23Temkin O. The falling sickness: a history of epilepsy from the Greeks to the beginning of modern neurology. 2nd ed. Baltimore:
The Johns Hopkins University Press; 1994.
24Schroeder van der Kolk JLC. Over het fijnere zamenstel en de werking van het verlengde ruggemerg en over de naaste oorzaak van epilepsie en hare rationele behandeling. Amsterdam: Konink- lijke Akademie van Wetenschappen; 1858.
25Kroon Jhz Th. Eenige gevallen van epilepsie met misvorming van het verlengde merg. Ned Tijdschr Geneeskd 1861;5:417-24.
26Bouman L. Het zoutloos diëet bij epilepsie. Ned Tijdschr Geneeskd 1906;50:1150-64.
27Hordijk W. Epilepsie en linkshandigheid. Ned Tijdschr Geneeskd 1952;96:263-9.
28Penn J. Epilepsie genezen door een sterken tegenprikkel. Ned Tijdschr Geneeskd 1859;3:430.
29Horst L van der. De ziekenhuisbehandeling van epilepsie. Ned Tijdschr Geneeskd 1935;79:3126-31.
30Sonnen AEH. De medicamenteuze behandeling van epilepsie. Ned Tijdschr Geneeskd 1979;123:485-90.
31Zwan jr A van der, Zwan A van der. Vigabatrine: ervaringen met een nieuw anti-epilepticum bij 57 patiënten in een algemene neuro- logische praktijk. Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:1859-63.
32Koster S. Luminal als geneesmiddel. Ned Tijdschr Geneeskd 1919;
63:1866-73.
33Klessens JJHM, Dekkers HJN. Over de behandeling van lijders aan epilepsie met natriumdiphenylhydantoinaat. Ned Tijdschr Ge- neeskd 1940;84:2653-7.
34Fleury P. De behandeling van insulten bij kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd 1966;110:305-11.
35Meinardi H. Anti-epileptica. Ned Tijdschr Geneeskd 1987;131:
1292-6.
36Overweg J. Anti-epileptica. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142:289- 93.
37Oosterhuis HJGH. Aanvallen van bewustzijnsverlies. Ned Tijdschr Geneeskd 1993;137:987-9.
38Overweg J. Epilepsie, prognose en behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 1984;128:1710-6.
39Renier WO. Invloed van anti-epileptica op het algemene functio- neren van kinderen met epilepsie. Ned Tijdschr Geneeskd 1989;133:
256-9.
40Veelen CWM van, Rijen PC van, Debets RMChr, Wijk-Leenaars PWM van, Emde Boas W van. Het Nederlandse epilepsiechirurgie- programma: aanvalsreductie, operatieve complicaties en verminde- ring van medicatie bij 338 patiënten, 1973-1998. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:2223-8.
41Boks DB. Operatieve behandeling van epilepsie. Ned Tijdschr Geneeskd 1900;44:768-79.
42Verbeek FA. Coagulatie van de cortex cerebri ter bestrijding van epilepsie. Ned Tijdschr Geneeskd 1950;94:1034-42.
43Scott DF. The discovery of antiepileptic drugs. J Hist Neurosci 1992;
1:111-8.
Aanvaard op 11 februari 2003
2526 Ned Tijdschr Geneeskd 2003 20 december;147(51) Ruim 10 jaar voordat het thalidomidedrama aan het licht kwam, verschijnt in 1951 in Nederland een bijzon- der boek van de hand van Leopold Meyler: Schadelijke nevenwerkingen van geneesmiddelen (figuur 1).1 Al in 1952 wordt het in het Engels vertaald onder de titel Side effects of drugs. Op dat moment was dit boek uniek in de wereld en dat is het nu nog steeds. De basisgedachte van het boek is arts en apotheker een overzicht te geven van hetgeen in de literatuur bekend is over mogelijke bij- werkingen van geneesmiddelen. De gedachte om aan- wezige kennis toegankelijk te maken, is nog steeds een grote uitdaging in de geneesmiddelenbewaking.2Na Meylers boek verschijnen er nog diverse boeken over bijwerkingen in verschillende talen, vaak met een ande- re invalshoek. Ze verdwenen, maar dat van Meyler be- staat nog steeds en de huidige, 14e druk is wereldwijd het standaardwerk als het gaat om de kennis van bij- werkingen van geneesmiddelen. De naam van de eerste auteur is inmiddels opgenomen in de titel ervan:
Meyler’s side effects of drugs, en vaak wordt eraan ge- refereerd als ‘Meylers’.
besef van bijwerkingen
In de eerste helft van de 20e eeuw was er vooral oog voor de positieve aspecten van geneesmiddelen. Immers, er waren ineens therapeutische mogelijkheden voor ziek- Geschiedenis der Geneeskunde
Leopold Meyler (1903-1973): een pionier op het gebied van bijwerkingen van geneesmiddelen
a.c.van grootheest en m.n.g.dukes
samenvatting
In 1951, meer dan tien jaar voor de eerste berichten over ern- stige bijwerkingen van thalidomide, verscheen er in Nederland een opmerkelijk boek met Leopold Meyler als auteur: Scha- delijke nevenwerkingen van geneesmiddelen. Dit boek werd een jaar later in het Engels uitgegeven onder de titel ‘Side effects of drugs’. Het opmerkelijke van dit boek is dat het uitkwam in een tijd dat er vooral aandacht was voor de zegeningen die be- staande en nieuwe geneesmiddelen met zich meebrachten.
Meyler was internist in Groningen. Hij leed als jood ernstig on- der de oorlog. Omdat hij tuberculose opgelopen had, werd hij na de oorlog behandeld in een sanatorium, waar hij het advies kreeg bijwerkingen van geneesmiddelen, zoals beschreven in de literatuur, systematisch te verzamelen. Hoewel er aanvan- kelijk nogal wat kritiek was op zijn werk, kwam er toenemend waardering. Hij werd in 1968 in Groningen benoemd als de eer- ste hoogleraar Klinische Farmacologie in Nederland. In zijn eigen tijd was hij een roepende in de woestijn. Was er eerder naar hem geluisterd, dan had de ramp rond thalidomide wellicht niet zo’n enorme omvang gekregen. Zijn werk, dat wordt voortge- zet, draagt nog steeds bij aan een veilig geneesmiddelenge- bruik.
Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Goudsbloemvallei 7, 5237 MH ’s-Hertogenbosch.
Dr.A.C.van Grootheest en prof.dr.M.N.G.Dukes, arts.
Correspondentieadres: dr.A.C.van Grootheest (ac.vangrootheest@lareb.nl).
ten die eerder onbehandelbaar waren, zoals tuberculo- se. De aandacht voor bijwerkingen was incidenteel.3De publicatie van McBride in The Lancet in 1961 leidde tot een grote verandering in de manier waarop naar ge- neesmiddelen werd gekeken.4Zijn artikel was de sleutel voor het verband tussen thalidomide en het grote aantal kinderen dat met ernstige aangeboren afwijkingen ter wereld kwam, in het bijzonder in Duitsland.5 6Het besef dat geneesmiddelen bijwerkingen hebben, was op zich niet nieuw. Reeds in 1779 hield prof. Wouter van Doeveren in Leiden een openbare academische rede- voering over Remedio morbo, met als ondertitel: Acade- mische redevoering over geneesmiddelenziekten, ofwel over kwalen welke de mensen dikwijls treffen tengevolge van geneesmiddelen, die hen met therapeutische oogmer- ken werden toegediend.7 8Zijn conclusie, meer dan twee eeuwen geleden, was: ‘Opdat gij u niet te gemakkelijk laat brengen tot het geven van geneesmiddelen, waar- door misschien het gevaar bestaat dat gij aan de ene ziekte nog een tweede toevoegt, ofwel de dood erbij haalt of versnelt’.
Pas na het thalidomidedrama kwam er wereldwijd aandacht voor zowel goed onderzoek naar de veiligheid van geneesmiddelen vóór toelating tot de markt als voor systematische bewaking van geneesmiddelen erna. In
Nederland nam de Koninklijke Maatschappij ter Be- vordering van de Geneeskunde in 1963 het initiatief voor oprichting van het Bureau Bijwerkingen Genees- middelen, een functie die nu door het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb wordt vervuld.9Ook werd het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen opge- richt, dat nieuwe geneesmiddelen beoordeelt op werk- zaamheid, veiligheid en kwaliteit alvorens ze worden toegelaten. In 1968 begon de WHO een pilotproject voor internationale samenwerking op het gebied van de monitoring van ongewenste bijwerkingen van genees- middelen, uitmondend in het huidige WHO Drug Monitoring Programme, dat in 2002 in Amsterdam zijn 25e jaarlijkse bijeenkomst hield.
persoon en werk
Wie was Leopold Meyler en wat bracht hem er begin jaren vijftig toe dit boek te schrijven? Leopold Meyler werd een eeuw geleden (1903) geboren in Rotterdam (figuur 2), waar zijn vader oliehandelaar was. Hij komt uit een joodse familie. Hij studeert geneeskunde aan de universiteit van Leiden, en volgt de opleiding tot inter- nist in de Universiteitskliniek te Groningen, waar hij in 1932 promoveert. Vanaf 1937 is hij vrijgevestigd inter- nist in Groningen. De oorlogsperiode is een moeilijke periode voor de familie Meyler. Leopold Meyler moet onderduiken, maar zijn vrouw, die geen joodse moeder had en daarom wél vrij kon bewegen, kan hem zo nu en dan opzoeken. Na de oorlog blijkt hij longtuberculose te hebben, een infectie die hij al vóór de oorlog heeft op- gelopen, maar die door de ontberingen van de oorlog mogelijk verergerd is. Hij wordt opgenomen in het Sanatorium Beatrixoord te Appelscha, waar hij langdu- rig moet rusten. Omdat rusten en nietsdoen niet mee- vallen voor een actief en betrokken arts als Meyler, ad- viseert zijn behandelend arts, dr.J.Kraan, hem litera- tuuronderzoek te gaan doen naar bijwerkingen van ge- neesmiddelen.
De aanleiding tot dit advies zijn de bijwerkingen die Meyler zelf ondervond van zijn behandeling. De eerste regels van de Nederlandse editie uit 1951 zijn:
‘Aanleiding om de onaangename gevolgen die aan het gebruik van geneesmiddelen verbonden zijn in een boekje samen te vatten, waren onze persoonlijke erva- ringen. Deze ervaringen waren voor een deel van zeer ernstige aard’.1In dit boekje beschrijft hij uitvoerig de ervaringen met het tuberculostaticum para-aminosali- cylzuur, zoals koorts, bij iemand met een allergische constitutie. Het is bekend dat Meyler allergisch van aard was en astmatisch. In een later supplement beschrijft hij ernstige psychische bijverschijnselen bij het gebruik van isoniazide.10
Om de benodigde literatuur te kunnen doornemen, krijgt hij de medewerking van de bibliotheek van de uni- versiteit van Groningen. Wekelijks ontvangt hij een koffertje met tijdschriften en boeken, dat na enkele da- gen terug moet. Dit systeem wordt voortgezet wanneer hij na ontslag uit het sanatorium zijn werk thuis voort- zet, naast zijn werkzaamheden in zijn praktijk aan huis.
Ook is hij verbonden aan het Diakonessenhuis en het Ned Tijdschr Geneeskd 2003 20 december;147(51) 2527 figuur 1. De titelpagina van de 1e druk van het boek
Schadelijke nevenwerkingen van geneesmiddelen, van de hand van L.Meyler.
Rooms Katholiek Ziekenhuis in Groningen. In 1951 komt zijn boek in het Nederlands uit en een jaar later verschijnt de eerste Engelse editie. Uiteraard komt er kritiek op een zo vernieuwend werk en volgen onte- rechte beschuldigingen. Sommigen menen dat hij tegen het gebruik van geneesmiddelen is en alternatieve gene- zers denken in hem een medestander te zien. Anderen bekritiseren de manier waarop hij de geneesmiddelen heeft ingedeeld. Meyler gaat echter door met het verza- melen van onderzoeksgegevens en ziektegeschiedenis- sen. Er verschijnen supplementen om de informatie up- to-date te houden en in het voorwoord van zijn uitgaven weerlegt hij de kritiek. Slechts het op juiste indicatie en veilig gebruiken van geneesmiddelen is zijn doel. Hij doet zijn bijna encyclopedisch werk in een tijd zonder computers en kopieermachines. Hij gebruikt geschreven aantekeningen en houdt een uitgebreid kaartsysteem bij.
Meyler was een bijzonder mens met uitgesproken me- ningen; een kritische houding en onafhankelijkheid van geest kenmerkten hem. Daarnaast was hij iemand met een brede belangstelling en vrijgevig van aard. Vóór al- les was hij een kundig medicus practicus met grote aan- dacht voor zijn patiënten. Zijn onafhankelijkheid be- tekende voor hem ook dat hij geen congressen van de farmaceutische industrie bijwoonde. Werd hij er als spreker uitgenodigd, dan wenste hij zelf de kosten te betalen.
Zijn erkenning komt pas in 1968, als hij op 65-jarige leeftijd aan de universiteit van Groningen benoemd wordt tot de eerste Nederlandse hoogleraar Klinische Farmacologie. Zijn inaugurele rede heeft als titel Waarom klinische farmacologie?11 12In deze rede geeft hij een overzicht van de taken waar de klinische far- macologie voor staat. Uiteraard vraagt hij ook aandacht
voor bijwerkingen: ‘Zeer belangrijk is de bestudering van de bijwerkingen. Hoe langer hoe meer wordt de behoefte gevoeld om het ontstaan van de bijwerkingen beter te leren begrijpen om zo mogelijk wegen te vinden ter voorkoming van deze complicaties’. Het vestigen van een nieuw vakgebied in Nederland is een taak die goed bij Meyler past. Hij publiceert in vele tijdschriften en is een veelgevraagd spreker in binnen- en buitenland. De mede door hem georganiseerde Boerhaave-cursussen te Leiden leiden tot publicaties van enkele delen van Drug induced diseases. Meyler is enkele jaren lid van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen.
Bij het lezen van zijn publicaties vallen niet alleen zijn grote kennis en eruditie op, maar ook dat veel van zijn uitlatingen nog steeds buitengewoon actueel zijn.
Tijdens een vakantie in Frankrijk overlijdt hij in 1973 plotseling, mogelijk als gevolg van een overdosering epinefrine dat hij gebruikt vanwege zijn longklachten.
In een ‘In Memoriam’ in het Tijdschrift schrijft W.Lam- mers: ‘Met recht kan worden gezegd dat hij tot de aller- eersten behoort die hebben ingezien dat geneesmidde- len vaak de oorzaak kunnen zijn van onverklaarbare ziekten. Nu, in deze tijd, is dit inzicht zo gemeengoed geworden en zo vanzelfsprekend dat het haast niet meer voorstelbaar is dat hier voorheen nauwelijks aan werd gedacht’.13
erfgoed
Het opus magnum van Meyler, Side effects of drugs, wordt na de 1e druk voortgezet door een team van voor- aanstaande deskundigen. Tot en met de 7e druk, die in 1972 verscheen, is hij als hoofdredacteur betrokken bij het boek. Van 1972 tot 2000 is professor Graham Dukes hoofdredacteur en zijn vele tientallen auteurs uit alle delen van de wereld betrokken bij ‘Meylers’. In 2000 verschijnt de 14e druk van het boek, dat nog steeds art- sen en apothekers in de dagelijkse praktijk wil informe- ren over wat in de wetenschappelijke literatuur gepu- bliceerd is over bijwerkingen van geneesmiddelen. In- middels is professor Jeff Aronson uit Oxford (VK) me- dehoofdredacteur. Telde de 1e editie slechts 192 blad- zijden, nu heeft het boek een omvang van 1876 blad- zijden.
Slechts weinigen weten dat achter de naam Meyler in de titel het verhaal schuilgaat van een arts in een sana- torium die zich verveelde. Meyler heeft de grondslag ge- legd voor systematische aandacht voor het optreden en voorkómen van bijwerkingen. In zijn tijd was hij daar- mee een roepende in de woestijn. Meer aandacht voor zijn opvatting over goed geneesmiddelengebruik had wellicht de omvang van het thalidomidedrama kunnen beperken. Inmiddels is er wereldwijd systematisch aan- dacht voor bijwerkingen van geneesmiddelen en be- steedt The Lancet in een redactioneel commentaar aan- dacht aan de vraag hoe de geneesmiddelenbewaking te verbeteren.14Zelf schreef Meyler in het voorwoord bij de eerste druk van zijn boek: ‘Laat men ons vooral goed begrijpen; het ligt niet in onze bedoeling het gebruik van welk geneesmiddel uit ons arsenaal ook, te ontraden.
Het tegendeel is waar. Men zal een geneesmiddel beter 2528 Ned Tijdschr Geneeskd 2003 20 december;147(51)
figuur 2. Leopold Meyler (1903-1973), de eerste Nederlandse hoogleraar Klinische Farmacologie.
kunnen gebruiken als men naast de voordelen ook de nadelen daarvan kent’.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
abstract
Leopold Meyler (1903-1973): a pioneer in the field of side effects of drugs. – In 1951, more than a decade before the first rumblings of the thalidomide catastrophe, a remarkable book appeared in the Netherlands under the authorship of Leopold Meyler. It appeared a year later in an English translation, as Side effects of drugs. This was a remarkable book at a time that medical interest in drugs – and particularly new drugs – was limited almost entirely to their proven or possible thera- peutic benefits. Meyler was a specialist in internal medicine in Groningen. He was Jewish and was forced to go into hiding during World War II. He suffered a great deal during this time and after the war he was admitted to a sanatorium where he was treated for tuberculosis. It was here that he was advised to start the systematic collection of adverse-drug reactions reported in literature. Initially there was quite a lot of criticism of his work but it gradually gained recognition and he was appointed the first professor of Clinical Pharmacology at Groningen University in 1968. In his own time his was a lone voice crying in the wilderness. Had his voice been heeded ear- lier, the extent of the thalidomide disaster might well have been much more limited. His work still continues to contribute to the safe use of drugs.
literatuur
1Meyler L. Schadelijke nevenwerkingen van geneesmiddelen. Am- sterdam: Elsevier; 1951.
2Grootheest AC van, Edwards IR. Labelling and ‘Dear Doctor’ let- ters: are they non-committal? Drug Saf 2002;25:1051-5.
3Routledge P. 150 years of pharmacovigilance. Lancet 1998;351:
1200-1.
4McBride WG. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1961;ii:1358.
5Taussig HB. A study of the German outbreak of phocomelia. The thalidomide syndrome. JAMA 1962;180:1106-14.
6Sjöstrom HM, Nilsson R. Thalidomide and the power of the drug companies. Harmondsworth: Penguin; 1972.
7Doeveren W van. Sermo academicus de remedio morbo, sive de malis, quae hominibus a remediis, sanandi causa adhibitis, saepe- numero accidere solent. Manuscript in Universiteitsbibliotheek.
Amsterdam: Universiteit van Amsterdam; 1779.
8Zwaag P van der. Wouter van Doeveren, leven en werken van een 18e-eeuws hoogleraar in de geneeskunde. Assen: Van Gorcum;
1970.
9Broekmans AW, Lekkerkerker JFF, Koning GHP de, Vree PH.
Nieuwe regels voor het melden van bijwerkingen in Nederland na 1995. Ned Tijdschr Geneesk 1996;140:1166-7.
10Meyler L. Schadelijke nevenwerkingen van geneesmiddelen. Assen:
Van Gorcum; 1956.
11Meyler L. Waarom klinische farmacologie [inaugurele rede Universiteit Groningen]? Leiden: Stafleu; 1969.
12Meyler L. Waarom klinische farmacologie? Ned Tijdschr Geneeskd 1969;113:1275-9.
13Lammers W. In memoriam prof.dr.L.Meyler. Ned Tijdschr Ge- neeskd 1973;117:1522-3.
14Improving ADR reporting. Lancet 2002;360:1435.
Aanvaard op 15 oktober 2003
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 20 december;147(51) 2529 Aristoteles (384-322 v.Chr.), leerling van Plato (428-348
v.Chr.) en leermeester van Alexander de Grote (356-323 v.Chr.), is bekend als de grote Griekse filosoof die vrij- wel alle gebieden van de toenmalige wetenschap in zijn filosofie heeft betrokken, behalve de geneeskunde en de wiskunde.
Vooral voor de biologie had Aristoteles grote belang- stelling. Een wetenschap waarin hij niet alleen aan het lichaam, maar ook aan de ziel een belangrijke plaats toe- kende. In de biologie interesseerde hem vooral de wijze waarop leven ontstaat (figuur 1). Daartoe behoort ook de menselijke en dierlijke voortplanting. Het bloed speelde daarbij volgens hem een belangrijke rol.
Voor het ontwerpen van zijn hematogene voortplan- tingsleer heeft hij voortgebouwd op ideeën van vroege- re Griekse filosofen. Maar hij heeft hun concepties gron- dig gemodificeerd. Daarom bespreek ik de prearistote- lische voortplantingsconceptie eerst in het kort,1-4 om daarna uitvoerig in te gaan op de hematogene voort-
Geschiedenis der geneeskunde
De hematogene voortplantingsleer van Aristoteles
j.kremer
samenvatting
Het voortdurend ontstaan van nieuw leven op aarde heeft de mens vanaf diens ontstaan geïntrigeerd. Er zijn archeologische en antropologische aanwijzingen dat voortplanting in prehisto- rische tijden werd toegeschreven aan een vruchtbaarheidsgo- din, die daarvoor geen sperma nodig had. In vroeghistorische tijden werd in het Midden-Oosten verondersteld dat een god- heid zwangerschap deed ontstaan, maar daarvoor wel sperma van de man en sperma van de vrouw gebruikte. Het is de ver- dienste geweest van de Griekse filosofen van de 6e-3e eeuw v.Chr. om in te zien dat voortplanting op natuurwetten berust- te. Om daarin inzicht te krijgen werden verschillende voort- plantingstheorieën ontworpen. De hematogene voortplantings- leer van Aristoteles heeft daarvan de grootste bekendheid ge- kregen en heeft zich bijna 2000 jaar, met modificaties, kunnen handhaven. In essentie komt zijn theorie erop neer dat het mannelijke sperma, dat een hematogene oorsprong zou heb- ben, een embryo laat ontstaan uit menstruatiebloed aanwezig in de uterus bij de vrouw. Ook in het christendom is deze theo- rie doorgedrongen. Pas in de laatste 150 jaar is de voortplan- tingsleer gebaseerd op hypothesen ontwikkeld tot een voort- plantingswetenschap gebaseerd op feiten.
Prof.dr.J.Kremer, emeritus hoogleraar Voortplantingswetenschap, Parklaan 16, 9724 AN Groningen.
