[ ]
NIERFALEN
Renale bijwerkingen van geneesmiddelen
Het duiden van een associatie
S
chade aan de nierfunctie door geneesmiddelen kan op verscheidene manieren wordenveroorzaakt. Kenmerkend is dat deze bijwerking in het algemeen pas laat wordt vastgesteld. Dit komt doordat een nierfunctieverlies vaak relatief laat tot klachten leidt, waardoor de patiënt laat hulp zoekt.
De Stichting Lareb onderhoudt in Nederland het vrijwillige meldingssysteem voor bijwerkingen, en formuleert vervolgens hypothesen over associaties tussen geneesmiddelen en bijwerkingen. Een van de methoden van signaalgeneratie is disproportionaliteits- analyse. Deze analysetechniek gaat na of een associatie tussen een geneesmiddel en een bijwerking vaker wordt gemeld dan op grond van het toeval mag worden verwacht. Indien zo’n associatie statistisch significant disproportioneel voorkomt in de Lareb-databank (de kwantitatieve beoordeling), dient nadere bestudering van de desbetre±ende meldingen plaats te vinden om de causaliteit van de associatie te beoordelen (de
kwalitatieve beoordeling). Bij deze kwalitatieve beoordeling wordt met name gekeken naar
farmacologische en klinische gegevens, alsmede naar de tijdsrelaties en e±ecten van staken en eventueel herstarten van het verdachte medicament. Nederland is een van de weinige landen waar de disproportionaliteits- analyse wordt geïmplementeerd om associaties in de databank op te sporen.
In dit artikel wordt ter illustratie de
disproportionaliteitsanalyse van renale bijwerkingen beschreven, waarbij gebruik wordt gemaakt van de Lareb-databank. De meldingen worden niet nader beschreven, omdat de in de kwantitatieve analyse gevonden associaties voldoende bekend en gedocumenteerd zijn.
Selectie
De Lareb-databank bevat ruim 30.000 meldingen van vermoede bijwerkingen. Deze bijwerkingen zijn
gecodeerd volgens WHO-terminologie. Voor de identificatie van renale bijwerkingen werden de volgende (Engelstalige) bijwerkingen geselecteerd:
albuminuria, anuria, creatinine clearance decreased, diabetes insipidus nephrogenic, glomerulonephritis, haemolytic-uraemic syndrome, hydronephrosis, hyper- phosphataemia, kidney contracted, nephritis,
nephrosis, NPN (non-protein nitrogen) increased, oliguria, polyuria, renal agenesis, renal acute failure, renal function abnormal, renal tubular disorder, uraemia. Deze selectie beoogt met name de uitsluiting van urologische bijwerkingen zoals mictieklachten.
Toepassing van deze selectie leidt tot 165 meldingen in de Lareb-databank, waarbij 133 geneesmiddelen zijn betrokken. Deze geneesmiddelen zijn gecodeerd volgens het ATC-coderingssysteem. De omschrijving ATC7 is het meest gedetailleerd en komt overeen met één stofnaam binnen één anatomisch-therapeutische setting. De omschrijving ATC5 duidt op een chemisch verwante groep geneesmiddelen binnen één
anatomisch-therapeutische setting.
Disproportionaliteitsanalyse
Kwantitatieve analyses van de databank kunnen behulpzaam zijn bij het opsporen van vermoedens van bijwerkingen. Hierbij wordt gebruikgemaakt van een
In de Lareb-databank zijn ruim 30.000 meldingen van vermoede bijwerkingen opgenomen. Daarvan betreffen 165 een renaal neveneffect. Verschilt dat aantal significant van wat op basis van toeval mag worden verwacht? We bespreken de resultaten van een kwantitatieve analyse van de Lareb-databank.
W.L. Diemont
E.P. van Puijenbroek
A.C. van
Grootheest Kernpunten
●Disproportionaliteitsanalyse is een hulpmiddel om bijwerkingen op te sporen.
●Fluorchinolonen zijn statistisch significant geassocieerd met interstitiële nefritis en andere nierfunctiestoornissen.
●Het minimum aantal meldingen voor een verantwoorde disproportionaliteitsanalyse is vier. Melden is belangrijk.
[ ]
NIERFALEN
‘case-control design’ waarbij in feite het spectrum van de gemelde bijwerkingen wordt vergeleken met dat van andere middelen die in de databank opgenomen zijn.
Het gaat erom díe associaties te identificeren die vaker in de databank voorkomen dan op grond van toeval mag worden verwacht. Hiervoor wordt een disproportionaliteitsanalyse gebruikt, namelijk de
‘reporting odds ratio’ (ROR). Als de benedengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI95) van deze ROR boven 1 ligt, komt de associatie significant vaker in de databank voor dan op grond van het toeval mag worden verwacht. De associatie is dan disproportioneel.
Tabel 1 laat zien hoe deze ROR wordt berekend. Alleen de associaties waarover minimaal 4 meldingen
ontvangen zijn, worden beschreven.
Disproportionaliteit mag niet worden verward met causaliteit. Het feit dat een associatie relatief vaak
voorkomt, hoeft niet te betekenen dat er een causale relatie is tussen het geneesmiddel en de bijwerkingen.
Zo kan de indicatie waarvoor het geneesmiddel is voorgeschreven een verstorende factor (confounder) zijn. Als een geneesmiddel bijvoorbeeld veel wordt voorgeschreven in situaties waarin een nierfunctie- stoornis aanwezig is of te verwachten valt, kan de disproportionaliteit het gevolg zijn van de indicatie (confounding by indication).
De analyse van elke afzonderlijke melding is en blijft derhalve de basis van de beoordeling van de vermoede bijwerking. Hierbij worden zowel farmacologische als klinische aspecten betrokken.
Meest voorkomende associaties in de Lareb-databank
In figuur 1 wordt op de y-as de ROR weergegeven van associaties tussen nierproblemen en geneesmiddelen.
De associatie tussen een geneesmiddel en de groep geselecteerde renale bijwerkingen wordt op de x-as aangeduid als “naam farmacon, selectie”,
Diemont WL, van Puijenbroek EP, van Grootheest AC. Het duiden van een associatie. Renale bijwerkingen van geneesmiddelen. Pharm Weekbl 2001;136(36):1354-1358.
Trefwoorden Bijwerkingen Nierfalen Statistiek Samenvatting
In dit artikel wordt een kwantitatieve analyse van de Lareb- databank beschreven, gericht op renale bijwerkingen van medicamenten. De resultaten worden gerelateerd aan wat bekend is in literatuur en IB-teksten.
Aanvaard augustus 2001.
Interpreting associations. Renal side effects of medicines
Keywords Adverse e±ects Kidney failure Statistics Abstract
The Netherlands Pharmacovigilance Foundation maintains a spontaneous adverse event reporting system. This article describes a quantitative analysis of the database, focussed on renal adverse events. The results of the analyses are related to literature data and summaries of product characteristics. Pitfalls of the quantitative analysis are discussed.
Correspondentie kan worden gericht aan drs. W.L. Diemont, Lareb, Goudsbloemvallei 7, 5237 MH ’s-Hertogenbosch.
De auteurs
Drs. W.L. Diemont, internist, is als wetenschappelijk medewerker verbonden aan de Stichting Lareb.
Hij bereidt een proefschrift voor over seksualiteit bij patiënten met een chronische nierziekte.
Drs. E.P. van Puijenbroek is als arts-onderzoeker werkzaam bij de Stichting Lareb. Zijn aandachtsgebied is met name de geautomatiseerde detectie van mogelijke signalen.
Daarnaast is hij parttime werkzaam als huisarts in Vught.
Drs. A.C. van Grootheest, arts, is directeur van de Stichting Lareb.
Tabel 1
ILLUSTRATIE VAN DE BEREKENING VAN DE
‘REPORTING ODDS RATIO’
Onderzocht Overige geneesmiddel geneesmiddelen
Onderzochte bijwerking a b
Overige bijwerkingen c d
Odds ratio (OR): (a•d)/(c•b)
bijvoorbeeld “protonpompremmers, selectie”.
Tabel 2 toont ter illustratie de gegevens waarop figuur 1 is gebaseerd.
PROTONPOMPREMMERS
Interstitiële nefritis als bijwerking van omeprazol is bekend in de literatuur, waaronder een recente Nederlandse publicatie [1], en staat beschreven in de IB-teksten. Twee meldingen betro±en polyurie.
MESALAZINE EN VERWANTE VERBINDINGEN De Lareb-databank telt 7 associaties met mesalazine. Hierbij moet worden bedacht dat de indicatie van mesalazine de behandeling van colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn is. Deze ziekten kunnen zelf ook met nierpathologie gepaard gaan. In 1994 publiceerden Smilde e.a. over door mesalazine geïnduceerde interstitiële nefritis in Nederland [2].
Later werden adviezen gepubliceerd over nierfunctie- controles bij patiënten die mesalazine gebruiken:
maandelijks gedurende de eerste drie maanden, driemaandelijks gedurende de rest van het eerste jaar, en vervolgens jaarlijks [3, 4]. De desbetre±ende IB-teksten adviseren regelmatige controle van het serumcreatinine- gehalte, vooral in het begin van de behandeling [5].
DIHYDROPYRIDINEDERIVATEN
Deze calciumblokkers worden in de Lareb-databank 4 keer geassocieerd met een renale bijwerking,
Disproportionaliteit
mag niet worden
verward met causaliteit
[ ]
NIERFALEN
Figuur 1
‘Reporting odds ratio’s’ van associaties tussen geneesmiddelengroep en (ATC5) en renale bijwerkingen in de Lareb-databank
steeds polyurie: amlodipine 1 keer, nifedipine 3 keer.
Deze bijwerking is farmacologisch verklaarbaar door het natriuretisch e±ect van dihydropyridinederivaten.
De IB-tekst van amlodipine vermeldt toename van de urinefrequentie als zelden voorkomende bijwerking, terwijl de IB-tekst van nifedipine een toename van de dagelijkse urineproductie vermeldt. De Lareb- databank bevat geen meldingen van interstitiële nefritis
bij calciumblokkers, hoewel deze in de literatuur wel zijn beschreven [6, 7].
ACE-REMMERS
De gemelde renale bijwerkingen zijn goed farmacologisch verklaarbaar door het bloeddruk- verlagende e±ect van deze groep middelen, en staan dan ook vermeld in de IB-teksten.
[ ]
NIERFALEN
SULFONAMIDEN MET TRIMETHOPRIM 7 meldingen inzake sulfamethoxazol met trimethoprim (oligurie, acute nierinsu≥ciëntie, abnormale nierfunctie) illustreren deze in de literatuur en IB-teksten bekende bijwerking.
FLUORCHINOLONEN
Het ruime gebruik van fluorchinolonen, onder meer door opname van deze antibiotica in de NHG-Standaard over urineweginfecties, leidt tot frequente meldingen van interstitiële nefritis als bijwerking. De Lareb-databank vermeldt inmiddels 10 associaties tussen fluorchinolonen en renale bijwerkingen, waaronder 5 keer interstitiële nefritis.
Recent is in de literatuur gewezen op het risico van deze bijwerking [8]. Het mechanisme van de interstitiële bijwerking is niet opgehelderd. Met name de vraag of
tubulaire kristalvorming verantwoordelijk moet worden geacht voor de ontstekingsreactie, is onderwerp van discussie.
SELECTIEVE IMMUNOSUPPRESSIVA
De groep selectieve immunosuppressiva bevat 3 meldingen over ciclosporine en 1 melding over tacrolimus. Het nefrotoxische e±ect van deze geneesmiddelen is goed gedocumenteerd en bekend.
Deze bekendheid bij de (veelal specialistische) behandelaars heeft wellicht mede geleid tot het lage aantal meldingen. De toxiciteit van deze genees- middelen verloopt via verschillende mechanismen. Het acute e±ect bestaat uit verminderde renale
doorstroming van de nier door pre-glomerulaire vasoconstrictie en is reversibel bij verlaging van de dosis. Bij chronisch gebruik kunnen histologische afwijkingen in de nieren ontstaan, waaronder
interstitiële fibrose. Deze afwijkingen zijn irreversibel en vormen een belangrijke bijwerking van chronisch gebruik van ciclosporine.
NIET-STEROÏDE ANTI-INFLAMMATOIRE MIDDELEN Deze groep van NSAID’s omvat subgroepen zoals azijnzuurderivaten en verwante verbindingen en propionzuurderivaten. Deze middelen staan bekend om hun renale bijwerkingen [9]. Andere
NSAID-subgroepen komen te weinig in de Lareb- databank voor om een disproportionaliteitsanalyse uit te kunnen voeren.
Het mechanisme van acuut nierfunctieverlies is hemodynamisch van aard. In geval van een
Tabel 2
‘REPORTING ODDS RATIO’S’ (ROR) VAN ASSOCIATIES TUSSEN GENEESMIDDELENGROEPEN (ATC5) EN RENALE BIJWERKINGEN IN DELAREB-DATABANK (GRAFISCH WEERGEGEVEN IN FIGUUR 1)
ATC5 ATC5-tekst Bijwerking Aantal BI95min ROR BI95max
associaties
A02BC protonpompremmers selectie 5 1,44 3,60 9,00
A07EC mesalazine en verwante verbindingen selectie 7 5,90 12,91 28,23
C08CA dihydropyridinederivaten selectie 5 2,11 5,34 13,53
C08CA dihydropyridinederivaten polyuria 5 2,11 5,34 13,53
C09AA ACE-remmers selectie 12 1,53 2,79 5,08
C09AA ACE-remmers renal function abnormal 4 1,71 5,00 14,65
J01EE sulfonamiden met trimethoprim selectie 7 4,99 11,15 24,89
J01EE sulfonamiden met trimethoprim renal function abnormal 4 4,74 13,93 40,92
J01MA fluorchinolonen selectie 10 7,07 14,09 28,10
J01MA fluorchinolonen nephritis interstitial 5 10,93 32,11 94,30
L04AA selectieve immunosuppressiva selectie 4 17,14 49,30 141,81
M01AB azijnzuurderivaten en verwante selectie 17 2,35 3,93 6,57
verbindingen
M01AB azijnzuurderivaten en verwante renal function abnormal 4 1,72 5,04 14,78 verbindingen
M01AE propionzuurderivaten selectie 17 3,06 5,17 8,73
M01AE propionzuurderivaten nephritis interstitial 5 4,43 12,98 38,03
M01AE propionzuurderivaten polyuria 8 2,43 5,20 11,13
N05AN lithiumzouten selectie 4 10,71 30,37 86,17
N06AB selectieve serotonineheropnameremmers selectie 4 0,35 0,97 2,64
BI95min: ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval van de ROR; BI95max: bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval van de ROR
De toxiciteit van
selectieve immunosuppressiva
verloopt via verschillende mechanismen
[ ]
NIERFALEN
systemisch vasoconstrictieve prikkel (ondervulling, pompfalen van de linker ventrikel) voorkomen renale vasodilatoire prostaglandinen dat de nieren onvoldoende worden doorstroomd. Zodra onder deze omstandigheden de renale prostaglandineproductie wordt geremd door NSAID’s, en daarmee het compensatiemechanisme wordt belemmerd, zal de doorstroming van de nier drastisch afnemen en tot nierfunctieverlies leiden.
NSAID’s kunnen ook tot een interstitiële nefritis leiden, met proteïnurie en zelfs nefrotisch syndroom, meestal als gevolg van een ‘minimal change
glomerulopathy’. Tot slot kunnen NSAID’s in zeldzame gevallen leiden tot papilnecrose. In tegenstelling tot de papilnecrose als onderdeel van analgeticanefropathie, kan de papilnecrose bij NSAID’s al na kortdurend gebruik optreden.
LITHIUMZOUTEN
De associatie tussen het gebruik van lithium en nierfunctiestoornissen is bekend [10]. Ook bij therapeutische lithiumspiegels kan lithium leiden tot een polyurie door remming van het vasopressine-e±ect op tubulair niveau. Bij voortgezet gebruik kan deze polyurie irreversibel worden en is sprake van een nefrogene diabetes insipidus. De klaring van lithium is voornamelijk renaal, waardoor geneesmiddelen (inclusief het lithium zelf) en condities met invloed op de natriumexcretie een directe invloed kunnen hebben op de serumlithiumspiegel. Diuretica (met uitzondering van amiloride), aminofyllines en NSAID’s verminderen de uitscheiding van lithium. Zoutdepletie (bijvoorbeeld bij beperkte zoutinname, heftige transpiratie of braken) kan ook leiden tot een verminderde lithiumexcretie.
Andere aan lithium gerelateerde stoornissen zijn het nefrotisch syndroom en ‘minimal change glomerulopathy’.
SELECTIEVE SEROTONINEHEROPNAMEREMMERS Het betreft 4 meldingen met verschillende vermoede bijwerkingen: oligurie, polyurie, abnormale nierfunctie en nefrose. De ROR is niet statistisch significant.
Beschouwing
Bovenstaand overzicht over kwantitatieve analyse van associaties tussen geneesmiddelen en renale bijwerkingen is gebaseerd op de bij Lareb gemelde bijwerkingen. Het illustreert de methodiek en de toepassing van kwantitatieve analyse met behulp van de ROR bij renale bijwerkingen.
De kwantitatieve analyse van renale bijwerkingen leidt niet tot onverwachte hypothesen op grond waarvan nadere kwalitatieve analyse is geïndiceerd. In de literatuur zijn goede overzichten te vinden van renale bijwerkingen [11, 12].
Het aantal associaties in de Lareb-databank is beperkt. Dit is inherent aan de onderrapportage van een vrijwilligemeldingensysteem. Een aantal renale bijwerkingen zal worden gezien in de tweede lijn, waar het melden van bijwerkingen minder plaatsvindt dan in de eerste lijn. Dit blijkt bijvoorbeeld uit het feit dat renale bijwerkingen door cytostatica en aids-medicatie nauwelijks in de databank voorkomen.
De kwalitatieve aspecten van de meldingen worden in dit artikel niet besproken. Dat neemt niet weg dat de documentatie van meldingen over renale bijwerkingen van groot belang is. Het is van belang dat de melder gegevens verstrekt over de indicaties voor de genees- middelen, de klinische gegevens in relatie met de bijwerking, zoals serumcreatininegehalte en gewicht, omvang van de proteïnurie, sediment, nierbiopsie en tijdsbeloop. Samenwerking tussen apotheker en de behandelende arts(en) is vaak noodzakelijk om de melding goed te documenteren●
LITERATUUR
1 Post AT, Voorhorst G, Zanen AL. Reversible renal failure after treatment with omeprazole. Neth J Med 2000;57(2):58-61.
2 Smilde TJ, Van Liebergen FJHM, Koolen MI, et al. Tubulo- interstitiële nefritis door mesalazine (5-ASA)-preparaten.
Ned Tijdschr Geneeskd 1994;138:2557-61.
3 World MJ, Stevens PE, Ashton MA, et al. Mesalazine-associated interstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 1996;11:614-21.
4 Corrigan G, Stevens PE. Review article: interstitial nephritis associated with the use of mesalazine in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2000;14(1):1-6.
5 Geneesmiddeleninformatiebank. Website www.cbg- meb.nl/nl/prodinfo/index.htm. Geraadpleegd 2001 aug 22.
6 Ejaz AA, Fitzpatrick PM, Haley WE, et al. Amlodipine besylate induced acute interstitial nephritis. Nephron 2000:85(4):354-6.
7 Abadin JA, Duran JA, Perez de Leon JA. Probable diltiazem- induced acute interstitial nephritis. Ann Pharmacother 1998;32(6):656-8.
8 Lomaestro BM. Fluoroquinolone-induced renal failure. Drug Saf 2000;22(6):479-85.
9 Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications. Am J Med 1999;106(5B):13S-24S.
10 Meinardi JR, Donders SH. Nephrogenic diabetes insipidus in a lethargic lithium-treated patient. Neth J Med 1997;50(3):105-9.
11 De Broe ME, Porter GA, Bennett WM, et al., red. Clinical nephrotoxins: renal injury from drugs and chemicals. Dordrecht:
Kluwer Academic Publishers, 1998.
12 Hoitsma AJ, Wetzels JFM, Koene RAP. Drug-induced nephrotoxicity. Aetiology, clinical features and management.
Drug Saf 1991;6(2):131-47.
PW-special ‘Verslaving’ van 5 oktober 2001
Ter inleiding van de special worden de algemene kenmerken en mechanismen genoemd en besproken die bij verslaving een rol spelen. Aansluitend wordt de epidemiologie van verslaving in Nederland onder de loep gehouden. De special heeft als centraal thema de effectiviteit van medicatie die bij diverse vormen van verslaving een rol speelt en waar de openbare apotheker en de huisarts beroepshalve mee in aanraking komen. Ook worden de potentiële interacties van soft- en harddrugs met geneesmiddelen besproken.
