep worden gedaan op achtergrondinformatie en de overwegingen om tot een concreet advies en een goede oplossing te komen.

Voor de lezers die de voorgaande editie hebben, is in het begin een overzicht opgenomen van wat in deze editie vernieuwd is. De overzichten en achtergrondteksten van de interacties en de contra- indicaties zwangerschap en lactatie zijn als naslagwerk relevanter voor de dagelijkse praktijk dan de overige hoofdstukken. Wellicht is het te overwegen een volgende editie in twee delen te splitsen, zodat het een kleiner boekwerk wordt. Nog makkelijker zou het zijn wanneer het op een nog elegantere, eigentijdse manier wordt opgelost. Een cd-rom/internet-versie is het enige gemis bij dit Groot Woordenboek der Medicatiebewaking.

Sander Borgsteede

geld maakt niet tevreden

Het heeft geen zin salarissen te verhogen om werknemers tevreden te houden, meldde het bureau Effectory op 14 november 2003 in een persbericht. Steeds meer bedrijven meten de tevredenheid van hun medewerkers. De tevredenheid over de beloning hangt af van onderdelen als het salaris en de secundaire en tertiaire arbeids- voorwaarden. Daarnaast blijken ook de duidelijkheid van het salarishuis en de eerlijkheid waarmee de beloning wordt vastgesteld bepalend.

Volgens het persbericht scoort de beloning altijd slecht in tevreden- heidsonderzoeken. Het bureau Effectory zorgt bijvoorbeeld voor de nationale Tevredenheidsindex^®, waarin dit jaar 80.000 werknemers uit de Benelux hebben aangegeven hoe tevreden ze zijn. Zij

waarderen hun beloning met een 5,9. Ook in eerdere jaren leverde de beloning altijd de slechtste cijfers op van alle factoren. Volgens het bureau is dit geen slecht teken. Uit de vragenlijsten blijkt namelijk dat de beloning dient als voorwaarde voor de tevredenheid, maar zelf de mate van tevredenheid niet bepaalt.

In 1968 begon de WHO een

pilotproject op het gebied van de monitoring van ongewenste bijwerkingen van geneesmiddelen





[1818]19 december 2003 • Jaargang 138 Nr. 51/52 • Pharmaceutisch Weekblad

kennis en kunde

Sommigen menen dat hij tegen het gebruik van geneesmiddelen is en alternatieve genezers denken in hem een medestander te zien. Anderen bekritiseren de manier waarop hij geneesmiddelen heeft ingedeeld.

Meyler gaat echter door met het verzamelen van onderzoeksgegevens en ziektegeschiedenissen. Er verschijnen supplementen om de informatie up-to-date te houden en in het voorwoord van zijn uitgaven weerlegt hij de kritiek. Slechts het op juiste indicatie en veilig gebruiken van geneesmiddelen is zijn doel. Hij doet zijn bijna encyclopedisch werk in een tijd zonder computers en kopieermachines. Hij gebruikt geschreven aantekeningen en houdt een uitgebreid kaartsysteem bij.

Meyler was een bijzonder mens met uitgesproken meningen; een kritische houding en onaKankelijkheid van geest kenmerkten hem. Daarnaast was hij iemand met een brede belangstelling en vrijgevig van aard. Voor alles was hij een kundig medicus practicus met grote aandacht voor zijn patiënten. Zijn onaKankelijkheid betekende voor hem ook dat hij geen congressen van de farmaceutische industrie bijwoonde. Werd hij er als spreker uitgenodigd, dan wenste hij zelf de kosten te betalen.

Zijn erkenning komt pas in 1968 toen hij op 65-jarige leeftijd aan de Universiteit van Groningen benoemd werd tot de eerste Nederlandse hoogleraar Klinische Farmacologie. Zijn inaugurele rede heeft als titel

‘Waarom klinische farmacologie?’ [11, 12]. In deze rede geeft hij een overzicht van de taken waar de klinische farmacologie voor staat. Uiteraard vraagt hij ook

aandacht voor bijwerkingen: “Zeer belangrijk is de bestudering van de bijwerkingen. Hoe langer hoe meer wordt de behoefte gevoeld om het ontstaan van de bijwerkingen beter te leren begrijpen om zo mogelijk wegen te vinden ter voorkoming van deze complicaties”.

Het vestigen van een nieuw vakgebied in Nederland was een taak die goed bij Meyler past. Hij publiceert in vele tijdschriften en is een veelgevraagd spreker in binnen- en buitenland. De mede door hem

georganiseerde Boerhaave-cursussen te Leiden leiden tot publicaties van enkele delen van ‘Drug induced diseases’. Meyler is enkele jaren lid van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen.

Bij het lezen van zijn publicaties vallen niet alleen zijn grote kennis en eruditie op, maar ook dat veel van zijn uitlatingen nog steeds buitengewoon actueel zijn.

Tijdens een vakantie in Frankrijk overlijdt hij in 1973 plotseling, mogelijk als gevolg van een overdosering epinefrine die hij gebruikt vanwege zijn longklachten.

In een ‘In Memoriam’ in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde schrijft W. Lammers: “Met recht kan worden gezegd dat hij tot de allereersten behoort die hebben ingezien dat geneesmiddelen vaak de oorzaak

Bij het lezen van zijn publicaties valt op dat veel van zijn uitlatingen nog steeds buitengewoon actueel zijn

side effects of drugs annual 26 Aronson JK, red.

Amsterdam: Elsevier Science; 2003 640 blz; prijs gebonden € 229,00;

ISBN 0-444-50999-2

Deze zesentwintigste aanvulling op ‘Meyler’s side effects of drugs’ verschilt in opzet niet van dat boek of van eerdere aanvullingen. Apothekers die de Meyler’s gebruiken en bij willen blijven, kennen de annuals mogelijk al. Het is voor deze groep aan te raden om de annual jaarlijks aan te schaffen. Elke aanvulling bevat niet de meest recente informatie – deze zesentwintigste bespreekt alle relevante meldingen uit 2001 en enkele latere meldingen – maar is vanwege de volledigheid onmisbaar.

Is aanschaffen van deze aanvulling ook zinvol voor mensen die de Meyler’s niet gebruiken? Wat mij betreft is het antwoord na overwegen van de voors en tegens een voorzichtig ‘ja’. Het grootste nadeel van het geïsoleerd gebruiken van de aanvulling is dat vooral de bijzondere en zeldzame bijwerkingen naar voren komen. Meer te verwachten bijwerkingen worden in het algemeen niet gerapporteerd en worden daarom niet in dit boek gevonden. Daardoor is de annual voor veel middelen niet meer dan een aanvulling op bijvoorbeeld het

‘Informatorium’, maar specifieke vragen over een (zeldzame) bijwerking kunnen ook aan de industrie gesteld worden. Het aanschaffen van de annual is daarvoor een prijzig alternatief.

Naast meldingen van bijwerkingen bevat elke annual ook een of meer essays en speciale reviews. Hierin worden actuele onderwerpen uitgediept aan de hand van de nieuwste inzichten. Deze essays en reviews zijn een goede reden om de annual wel aan te schaffen. In kort bestek worden de laatste inzichten helder verwoord en vaak voorzien van duidelijk advies over de gevolgen van deze gepresenteerde gegevens. De onderwerpen gaan over de volle breedte van de farmacotherapie en besparen de individuele lezer veel tijd en zoekwerk. Wie de belangrijkste onderbouwde ontdekkingen over bijwerkingen wil volgen is halverwege met het lezen van de reviews. Dit weegt voor mij op tegen de beperkte waarde van de rest van de annual.

B. Peppelman

tourette mogelijk auto-immuunziekte

Het immuunsysteem speelt een rol bij het ontstaan van het syndroom van Gilles de la Tourette, schrijft Pieter Hoekstra in zijn proefschrift ‘Is Gilles de la Tourette’s syndrome an autoimmune disease?’. Het syndroom is een ticstoornis, die gepaard gaat met onwillekeurige spierbewegingen en geluiden. Hoekstra ontdekte dat Tourette-patiënten antilichamen vormen tegen een heat shock protein, dat onder andere in de hersenen voorkomt, maar ook bij virussen en bacteriën. Het lichaam verliest het onderscheid tussen lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen mede door infecties. Kinderen met Tourette vertonen precies vier weken na een verkoudheid een tijdelijke verergering van hun tics.

Bovendien verschillen de antilichaam producerende B-cellen tussen Tourette-patiënten en gezonde mensen. Een verband tussen stressvolle gebeurtenissen en de verergering van tics kon Hoekstra slechts bij 20% van de patiënten aantonen. Hij promoveerde op 19 november 2003 aan de faculteit medische wetenschappen van de Rijksuniversiteit Groningen onder de promotoren prof. dr. R.B. Minderaa en prof. dr. C.G.M. Kallenberg.

19 december 2003 • Jaargang 138 Nr. 51/52 • Pharmaceutisch Weekblad [1819]

kennis en kunde

Ve ili gh ei d

kunnen zijn van onverklaarbare ziekten. Nu, in deze tijd is dit inzicht zo gemeengoed geworden en zo

vanzelfsprekend dat het haast niet meer voorstelbaar is dat hier voorheen nauwelijks aan werd gedacht” [13].

Erfgoed

Het opus magnum van Meyler, ‘Side efects of drugs’, wordt na de 1ste druk voortgezet door een team van vooraanstaande deskundigen. Tot en met de 7de druk, die in 1972 verscheen, is hij als hoofdredacteur betrokken bij het boek. Van 1972 tot 2000 is professor Graham Dukes hoofdredacteur en zijn vele tientallen auteurs uit alle delen van de wereld betrokken bij

‘Meylers’. In 2000 verscheen de 14de druk van het boek, dat nog steeds artsen en apothekers in de dagelijkse praktijk wil informeren over wat in de wetenschappelijke literatuur gepubliceerd is over bijwerkingen van geneesmiddelen. Inmiddels is professor Jef Aronson uit Oxford (VK) medehoofdredacteur. Telde de 1ste editie slechts 192 bladzijden, nu heeft het boek een omvang van 1876 bladzijden.

Slechts weinigen weten dat achter de naam Meyler in de titel het verhaal schuilgaat van een arts in een sanatorium die zich verveelde. Meyler heeft de grondslag gelegd voor systematische aandacht voor het optreden en voorkómen van bijwerkingen. In zijn tijd was hij daarmee een roepende in de woestijn. Meer

aandacht voor zijn opvatting over goed geneesmiddelen- gebruik had wellicht de omvang van het thalidomide- drama kunnen beperken.

Inmiddels is er wereldwijd systematisch aandacht voor bijwerkingen van geneesmiddelen en besteedt The Lancet in een redactioneel commentaar aandacht aan de vraag hoe de geneesmiddelenbewaking te verbeteren [14]. Zelf schreef Meyler in het voorwoord bij de eerste druk van zijn boek: “Laat men ons vooral

goed begrijpen; het ligt niet in onze bedoeling het gebruik van welk geneesmiddel uit ons arsenaal ook, te ontraden. Het tegendeel is waar. Men zal een genees- middel beter kunnen gebruiken als men naast de voordelen ook de nadelen daarvan kent” ^●

Dit artikel verschijnt gelijktijdig in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde.

Correspondentie kan gericht worden aan dr. A.C. van Grootheest, Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Goudsbloemvallei 7, 5237 MH ’s-Hertogenbosch, e-mail ac.vangrootheest@lareb.nl.

Wanneer het endotheel van een bloedvat wordt verstoord, raakt ook het orgaan beschadigd waarin het bloedvat zich bevindt.

In kransslagaders blijkt de endotheelfunctie vergeleken met andere bloedvaten zeer afhankelijk van stikstofoxide (NO). Als deze stof wordt afgebroken raakt hun vaatbed dan ook sneller aangetast. Bovendien bestaat er een verband tussen de endotheelfunctie en het samenknijpen van vaten als reactie op de bloeddruk (myogene constrictie). Vooral

kransslagaders vertonen dit vermogen, dat omgekeerd gerelateerd is aan de stof EDHF.

Bij de ontwikkeling van hartfalen is sprake van een verminderd aandeel van EDHF in de endotheelfunctie. Hierdoor neemt de constrictie toe en moet het zieke hart nog meer arbeid verrichten. De stof NS1619 verhoogt de activiteit van EDHF en vermindert de myogene constrictie. Simone Gschwend promoveerde op 29 oktober 2003 op deze materie aan de faculteit medische

wetenschappen van de Rijksuniversiteit Groningen. Haar proefschrift was getiteld:

‘Small artery tone under control of the endothelium. On the importance of EDHF and myogenic tone in organ (dys)function’. Haar promotoren waren prof. dr. D. de Zweeuw en prof. dr. M. Paul.

Kernpunten

Slechts weinigen weten dat achter de naam Meyler het verhaal schuilgaat van een patiënt die zich verveelde

literatuur

1 Meyler L. Schadelijke nevenwerkingen van geneesmiddelen.

Amsterdam: Elsevier; 1951.

2 Van Grootheest AC, Edwards IR. Labelling and ‘Dear Doctor’

letters: are they non-committal? Drug Saf 2002;25:1051-5.

3 Routledge P. 150 years of pharmacovigilance. Lancet 1998;351:1200-1.

4 McBride WG. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961;11:1358.

5 Taussig HB. A study of the German outbreak of phocomelia. The thalidomide syndrome. JAMA 1962;180:1106-14.

6 Sjöstrom HM, Nilsson R. Thalidomide and the power of the drug companies. Harmondsworth: Penguin; 1972.

7 Van Doeveren W. Sermo academicus de remedio morbo, sive de malis, quae hominibus a remediis, sanandi causa adhibitis, saepenumero accidere solent. Manuscript in Universiteits- bibliotheek. Amsterdam: Universiteit van Amsterdam; 1779.

8 Van der Zwaag P. Wouter van Doeveren, leven en werken van een 18e-eeuws hoogleraar in de geneeskunde. Assen: Van Gorcum;

1970.

9 Broekmans AW, Lekkerkerker JFF, De Koning GHP, Vree PH.

Nieuwe regels voor het melden van bijwerkingen in Nederland na 1995. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:1166-7.

10 Meyler L. Schadelijke nevenwerkingen van geneesmiddelen.

Assen: Van Gorcum; 1956.

11 Meyler L. Waarom klinische farmacologie? [inaugurele rede Universiteit Groningen]. Leiden: Stafleu; 1969.

12 Meyler L. Waarom klinische farmacologie? Ned Tijdschr Geneeskd 1969;113:1275-9.

13 Lammers W. In memoriam prof.dr.L.Meyler. Ned Tijdschr Geneeskd 1973;117:1522-3.

14 Improving ADR reporting. Lancet 2002;360:1435.