Faculteit Bio-ingenieurswetenschappen Academiejaar 2012 – 2013
Aanwending van 5-broom-8-hydroxychinoline en
8-hydroxychinoline-2-carboxaldehyde voor de synthese van bis-8-hydroxychinolinen
Frederique Taillieu
Promotoren: Prof. dr. ir. M. D’hooghe Prof. dr. ir. C. Stevens
Tutoren: ir. R. De Vreese ir. C. Maton
Masterproef voorgedragen tot het behalen van de graad van Master in de bio-ingenieurswetenschappen:
Chemie en bioprocestechnologie
Faculteit Bio-ingenieurswetenschappen Academiejaar 2012 – 2013
Aanwending van 5-broom-8-hydroxychinoline en
8-hydroxychinoline-2-carboxaldehyde voor de synthese van bis-8-hydroxychinolinen
Frederique Taillieu
Promotoren: Prof. dr. ir. M. D’hooghe Prof. dr. ir. C. Stevens
Tutoren: ir. R. De Vreese ir. C. Maton
Masterproef voorgedragen tot het behalen van de graad van Master in de bio-ingenieurswetenschappen:
Chemie en bioprocestechnologie
Universiteitsbibliotheek Gent, 2021.
This page is not available because it contains personal information.
Ghent University, Library, 2021.
Woord vooraf
In dit woord vooraf wil ik gebruik maken om een aantal mensen te bedanken die mij geholpen hebben om deze thesis te realiseren.
Allereerst wil ik mijn promotoren Prof. dr. ir. M. D’hooghe en Prof. dr. ir. C. Stevens bedanken. Zij boden de mogelijk om mijn thesis te schrijven aan de vakgroep Duurzame Organische Chemie en Technologie (Faculteit Bio-ingenieurswetenschappen, UGent). Jullie wetenschappelijke kennis heeft mij veel nieuwe inzichten in de wonderlijke wereld van de organische chemie bijgebracht.
Mijn begeleiders verdienen ook een pluim. Rob, bedankt voor onuitputtelijke hulp. Jouw enthousiaste begeleiding zorgde dat ik telkens gemotiveerd naar het labo kwam. Cedric, bedankt voor de vele praktische tips. Jouw kritische mening liet me steeds het beste uit mijzelf komen.
Daarom wens ik jullie veel succes in jullie verdere carrière.
Verder wil ik iedereen in labo en in het bijzonder “ ’t klein labo” bedanken voor de hulp en de leuke sfeer. Ook de vele “thesisactiviteiten” met de andere thesisstudenten was een goede afwisseling tussen al het (thesis)werk.
Tenslotte wil ik mijn ouders bedanken voor de morele en financiële steun. Zij boden mij de kans om vijf jaar in Gent te studeren. Ook een vermelding aan mijn broer, het was een unieke en plezante ervaring om een jaartje met jou op kot te zitten.
Frederique Taillieu, Juni 2013
Inhoudstafel
1. Situering en doel... 1
1.1 Situering ... 1
1.2 Doel ... 2
2. Literatuurstudie ... 5
2.1 Synthese van bis-8-HQ’n via 5-chloormethyl-8-hydroxychinoline ... 5
2.1.1 Synthese van 8-bis-HQ’n via diaminen ... 6
2.1.2 Synthese van bis-8-HQ’n via diolen ... 6
2.1.3 Synthese van bis-8-HQ’n via primaire aminen ... 7
2.1.4 Synthese van bis-8-HQ’n via de Wittigreactie ... 8
2.2 Synthese uitgaande 8-hydroxychinoline-5-carboxaldehyde ... 9
2.2.1 Synthese van bis-8HQ’n via diaminen ... 10
2.2.2 Synthese van bis-8-HQ’n via de Wittigreactie ... 11
2.2.3 Synthese van bis-8-HQ’n via de Knoevenagelcondensatie ... 12
2.3 Synthese van bis-8-HQ’n via 5-halogeen-8-hydroxychinoline ... 13
3. Bespreking van de resultaten ... 14
3.1 Reactiviteit van 8-hydroxychinoline-2-carboxaldehyde ... 14
3.1.1 Iminering van 8-hydroxychinoline-2-carboxaldehyde... 14
3.1.2 Iminering van 8-benzyloxychinoline-2-carboxaldehyde... 17
3.1.2.1 Bescherming van 8-hydroxychinoline-2-carboxaldehyde ... 17
3.1.2.2 Synthese van benzylbeschermde bis-8-hydroxychinolinen ... 19
3.1.3 Detectie van radicalen via EPR-analyse ... 20
3.2 Reactiviteit van 5-broom-8-hydroxychinoline ... 22
3.2.1 Bescherming van 5-broom-8-hydroxychinoline via benzylchloride ... 22
3.2.2 Synthese van 1,4-bis-(8-benzyloxychinolin-5-yl)benzeen via de Suzukireactie ... 24
3.2.3 Debenzylering van 1,4-bis-(8-benzyloxychinolin-5-yl)benzeen ... 29
3.2.4 Bescherming van 5-broom-8-hydroxychinoline m.b.v. p-tolueensulfonylchloride ... 29
3.2.5 Synthese van 1,4-bis-(8-tosyloxychinolin-5-yl)benzeen en 2,5-bis-(8-tosyloxychinolin-5- yl)thiofeen via de Suzukireactie ... 30
3.2.5.1 Synthese van 1,4-bis-(8-tosyloxychinolin-5-yl)benzeen ... 30
3.2.5.2 Synthese van 2,5-bis-(8-tosyloxychinolin-5-yl)thiofeen ... 32
3.2.6 Ontscherming van 1,4-bis-(8-tosyloxychinolin-5-yl)benzeen en 2,5-bis-(8-
tosyloxychinolin-5-yl)thiofeen ... 33
3.2.6.1 Ontscherming van 1,4-bis-(8-tosyloxychinolin-5-yl)benzeen ... 33
3.2.6.2 Ontscherming van 2,5-bis-(8-tosyloxychinolin-5-yl)thiofeen ... 35
3.2.7 Bescherming van 7-broom-8-hydroxychinoline m.b.v. p-tolueensulfonylchloride ... 35
4. Samenvatting en besluit ... 37
4.1 Samenvatting ... 37
4.2 Besluit ... 41
5. Experimenteel deel ... 42
5.1 Methodologie ... 42
5.1.1 Dunnelaagchromatografie (TLC) ... 42
5.1.2 Vloeistofchromatografie (LC) ... 42
5.1.3 Infraroodspectroscopie ... 42
5.1.4 Massaspectrometrie (MS) ... 42
5.1.5 Hoge resolutie massaspectrometrie (HRMS) ... 42
5.1.6 Nucleaire Magnetische Resonantie spectroscopie (NMR) ... 43
5.1.7 Elektronen Paramagnetische Resonatie spectroscopie (EPR) ... 43
5.1.8 Smeltpuntbepaling ... 43
5.1.9 Droge solventen ... 43
5.2 Bespreking van de experimenten ... 44
5.2.1 Synthese van N,N’-bis-(8-hydroxychinolin-2-ylmethyleen)difenylmethaan-4,4’-diamine 35c en N,N’-bis-(8-benzyloxychinolin-2-ylmethyleen)diaminen 38a-c ... 44
5.2.2 Synthese van 5-broom-8-tosyloxychinoline 53 en 7-broom-8-tosyloxychinoline 61 .... 46
5.2.3 Synthese van 1,4-bis-(8-benzyloxychinolin-5-yl)benzeen 46, 1,4-bis-(8- tosyloxychinolin-5-yl)benzeen 52 en 2,5-bis-(8-tosyloxychinolin-5-yl)thiofeen 55 ... 47
5.2.4 Synthese van 2,5-bis-(8-hydroxychinolin-5-yl)thiofeen 59 en 1,4-bis-(8- hydroxychinolin-5-yl)benzeen 51 ... 50
6. Literatuurlijst ... 51
1
1. Situering en doel
1.1 Situering
De traditionele anorganische optisch-elektronische elementen in optische componenten worden steeds meer vervangen door organische materialen. De lage kost, gemakkelijke verwerking en flexibiliteit zijn belangrijke troeven van deze organische luminescerende materialen. In de displaytechnologie hebben deze lichtemitterende materialen hun plaats reeds gevonden.1 De
‘organic light emitting diodes’ (OLEDs) zijn de organische tegenhangers van de anorganische LEDs.
Deze lichtemitterende apparaten maken gebruik van een dunne organische laag als een elektroluminescerend medium. Ze wekken grote belangstelling op door hun lager werkvoltage, hogere helderheid en de mogelijkheid tot constructie van grote-oppervlakte beeldschermen. De basisstructuur van de diode bestaat uit een dunne film van luminescerend organisch materiaal geplaatst tussen twee elektroden. Wanneer een spanning aangelegd wordt, zullen de elektronen van de ene elektrode migreren naar de gaten. De recombinatie van elektronen en gaten leidt tot de verwerving van een foton, zodat de diode licht uitstraalt.2 Polymere metaalcomplexen, waarin getracht wordt om organische en anorganische componenten samen te brengen in één luminescerend hybride materiaal, genieten veel interesse.3 Dit hybride materiaal, ook wel ‘metal organic frameworks’ (MOFs) genaamd, combineert de voordelen van beide elementen. Door het gebruik van een grote verscheidenheid aan organische liganden en metaalionen kan zo een bibliotheek van verschillende soorten MOFs gesynthetiseerd worden.3-5
De interesse in lanthanideluminescentie wordt gestimuleerd door de grote vraag naar luminescente materialen die aan strenge eisen moeten voldoen, zoals bij telecommunicatie, OLEDs, (bio)- analytische sensoren en biomedische beeldvorming.6 Dus ook lanthanide-ionen worden aangewend om luminescerende MOFs te vormen. Lanthaniden zijn immens gegeerd omwille van hun scherp afgelijnde emissieband, die een lange emissieduur heeft en bijna als monochromatisch licht beschouwd kan worden. Deze unieke eigenschappen hebben de lanthaniden te danken aan hun speciale elektronenconfiguratie.7,8 Een groot nadeel is dat de zeldzame aardionen echter onoplosbaar zijn in polymeerfilms en bovendien een zwakke lichtabsorptie bezitten.9 Dit kan opgelost worden door de lanthanide-ionen te complexeren met organische liganden, dewelke lichtabsorberende groepen bevatten. De fotonische energie wordt geabsorbeerd door het chromofoor en wordt doorgegeven aan het lanthanide-ion. Eén van die bekende lichtabsorberende
2 liganden zijn 8-hydroxychinolinen (afgekort als 8-HQ) en hun afgeleide derivaten. Hun ideale chelerende eigenschappen met metaalionen zorgen ervoor dat 8-HQ’n in lichtgevende MOFs kunnen gebruikt worden. 8-HQ’n krijgen reeds veel aandacht omwille van hun hoge thermische stabiliteit en hun goede elektroluminescentie. Dit maakt dat 8-HQ’n geschikt zijn voor elektronentransporterende en emitterende materialen met toepassingen in OLEDs.10 Andere toepassingen zijn metaaliondetectie en chromatografie.11 De complexatie gebeurt via het stikstofatoom van de pyridinering en het gedeprotoneerde zuurstofatoom op de 8-plaats van 8-HQ 1.
N O Ln3+
R 1
De gevormde complexen stralen licht uit in het nabije infraroodgebied (NIR), maar vooral ook groene fluorescentie wordt waargenomen.1,11 De bedoeling is goed oplosbare metaalcomplexen met 8-HQ’n te synthetiseren, zodat geen omslachtige technieken toegepast moeten worden om de films in OLEDs te fabriceren.11
1.2 Doel
Het algemene doel van deze Masterproef is het synthetiseren van nieuwe bis-8-hydroxychinolinen (bis-8-HQ’n). Dit gebeurt door het koppelen van twee 8-HQ’n via bifunctionele verbindingen. Deze nieuwe bis-8-HQ’n kunnen lanthanide-ionen complexeren om een groot metaalorganisch rooster, de zogenaamde MOF, te vormen. De complexatie van dit organisch gedeelte met de lanthanide-ionen tot Ln-MOFs, evenals het onderzoek naar de luminescerende eigenschappen van de bekomen chelaten, zal door de vakgroep Anorganische en Fysische Chemie geëvalueerd worden (Prof. R. Van Deun, Faculteit Wetenschappen, UGent).
De synthese van nieuwe bis-8-HQ’n zal bestudeerd worden aan de hand van diverse koppelingsreacties. Hiervoor is de aanwezigheid van een functionele groep op 8-HQ 1 noodzakelijk.
In deze Masterproef zal van twee type beginproducten, namelijk 8-hydroxychinoline-2- carboxaldehyde 2 en 5-broom-8-hydroxychinoline 3, uitgegaan worden.
3 N
2 OH H
O
N OH
Br 3
De eerstgenoemde zal een iminering ondergaan zoals reeds ten dele onderzocht in een voorgaande Masterproef aan de Vakgroep Duurzame Organische Chemie en Technologie (Faculteit Bio- ingenieurswetenschappen, UGent).12 Verscheidene diaminen 4 zullen hiervoor aangewend worden om een nieuwe klasse van bisiminen 5 te vormen. Indien dit succesvol blijkt, zullen deze bekomen bisiminen 5 verder worden gereduceerd tot bisaminen 6. De verschillende problemen (in casu de moeizame NMR-analysen) die in voorgaand onderzoek onverwachts opdoken bij de synthese van bisiminen 5 zullen hier eveneens onderzocht worden.
N N
OH
N H
Z N H
N H2N Z OH
NH2 4
2 5
N OH
NH Z N
H
N OH
6
reductans OH
H O
Naast het gebruik van 8-hydroxychinoline-2-carboxaldehyde 2 zal ook 5-broom-8-hydroxychinoline 3 als bouwsteen voor de synthese van bis-8-HQ’n onderzocht worden. Twee 5-broom- hydroxychinolinen 3 kunnen aan elkaar gekoppeld worden via de Suzukireactie, een
4 palladiumgekatalyseerde koppelingsreactie, tot bis-8-HQ’n. Vooraleer startproduct 3 kan deelnemen aan de Suzukireactie, zal de reactieve hydroxylgroep voorzien worden van een beschermgroep (‘Protecting Group’, PG). Vervolgens zullen areendiboorzuren 8 aangewend worden om twee beschermde 8-HQ’n 7 met elkaar te koppelen. Uiteindelijk zal een ontscherming nodig zijn om de finale eindverbindingen 10 te bekomen, die in een volgende fase aangewend kunnen worden als nieuwe liganden voor metaalcomplexaties. Als de reactieomstandigheden goed afgesteld zijn, zal het gevonden protocol uitgebreid worden naar andere broom-8-HQ’n en areendiboorzuren.
OH
Br
O
Br PG
N O
N O Z
PG
PG
N OH
N OH Z
3 7 9 10
N N (HO)2B Z
B(OH)2 8
5
2. Literatuurstudie
Hoewel 8-hydroxychinoline 1 (8-HQ) uitvoerig wordt gebruikt in de coördinatiechemie voor complexatiestudies met diverse metalen, is het onderzoek naar liganden bestaande uit meerdere 8- hydroxychinoline-eenheden weinig bestudeerd.13 Daarom wordt in dit hoofdstuk een overzicht gegeven van belangrijke synthesewegen leidend tot bis-8-hydroxychinolinen (bis-8-HQ’n).
1 N
OH
In het bijzonder zal hierbij een beeld geschetst worden van bestaande syntheseroutes tot bis-8-HQ’n die op de 5-plaats aan elkaar gekoppeld zijn. Deze literatuurstudie hangt nauw samen met het onderzoek van deze Masterproef, waarin tevens geëvalueerd wordt om nieuwe bis-8-HQ’n te synthetiseren.
2.1 Synthese van bis-8-HQ’n via 5-chloormethyl-8-hydroxychinoline
Een belangrijke methode om twee 8-HQ’n te koppelen gaat uit van 5-chloormethyl-8- hydroxychinoline 11 (CMQ). CMQ 11 is een veelzijdig derivaat dat zelf wordt gesynthetiseerd via een chloormethylering van 8-HQ 1.14 Deze reactieve verbinding kan een nucleofiele substitutie ondergaan maar ook als basis voor een Wittigreactie dienen. CMQ 11 wordt verhandeld als hydrochloridezout. 15
N OH
Cl
.
HCl11
6
2.1.1 Synthese van 8-bis-HQ’n via diaminen
Verschillende bis-8-HQ’n kunnen gevormd worden via een nucleofiele substitutie van CMQ 11 met diverse diaminen. Als voorbeeld van deze syntheseroute wordt CMQ 11 in reactie gebracht met diaminen 12 met behulp van kaliumcarbonaat als base. Het reactiemengsel wordt drie uur geroerd onder refluxomstandigheden, zodat uiteindelijk de beoogde bis-8-HQ’n 13 verkregen worden.16-19 Daarnaast kunnen ook andere diaminen onder andere reactieomstandigheden aangewend worden.20,21
N
OH N
H
R N
H R
N OH
K2CO3 Aceton/H2O
3h, Ref. 16-19
11 13 (80%)
12
.
HClN R
N R
N OH
n n
Cl
met R = Me, Et; n = 2, 3
2.1.2 Synthese van bis-8-HQ’n via diolen
Ook diolen kunnen aangewend worden om twee 8-HQ’n te koppelen. Hierbij wordt een alcoholfunctie aangewend om nucleofiele substitutie van het chlooratoom te bewerkstelligen. Als voorbeeld wordt CMQ 11 samengevoegd met diol 14, waarna het mengsel alkalisch gemaakt wordt via een verdunde ammoniakoplossing zodat bis-8-HQ’n 15 neerslaan.22-32
7 N
OH
Z OH
NaHCO3 THF 2h30, Ref.22-32
N HO
O Z O
N OH
.
HCl11
HO 14
14a HO-Z-OH = 2,2'-Dihydroxy-5,5'-dichloordifenylmethaan 14b HO-Z-OH = N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)aniline
14c HO-Z-OH = N,N'-bis-(2-hydroxyethyl)-4-methylaniline 14d HO-Z-OH = 1,5-Dihydroxynaftaleen
14e HO-Z-OH = 4,4'-(dihydroxydifenyl)dimethylmethaan 14f HO-Z-OH = Diëthyleenglyco
14g HO-Z-OH = 1,4-Butyleenglycol 14h HO-Z-OH = Propyleenglycol 14i HO-Z-OH = Ethyleenglycol 14j HO-Z-OH = 1,3-Benzeendiol
14k HO-Z-OH = Bis-(4-hydroxyfenyl)sulfide Cl
15a-k (65-78%)
De bovenvermelde syntheseroutes moeten wel met enige voorzichtigheid benaderd worden, daar deze resultaten gepubliceerd werden in mogelijk minder betrouwbare niet-SCI-tijdschriften.
2.1.3 Synthese van bis-8-HQ’n via primaire aminen
Niet enkel diaminen kunnen leiden tot gewenste bis-8-HQ’n, maar ook primaire aminen 16a-n kunnen aangewend worden om een bibliotheek aan bis-8-HQ’n te synthetiseren. De verbindingen 17a-n hebben nog geen bewezen toepassingen in de coördinatiechemie, maar blijken wel anticarcinogene eigenschappen te bezitten.33
8 N
.
HCl OH11
RNH2
N OH
N R
N OH
K2CO3 CH3CN 24h, 50°C
Ref. 33 16a-n
16a RNH2 = Benzylamine (30%)
16b RNH2 = 4-Methylbenzylamine (22%)
16c RNH2 = 4-(Trifluormethyl)benzylamine (32%) 16d RNH2 = 2-(Trifluormethyl)benzylamine (33%) 16e RNH2 = 3-(Trifluormethyl)benzylamine (58%) 16f RNH2 = 2,5-Bis-(trifluormethyl)benzylamine (62%) 16g RNH2 = 4-(Trifluormethoxy)benzylamine (90%) 16h RNH2 = 3-Joodbenzylamine (50%)
16j RNH2 = C-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)methylamine (86%) 16i RNH2 = C-Thiofeen-2-ylmethylamine (95%)
16k RNH2 = C-(Tetrahydro-furan-2-yl)methylamine (90%) 16l RNH2 = 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethylamine (26%)
16mRNH2 = 2-(Pyridin-2-yl)ethylamine (13%)
16n RNH2 = 4-(Aminomethyl)cyclohexaancarbonzuur (95%) Cl
17a-n (13-95%)
2.1.4 Synthese van bis-8-HQ’n via de Wittigreactie
CMQ 11 kan ook in de Wittigreactie aangewend worden. De eerste stap is het omzetten van CMQ 11 tot trifenyl-(8-hydroxychinolin-5-ylmethyl)fosfoniumchloride 18.34 Daarna kunnen via dialdehyde 19 twee 8-HQ’n gekoppeld worden.35
9 N
OH
2
N OH
18
3 equiv.NaOMe DMF, N2, 8h Ref. 35
N HO
20 (50%) PPh3
DMF 24h
(77%)
N
OHC CHO
N
N OH 19
PPh3 Cl
Cl
2.2 Synthese uitgaande 8-hydroxychinoline-5-carboxaldehyde
Naast CMQ 11 is 5-formyl-8-hydroxychinoline of 8-hydroxychinoline-5-carboxaldehyde 21 (FHQ) ook een belangrijke bouwsteen voor de synthese van bis-8-HQ’n. Dit is te danken aan de formylgroep op de 5-plaats van de hydroxychinolinering. Formylderivaat 21 wordt via een Reimer-Tiemannreactie uit 8-HQ 1 met chloroform in alkalisch milieu bereid.36
N
CHO OH
21
10
2.2.1 Synthese van bis-8HQ’n via diaminen
De carbonylfunctie op FHQ 21 is ideaal om een nucleofiele additie gevolgd door een eliminatie te bewerkstelligen. Zo kunnen diaminen 22 twee 8-HQ’n aan elkaar koppelen. De gebruikte diaminen met hun specifieke reactieomstandigheden worden in Tabel 1 weergegeven.
N OH
CHO
NH2 Z
N HO
N Z N
N OH
reactieomstandigheden tabel 1
Ref. 37-41
21 23a-h
22a-h H2N
H H
Tabel 1 : De aangewende diaminen en reactieomstandigheden bij de synthese van bis-8-HQ'n25-29
Diaminen (H2N-Z-NH2) Solvent Tijd Temperatuur Katalysator Rend.
23a 3,5-diamino-N-
dodecylbenzamide 22a37
Ethanol - 77%
23b 3,5-diaminobenzoëzuur 22b38 Tolueen 48h - 81%
23c 1,4-diaminobenzeen 22c41 Methanol 20h p-TsOH 73%
23d 4,4’-bis-(4-aminofenyl)sulfon 22d39
Ethanol 12h - 75%
23e 4,4’-diaminobifenylmethaan 22e40
Methanol 1h - -a
23f Hydrazine 22f41 Methanol 18h p-TsOH 96%
23g 1,2-ethaandiamine 22g41 Methanol 16h p-TsOH 84%
23h 1,6-hexaandiamine 22h41 Methanol 46h p-TsOH 45%
a geen gerapporteerd rendement
11
2.2.2 Synthese van bis-8-HQ’n via de Wittigreactie
In dit deel worden enkele variaties op de Wittigreactie weergegeven. In een eerste route wordt de hydroxylgroep van uitgangsmolecule 21 beschermd, waarna het tosylbeschermde tussenproduct 24 een Wittigreactie ondergaat met bisfosfoniumzouten 25a-b. Nadat beide reagentia twaalf uur hebben gereageerd, wordt kaliumcarbonaat toegevoegd. Daarna wordt nog voor acht uur onder refluxomstandigheden gewerkt.42
OH
CHO
N
OTs
CHO TsCl
CH2Cl2, 12h, k.t.
Ref. 42
11 24
(98%)
Ph3P Z PPh3
NaOEt/EtOH (0,725 M) 12h, k.t.
1)
2) K2CO3 8h,
Ref. 42 25a-b
Br Br
HO
Z N
OH
N
26a-b (45-49%) N
met Z = 2,5-dioctylbenzylideen 26a, 9,9’-diocthylfluorylideen 26b.42
In een tweede route wordt FHQ 21 in één stap omgezet tot de gewenste bis-8-HQ. Hier wordt het startmateriaal niet beschermd maar meteen ingezet in de Wittigreactie. De reactieomstandigheden worden in volgend reactieschema weergegeven.3
12 N
OH
CHO
PPh3
Ph3P Cl
Cl
27
21
N
N
HO
OH NaOMe/MeOH (5M)
24h, N2, k.t.
Ref. 3
28 (43%)
In de literatuur wordt nog een aangepaste Wittigreactie, meer bepaald de Horner-Wadsworth- Emmonsreactie (HWE-reactie), uitgevoerd om zo bis-8-HQ’n te synthetiseren. Hierbij wordt een fosfonaatgestabiliseerd carbanion aangewend in plaats van een trifenylfosforylide om de reactie uit te voeren.43
2.2.3 Synthese van bis-8-HQ’n via de Knoevenagelcondensatie
Een andere syntheseroute verloopt via een Knoevenagelcondensatie. Onder invloed van een katalytische hoeveelheid piperidine wordt product 29 gedeprotoneerd. Dit anion valt aan op de carbonylfunctie van FHQ 21 om na een tweede additie eindproduct 30 te verkrijgen. Na twee dagen onder refluxomstandigheden wordt product 30 in laag rendement bekomen. 44
13 N
OH
CHO
21
O
NC CN
29
Piperidine (kat.) 1-propanol
2d, Ref. 44
O
NC CN
N N
HO OH
30 (14%)
2.3 Synthese van bis-8-HQ’n via 5-halogeen-8-hydroxychinoline
5-Halogeen-8-hydroxychinolinen kunnen ook als uitgangsproduct dienen om een resem aan bis-8- hydrochinolen te synthetiseren. In de literatuur is een interessante koppelingsreactie voor 5- halogeen-8-hydroxychinoline voorhanden, waarbij twee beschermde 5-broom-8-hydroxychinolinen 31 via een Suzukireactie aan elkaar worden gekoppeld om uiteindelijk bis-8-HQ 33 te bekomen. De koppeling maakt gebruik van areendiboorzuren 32a-b.5 Gezien het belang van deze syntheseweg binnen voorliggende Masterproef zal dit concept in het volgende hoofdstuk meer in detail besproken worden.
N O
Br
Z B(OH)2 (HO)2B
N O
2,05 equiv. Na2CO3 6 mol% Pd(PPh3)4 tolueen/ethanol/water
(11/5/5) 18h, N2,
ref. 5 31
32a-b PG
PG
Z
N PG O
33a (HO)2B-Z-B(OH)2 = 4,4'-bifenyldiboorzuur (79%)
33b (HO)2B-Z-B(OH)2 = 4-di(2'-thienyl-5'-boorzuur)benzeen (74%)
In dit hoofdstuk werd een volledig overzicht gegeven hoe twee 8-hydroxychinoline-eenheden aan elkaar op de 5-plaats gekoppeld worden tot bis-8-HQ’n. Op die manier kan meer inzicht gecreëerd worden in de verschillende benaderingen voor de synthese van bis-8-HQ’n.
14
3. Bespreking van de resultaten
Voorgaand onderzoek aan de Vakgroep Duurzame Organische Chemie en Technologie, Faculteit Bio- ingenieurswetenschappen (Universiteit Gent) heeft uitgewezen dat het mogelijk is om een bibliotheek aan nieuwe bis-8-hydroxychinolinen aan te maken door middel van een iminering of een Suzukireactie.13 Deze twee reacties gaven namelijk de beste resultaten om op een eenvoudige manier toegang te verkrijgen tot deze interessante groep van verbindingen. Daarom zullen deze twee reacties hier verder uitgediept worden met behulp van de commercieel beschikbare bouwstenen 8- hydroxychinoline-2-carboxaldehyde en 5-broom-8-hydroxychinoline om zo een waaier aan nieuwe bis-8-HQ'n te synthetiseren. Deze bis-8-HQ'n kunnen daarna gebruikt worden als nieuwe organische liganden voor het synthetiseren van nieuwe MOFs met mogelijk interessante eigenschappen (door Vakgroep Anorganische en Fysische Chemie, UGent).
3.1 Reactiviteit van 8-hydroxychinoline-2-carboxaldehyde
In dit hoofdstuk wordt aandacht besteed aan de reactiviteit van 8-hydroxychinoline-2- carboxaldehyde 1. Via de aldehydefunctie op de 2-plaats zal met behulp van een diamine twee 8- HQ’n aan elkaar gekoppeld worden. De problemen die aan het licht kwamen in een vorig onderzoek, zoals het niet kunnen detecteren van sommige bisiminen 35 a.h.v. 1H-NMR-analyse, zullen ook aangepakt worden. Eerst zal de synthese van bisiminen 35 besproken worden, daarna worden oplossingen voor de eerder gerapporteerde problemen gezocht.
3.1.1 Iminering van 8-hydroxychinoline-2-carboxaldehyde
Initieel werden dezelfde bisiminen 35a-e gesynthetiseerd als in voorgaand onderzoek.13 De synthese betreft een ‘one-pot’-reactie, waarbij de gevormde bisiminen 35a-e neerslaan in ethanol zodat de reactie volledig naar rechts afloopt.
15 H N
O OH
0,50 equiv. H2N-Z-NH2 34a-e N
N H
Z N H
N
OH OH
0-1,5 equiv. Et3N Ethanol 8-24h, N2,
35a-e (66-90%) 2
Eén equivalent 8-hydroxychinoline-2-carboxaldehyde 2 werd onder stikstofatmosfeer in warme ethanol opgelost. Hierna werden 0,50 equivalenten diamine 34a-e toegevoegd, en vervolgens werd het reactiemengsel gedurende 8-24 uur onder refluxomstandigheden geroerd. Nadat het reactiemengsel was afgekoeld tot kamertemperatuur, werd het geprecipiteerde product afgefiltreerd en een aantal keer gewassen met ethanol teneinde de bis-8-hydroxychinolinen 35a-e zuiver te bekomen (66-90% rendement).
Tabel 2: Overzicht van de reactieomstandigheden en resultaten van de iminering van 8-hydroxychinolin-2- carboxaldehyde 2
Diamine (H2N-Z-NH2) Aantal equiv. Et3N
Reactietijd Rendement Opname NMR- spectra
35a p-fenyleendiamine 34a 0 24h 90% Positief
35b 2,4-diaminotolueen 34b 0 24h 75% Positief
35c 4,4’-diaminodifenylmethaan 34c 0 8h 72% Positief
35d 1,3-
fenyleendiaminedihydrochloride 34d
1,5 8h 66% Negatief
35e 2,6-diaminopyridine 34e 0 24h 85% Negatief
16 N
OH
N H
N H
N OH
35c (72%)
N N
H N
N
H OH
OH
35a (90%)
N N
H
N H
N
OH OH
35b (75%)
N N
H
N H
N
OH OH
35d (66%)
N N
H
N N
H N
OH OH
35e (85%)
Zoals verwacht konden van N,N’-bis-(8-hydroxychinolin-2-ylmethyleen)benzeen-1,4-diamine 35a en N,N’-bis-(8-hydroxychinolin-2-ylmethyleen)tolueen-2,4-diamine 35b goede 1H-NMR- en 13C-NMR- spectra opgenomen worden (CDCl3).13 Indien voor de synthese van N,N’-bis-(8-hydroxychinolin-2- ylmethyleen)difenylmethaan-4,4’-diamine 35c gedurende meer dan 24 uur onder refluxomstandigheden geroerd werd, konden geen duidelijke 1H-NMR-spectra bekomen worden. In de literatuur werd een analoge reactie beschreven, echter met een kortere reactieduur.45 Daarom werd de reactietijd tot 8 uur gereduceerd, waarna wel kwaliteitsvolle 1H-NMR- en 13C-NMR-spectra opgetekend werden (CDCl3). Op deze manier kon eindverbinding 35c volledig zuiver bekomen worden als een ligand voor de synthese van nieuwe MOFs in samenwerking met Prof. R. Van Deun (Vakgroep Anorganische en Fysische Chemie, UGent).
Het opnemen van 1H-NMR-spectra van N,N’-bis-(8-hydroxychinolin-2-ylmethyleen)benzeen-1,3- diamine 35d en N,N’-bis-(8-hydroxychinolin-2-ylmethyleen)-2,6-diaminopyridine 35e bleek opnieuw
17 problemen op te leveren.13 Nooit werden signalen van desbetreffende verbindingen in de spectra gedetecteerd, maar ook startproduct 1 was niet meer te zien in de 1H-NMR-spectra. Nochtans lijken bisiminen 35d-e goed op te lossen in verschillende gedeutereerde solventen, zoals gedeutereerde chloroform (CDCl3) en dimethylsulfoxide (DMSO-d6), zodat oplosbaarheidsproblemen uitgesloten konden worden. Indien de reactieduur werd ingekort, zoals bij N,N’-bis-(8-hydroxychinolin-2- ylmethyleen)difenylmethaan-4,4’-diamine 35c, werd terug een negatief resultaat bekomen. 1H-NMR- analyse met behulp van een verhoogde temperatuur leverde evenmin een goed resultaat, en uit de gegevens van de massaspectrometrische analyse kon eveneens geen besluit getrokken worden m.b.t. de eventuele aanwezigheid van de beoogde bisiminen 35d en 35e.
De verbindingen 35d-e blijken “NMR-silent” te zijn. De grootste oorzaak van “NMR-stille”
verbindingen is het voorkomen van een ongepaard elektron, een radicaal dus (paramagnetisme).46 Dit zorgt voor een verbreding van de signalen in de NMR-spectra, waardoor de signalen uiteindelijk onzichtbaar worden. In de literatuur zijn tevens enkele gevallen bekend van dergelijke “NMR-stille”
verbindingen.46,47 Een oplossing voor deze problemen bleek onder meer het realiseren van een synthetische modificatie, zodat de verbindingen toch zichtbaar werden in de NMR-spectra.46,47 In de volgende paragraaf zal geëvalueerd worden om O-beschermde bis-8-HQ’n vanuit bisiminen 35a-e aan te maken, in de hoop aldus de “NMR-stilte” te doorbreken.
3.1.2 Iminering van 8-benzyloxychinoline-2-carboxaldehyde
In deze paragraaf zal 8-hydroxychinoline-2-carboxaldehyde 2 beschermd worden, waarna deze zal aangewend worden in de synthese van bis-8-HQ’n. Door de vrije en reactieve hydroxylgroep te beschermen, kan de vorming van radicalen op de hydroxylgroep geëlimineerd worden. De gevormde bis-8-HQ’n zullen daarna verder geëvalueerd worden met de bedoeling na te gaan of de verbindingen al dan niet zichtbaar worden in de NMR-spectra.
3.1.2.1 Bescherming van 8-hydroxychinoline-2-carboxaldehyde
De hydroxylgroep van 8-hydroxychinoline-2-carboxaldehyde 2 werd beschermd door middel van een nucleofiele substitutie met een geschikt elektrofiel. Het overzicht van de reactieomstandigheden en resultaten wordt weergegeven in Tabel 3.
18 H N
O OH
Reactieomstandigheden
PG-X N
H
O O PG
2 36 PG = methoxyethoxymethyl (MEM)
37 PG = benzyl (82%)
Tabel 3: Overzicht van de reactieomstandigheden en resultaten van de bescherming van 8-hydroxychinoline-2- carboxaldehyde 2
Reagentia Solvent Tijd Temp.
(°C)
Resultaat
2 equiv. MEM-Cl, 2 equiv. triëthylamine CH2Cl2 48h ∆ 83%
omzetting 1,3 equiv. MEM-Cl, 2 mol% TBAB THF/25% aq. NaOH
(1/2)
48h ∆ 10%
omzetting 1,1 equiv. benzylchloride, 1,03 equiv. K2CO3,
0,16 equiv. KI
Aceton 14h ∆ Geen
omzetting
1 equiv. benzylbromide, 1,5 equiv. NaOH DMF 4h 100 50%
omzetting
1 equiv. benzylbromide, 5 equiv. K2CO3 DMF 24h 100 82%
rendement
8-Hydroxychinoline-2-carboxaldehyde 2 werd eerst beschermd met MEM-Cl, maar dit verliep echter niet zoals verwacht. Telkens werd een eerder complex mengsel gevormd. Daarom werd een benzylering geëvalueerd, waarbij verschillende procedures werden uitgetest. Uiteindelijk leverde onderstaande volgende procedure de beste restultaten op.
Eén equivalent 8-hydroxychinoline-2-carboxaldehyde 2, één equivalent benzylbromide en vijf equivalenten kaliumcarbonaat werden samen opgelost in dimethylformamide. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur bij 100°C geroerd.48 Na opwerking en omkristallisatie in hexaan/ethylacetaat (5/2) werd zuiver product 37 in een rendement van 82% bekomen.
19 3.1.2.2 Synthese van benzylbeschermde bis-8-hydroxychinolinen
Nu een goede en eenvoudige procedure beschikbaar is om 8-benzyloxychinoline-2-carboxaldehyde 37 te synthetiseren, kan deze verbinding worden ingezet om bis-8-benzyloxychinolinen 38a-d te synthetiseren. Hiervoor zal terug onder analoge reactieomstandigheden zoals beschreven in paragraaf 3.1.1 gewerkt worden. In Tabel 4 worden de reactieomstandigheden en resultaten weergegeven.
H N
O OBn
0,50 equiv. H2N-Z-NH2 34a-c,e N
N H
Z N H
N
OBn OBn
Ethanol 24h, N2,
38a-d (73-86%) 37
Tabel 4: Overzicht van de reactieomstandigheden en resultaten van de iminering van 8-benzyloxychinoline-2- carboxaldehyde 35
Diamine (H2N-Z-NH2) Rendement Opname NMR-spectra
38a p-fenyleendiamine 34a 86% Positief
38b 2,4-diaminotolueen 34b 75% Positief
38c 4,4’-diaminodifenylmethaan 34c 73% Positief
38d 2,6-diaminopyridine 34e 75% Negatief
Zoals verwacht konden voor verbindingen 38a-c opnieuw goede 1H-NMR- en 13C-NMR-spectra opgenomen worden. Het opnemen van NMR-spectra van N,N’-bis-(8-benzyloxychinolin-2- ylmethyleen)-2,6-diaminopyridine 38d bleek wederom problematisch, zowel in gedeutereerde chloroform (CDCl3) als in gedeutereerde dimethylsulfoxide (DMSO-d6). Nochtans was de oplosbaarheid geen probleem. Het al dan niet beschermen van de hydroxylgroep zorgde blijkbaar niet voor een verschil. De mogelijke aanwezigheid van radicalaire species, die paramagnetisch zijn en dus niet zichtbaar in NMR, wordt verder bestudeerd in de volgende paragraaf.
20
3.1.3 Detectie van radicalen via EPR-analyse
De aanwezigheid van radicalen kan aangetoond worden via elektronspinresonantie (ESR) of elektronische paramagnetische resonantie (EPR). Deze spectroscopische techniek steunt op dezelfde principes als NMR. In de plaats van de excitatie van een proton, wordt in EPR-analyse evenwel een elektron naar een hogere energietoestand met ander spinkwantumgetal gebracht. Het gebruikte magneetveld is hierdoor kleiner, terwijl hogere frequenties nodig zijn. De EPR-analysen werden verricht bij Prof. Henk Vrielinck (Vakgroep Vastestofwetenschappen, UGent). De metingen werden telkens op droge poeders bij kamertemperatuur uitgevoerd.
Verbindingen 35a-c,e werden getest op de al dan niet aanwezigheid van radicalen. Deze spectrale informatie wordt bekomen door metingen te doen bij de hogere Q-bandfrequentie (34 GHz). Figuur 1 geeft de resultaten van deze metingen weer.
Figure 1: Q-band EPR-spectra van N,N’-bis-(8-hydroxychinolin-2-ylmethyleen)benzeen-1,4-diamine 35a (blauw), N,N’- bis-(8-hydroxychinolin-2-ylmethyleen)tolueen-2,4-diamine 35b (zwart), N,N’-bis-(8-hydroxychinolin-2- ylmethyleen)difenylmethaan-4,4’-diamine 35c (rood) en N,N’-bis-(8-hydroxychinolin-2-ylmethyleen)-2,6- diaminopyridine 35e (groen)
De spectroscopische splitsingfactor ‘g’ is ongeveer 2,0044, hetgeen een typische waarde is voor koolstofgecentreerde radicalen in organisch verbindingen. Dit komt ook goed overeen met waarden teruggevonden in de literatuur46, maar in principe kunnen de radicalen ook nog een andere
21 oorsprong hebben. N,N’-Bis-(8-hydroxychinolin-2-ylmethyleen)-2,6-diaminopyridine 35e geeft het grootste signaal, wat strookt met de verwachtingen, want deze verbinding kon niet in de NMR- spectra gezien worden. Dit betekent dat effectief radicalen aanwezig zijn in de molecule, maar voor kwantitatieve informatie zijn metingen nodig bij een lagere X-bandfrequentie (~9,5 GHz). Verder werden verbindingen 35e (gesynthetiseerd in 24 uur), verbinding 35e (gesynthetiseerd in 6 uur) en verbinding 38d met elkaar vergeleken. Ook werden verbindingen 35c (gesynthetiseerd in 6 uur), 35c (gesynthetiseerd in 24 uur) en 38c geanalyseerd. De resultaten hiervan worden weergegeven in Figuur 2.
Figuur 2: X-band EPR-spectra voor N,N’-bis-(8-hydroxychinolin-2-ylmethyleen)difenylmethaan-4,4’-diamine 35c (6 uur, rood), N,N’-bis-(8-benzyloxychinolin-2-ylmethyleen)difenylmethaan-4,4’-diamine 38c (groen), N,N’-bis-(8- hydroxychinolin-2-ylmethyleen)difenylmethaan-4,4’-diamine 35c (24 uur, blauw), N,N’-Bis-(8-hydroxychinolin-2- ylmethyleen)-2,6-diaminopyridine 35e (24 uur lichtblauw), N,N’-Bis-(8-benzyloxychinolin-2-ylmethyleen)-2,6- diaminopyridine 38d (paars), N,N’-Bis-(8-hydroxychinolin-2-ylmethyleen)-2,6-diaminopyridine 35e (6 uur, geel)
De verschillende verbindingen kunnen nu relatief met elkaar vergeleken worden. De verbindingen die wel kunnen gedetecteerd worden in NMR, bevatten duidelijk minder radicalen dan degene die onzichtbaar blijven in NMR. Tussen beschermd product 38d en onbeschermd product 35e is ook een verschil aanwezig, maar dit verschil is niet zo uitgesproken waardoor product 38d nog altijd onzichtbaar blijft in de NMR-spectra. Indien de reactieduur van de synthese van N,N’-bis-(8- hydroxychinolin-2-ylmethyleen)-2,6-diaminopyridine 35e verkort wordt tot 6 uur, leidt dit ook tot een vermindering in de hoeveelheid aanwezige radicalen. Jammergenoeg blijft verbinding 35e met deze kortere reactieduur nog altijd onzichtbaar in de NMR-spectra.
22 De “NMR-stille” verbindingen bevatten een aanzienlijke hoeveelheid aan radicalen, waardoor met enige voorzichtigheid kan besloten worden dat de radicalen verantwoordelijk zijn voor de “NMR- stilte”. Kortom, via EPR-analyse kon een mogelijke relatie aangetoond worden tussen de hoeveelheid radicalen en de “NMR-stille” verbindingen, maar verder onderzoek zal noodzakelijk zijn om tot een sluitende conclusie te komen.
3.2 Reactiviteit van 5-broom-8-hydroxychinoline
In dit hoofdstuk zal gebruik gemaakt worden van een interessante koppelingsreactie voor gehalogeneerde aromatische verbindingen, namelijk de Suzukireactie. De literatuur beschrijft tal van Suzukireacties toegepast op 5-halogeen-8-hydroxychinoline, waarbij meestal fenylgesubstitueerde 8- hydroxychinolinen worden bekomen.49-52 De bedoeling is het synthetiseren van bis-8-HQ’n, maar hiervoor is evenwel slechts één procedure voorhanden.5 Daarom zal deze syntheseweg uitgebreid onderzocht worden om nieuwe bis-8-HQ’n te verkrijgen. De reactieve hydroxylgroep van beginproduct 3 dient eerst beschermd te worden, zodat nevenreacties uitgesloten worden. Na het uitvoeren van de koppelingsreactie kan verbinding 9 terug ontschermd worden, om finaal het beoogde bis-8-hydroxychinoline 10 te verkrijgen.
N OH
Br
N O
Br
PG N
O
Z PG
N O PG
N OH
Z
N OH
3 7 9 10
3.2.1 Bescherming van 5-broom-8-hydroxychinoline via benzylchloride
Zoals reeds vermeld, is het noodzakelijk dat de hydroxylgroep van 5-broom-8-HQ 3 beschermd wordt. In voorgaand onderzoek werden reeds enkele beschermgroepen voor de hydroxylgroep geëvalueerd.13 De bescherming van de hydroxylgroep gebeurde o.a. via methoxyethoxymethylchloride (MEM-Cl). De reactieomstandigheden staan in Tabel 5 weergegeven.
Hierop werd verder gewerkt om een kwantitatieve en kwalitatieve procedure te ontwikkelen.
23 N
OH
Br
N O
Br MEM-Cl
Reactieomstandigheden
MEM
3 39
Tabel 5: Overzicht van de pogingen ter bescherming van de hydroxylgroep van 5-broom-8-hydroxychinoline 3
Reagentia Solvent Tijd Temperatuur Resultaata 2 equiv. MEM-Cl, 2 equiv.
triëthylamine
CH2Cl2 48h ∆ Beginproduct 3 + eindproduct 39 + MEM-
Cl (5/2/2) 2 equiv. MEM-Cl, 2 equiv.
triëthylamine, 0,1 equiv. DMAP
CH2Cl2 48h ∆ Beginproduct 3 + eindproduct 39 + MEM-
Cl (6/2/1) 2 equiv. MEM-Cl, 5 equiv. K2CO3 DMF 48h 100°C Geen omzetting 1,1 equiv. MEM-Cl, 1 equiv. K2CO3,
0,16 equiv. KI
Aceton 14h ∆ Geen omzetting
a Op basis van 1H-NMR-analyse van de reactiemengsels
Aanvankelijk werd de procedure zoals beschreven in voorgaand onderzoek herhaald13, maar dit leidde echter niet tot eindproduct 39 en resulteerde in een complex reactiemengsel. Om een beter resultaat te verkrijgen werd 4-dimethylaminopyridine (DMAP) gebruikt. DMAP fungeert als base en activeert MEM-Cl. Dit leidde eveneens niet tot het gewenste resultaat, en weer werd een mengsel van beginproduct 3, eindproduct 39 en MEM-Cl (6/2/1) aangetroffen. Het gebruik van andere reagentia en solventen bracht evenzeer geen goede uitkomst.
Gezien de bescherming met behulp van MEM-Cl tegenviel, werd beroep gedaan op een andere beschermgroep. In de literatuur wordt een eenvoudige procedure beschreven waar 5-broom-8-HQ 3 beschermd wordt met een benzylgroep.49
24 N
OH
Br 7
Cl
N O
Br 41 (97%) 1 equiv. K2CO3
0,16 equiv. KI Aceton N2, 14h,
ref. 49 40
Eén equivalent 5-broom-HQ 3 en benzylchloride 40 werden opgelost in aceton. Vervolgens werd kaliumcarbonaat als base en kaliumjodide toegevoegd aan het reactiemengsel. Het reactiemengsel werd gedurende 14 uur onder refluxomstandigheden geroerd. Na afkoeling werd het reactiemengsel in een beker met ijswater gegoten, de gevormde neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met gedistilleerd water. Zo werd 5-broom-8-benzyloxychinoline 41 bekomen als wit poeder.
Omkristallisatie in ethanol was niet vereist, want 5-broom-8-benzyloxychinoline 41 bleek voldoende zuiver (>95%, NMR) te zijn om verdere reactie aan te gaan. Op deze manier kon met een voldoende hoog rendement (97%) beschermd startmateriaal 41 voor de Suzukireactie gesynthetiseerd worden.
3.2.2 Synthese van 1,4-bis-(8-benzyloxychinolin-5-yl)benzeen via de Suzukireactie
De Suzukireactie is een koppelingsreactie waarbij een arylhalogenide en een arylboorzuur gekoppeld worden.53 De reactie maakt gebruik van een katalytische hoeveelheid palladium en bestaat uit achtereenvolgens een oxidatieve additie, trans-metallering, activatie van het arylboorzuur en reductieve eliminatie. Als hierbij een diboorzuur gebruikt wordt in de plaats van een boorzuur, kunnen twee 5-broom-8-HQ’n 3 aan elkaar gekoppeld worden. In de literatuur wordt één dergelijke reactie beschreven waarin gebruik gemaakt wordt van 5-broom-(8-methoxymethoxy)chinoline en 4,4’-bifenyldiboorzuur.5 Deze procedure vormt de basis om via de Suzukireactie een serie nieuwe bis- 8-HQ’n 10 te vormen. In voorgaand onderzoek werd reeds een testreactie uitgevoerd, maar deze werd wegens tijdsgebrek niet geoptimaliseerd.13 Hierop zal nu dieper ingegaan worden.
25 Het reactieve deel van beschermd 5-broom-8-hydroxychinoline 41 is het broomatoom, waarbij na oxidatieve additie aan de palladiumkatalysator, organometaalcomplex 42 gevormd wordt.
Vervolgens vervangt natriumcarbonaat dit broomatoom. Nadat één van de twee boorzuurfuncties van benzeen-1,4-diboorzuur 44 geactiveerd wordt met natriumcarbonaat, wordt dit via een trans- metallering aan de katalysator geaddeerd, en vervolgens wordt O-beschermd 4-(8-hydroxychinolin-5- yl)fenylboorzuur 47 vrijgesteld door reductieve eliminatie. O-Beschermd 4-(8-hydroxychinolin-5- yl)fenylboorzuur 47 en één equivalent beschermd 5-broom-8-hydroxychinoline 41 ondergaan dezelfde cyclus met vorming van O-benzyleerd 1,4-bis-(8-hydroxychinolin-5-yl)benzeen 48. De Suzukireactie is echter gevoelig, waardoor veel belang gehecht moet worden aan de reactieomstandigheden en substraten die worden gebruikt.
26 N
O PG
B OH HO
Pd0(PPh3)4
N
O PG
Br
N O PG
PdII (PPh3)2 (PPh3)2 Br
N O PG
PdII (PPh3)2 (PPh3)2
NaCO3 N
O PG
PdII (PPh3)2 (PPh3)2
B OH OH reductieve
eliminatie oxidatieve
additie
trans- metallering
activatie boorzuur
B
B
OH OH
OH HO Na2CO3
B
B
O OH OH
OH HO
O O
Na Na O
O O
B OH
O OH
O
Na
Na
Na Na2CO3
NaBr
43
46 42
47
41
45
44 O
reactie met base
27 N
OBn
Br
B(OH)2 (HO)2B
N
OBn
N OBn 2,05 equiv. Na2CO3
Pd(PPh3)4 tolueen/ethanol/water
(11/5/5) 18h, N2,
41 48 (52%)
44
+
N
OBn
49
Eén equivalent 5-broom-8-benzyloxychinoline 41, 0,43-0,80 equivalenten benzeen-1,4-diboorzuur 44, 2,05 equivalenten natriumcarbonaat en 6-10 mol% tetrakis(trifenylfosfosfine)palladium werden onder stikstofatmosfeer in een reactiekolf samengebracht. Een solventmengsel bestaande uit tolueen, ethanol en water (11/5/5) werd gedurende 30 minuten doorborreld met stikstofgas om het zuurstofvrij te krijgen. Daarna werd het zuurstofvrije solventmengsel toegevoegd aan de kolf, waarna het reactiemengsel voor 18-48 uur onder refluxomstandigheden en stikstofatmosfeer geroerd werd.
Na afloop van de reactie werd het mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur. De organische fase en de waterfase werden van elkaar gescheiden waarna de organische fase nogmaals werd gewassen met gedistilleerd water. De waterfasen werden bij elkaar gevoegd en vervolgens driemaal geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische fasen werden samengevoegd, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt. Via omkristallisatie kon zuiver eindproduct 48 (52%) bekomen worden. In Tabel 6 worden de verschillende reactieomstandigheden weergegeven.
Tabel 6: Overzicht van de reactieomstandigheden en resultaten van de synthese van bis-1,4-(8-benzyloxychinolin-5- yl)benzeen 48
Aantal equiv.
diboorzuur
Pd(PPh3)4 Tijd Temp. (°C) Kristallisatie- solvent
Resultaata
0,43 6 mol% 18h Aceton 40 % rendement
0,43 6 mol% 18h Aceton Geen eindproduct
0,5 6 mol% 18h Aceton 35 % rendement
0,5 10 mol% 18h CH2Cl2 11 % rendement
0,5 10 mol% 48h CHCl3 10 % rendement
0,55 6 mol% 18h Aceton 23 % rendement
28
0,55 6 mol% 23h Aceton 52 % rendement
0,6 10 mol% 18h CH2Cl2 14 % rendement
0,8 6 mol% 18h - Beginproduct 41+
Eindproduct 48 + Nevenproduct 49 (1/5/3)
a Op basis van 1H-NMR-analyse van de reactiemengsels
De moeilijkheid van deze koppelingsreactie is dat intermediair 47 nogmaals aan de cyclus moet deelnemen. Daarom is het noodzakelijk dat de reactieomstandigheden perfect afgesteld worden.
Analyse van het reactiemengsel wees telkens in de richting van drie producten. Startproduct 41, eindproduct 48 en 8-benzyloxychinoline 49 werden steeds gedetecteerd met behulp van LC-MS en TLC. Tussenproduct 47 werd nooit teruggevonden, waarschijnlijk ging dit tijdens de extractie verloren. De bedoeling is uiteraard om een zo hoog mogelijke fractie van eindproduct 48 te bekomen ten koste van de andere (neven)fracties.
Normaal wordt de katalysator telkens geregenereerd, waardoor het wijzigen van de hoeveelheid katalysator niet veel invloed had op het resultaat. Wel moet opgemerkt worden dat tetrakis(trifenylfosfine)palladium (Pd(PPh3)4) gevoelig is aan zuurstof. Door de aanwezig van zuurstof wordt de katalysator zwart en is deze niet meer actief. Het is noodzakelijk dat zuurstof tijdens de reactie vermeden wordt. Uit analyse van de reactiemengsels is vast te stellen dat bij een langere reactietijd, startmateriaal 41 opgebruikt wordt door vorming van nevenproduct 49 in de plaats van vorming van eindproduct 48. Dit is te wijten aan een inactieve katalysator.
Een duidelijke trend is niet echt waar te nemen, dit wordt weerspiegeld in Tabel 6. Hieruit blijkt nogmaals dat de Suzukireactie gevoelig is aan kleine wijzigingen in reactieomstandigheden.
Belangrijk was het solvent dat gebruikt werd voor de omkristallisatie. Indien aceton gebruikt werd, kon een veel beter rendement behaald worden dan wanneer gehalogeneerde solventen zoals chloroform of dichloormethaan werden aangewend.
Uiteindelijk kon de beoogde nieuwe verbinding 48 bekomen worden in een aanvaardbaar rendement (52%), zodat de volgende stap kon uitgevoerd worden, namelijk de ontscherming van dit product 48.
29
3.2.3 Debenzylering van 1,4-bis-(8-benzyloxychinolin-5-yl)benzeen
Een veel gebruikte ontschermingsmethode in de literatuur voor O-debenzylering is hydrogenolyse met als katalysator palladium op koolstof (Pd/C). 49,52
N
OBn
N OBn
48
N OH
N OH 20 mol% Pd/C (10 wt%)
Ethanol 10h, N2,
51 10 equiv.
x
50of H2 (g)
Hiervoor kunnen verschillende technieken aangewend worden. Zo kan 1,4-cyclohexadieen 50 bv.
dienst doen als een bron van waterstofgas.49 Deze methode werd enkele maal getest, maar telkens was het resultaat negatief. Bis-1,4-(8-hydroxychinolin-5-yl)benzeen 51 kon noch a.h.v.
vloeistofchromatografie (LC) noch a.h.v. 1H-NMR gedetecteerd worden. Rechtstreeks gebruik van waterstofgas via de hydrogenator werd eveneens geëvalueerd, echter zonder succes.
Gezien de debenzylering niet verliep zoals verwacht, werd geopteerd om een andere beschermgroep te gebruiken.
3.2.4 Bescherming van 5-broom-8-hydroxychinoline m.b.v. p- tolueensulfonylchloride
Aangezien de ontscherming van de benzylgroep in benzyloxychinoline 48 niet evident bleek, werd gezocht naar een alternatieve beschermgroep. Uiteindelijk werd de tosylgroep naar voor geschoven.
De tosylbeschermgroep wordt frequent gebruikt als goede ’leaving group’ in de organische chemie, en de ontscherming kan gemakkelijk gebeuren door het aanwenden van een geschikt nucleofiel.50,54 In de literatuur werd een goede methode gevonden om 5-chloor-8-hydroxychinoline met een tosylgroep te beschermen, waar deze tosylbeschermde 5-Cl-HQ ook werd ingezet in een
30 Suzukireactie.50 Deze eenvoudige procedure zou eventueel uitgebreid kunnen worden om 5-broom- 8-hydroxchinoline 3 te beschermen.
Br O S
O O
Cl
NaOH(aq) (1M) Aceton 30', , 2h, k.t.
S O N O
Br OH
3
N
53 (72%) 52
Eén equivalent 5-broom-8-hydroxychinoline 3 en natriumhydroxide (1M in water) werden samengevoegd en gedurende dertig minuten onder refluxomstandigheden gebracht. Na afkoelen van het reactiemengsel werd één equivalent para-tolueensulfonylchloride 52 in een oplossing van aceton aan het mengsel toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende twee uur bij kamertemperatuur geroerd. Via een filtratie over een glassinterfilter kon het beschermd eindproduct 53 afgezonderd worden. Daarna volgde een omkristallisatie in ethanol.
Beschermd product 53 werd in een gunstig rendement (72%) bekomen en kon als beginproduct ingezet worden in de Suzukireactie. Een belangrijk bijkomend voordeel is dat de tosylgroep een elektronenzuigende groep is, in tegenstelling tot de benzylgroep, hetgeen een gunstige invloed kan hebben op de koppeling in de Suzukireactie.50
3.2.5 Synthese van 1,4-bis-(8-tosyloxychinolin-5-yl)benzeen en 2,5-bis-(8- tosyloxychinolin-5-yl)thiofeen via de Suzukireactie
3.2.5.1 Synthese van 1,4-bis-(8-tosyloxychinolin-5-yl)benzeen
Opnieuw werd de Suzukireactie uitgevoerd, ditmaal met 5-broom-8-tosyloxychinoline 53 als startproduct. Opnieuw moest wat aan de procedure gesleuteld worden. In tegenstelling tot
31 paragraaf 3.2.2 zal in deze paragraaf de Schlenktechniek, alsook het gebruik van een andere katalysator, getest worden.
Br OTs
OTs
OTs (HO)2B
B(OH)2
2,05 equiv. Na2CO3 6 mol% katalysator Tolueen/Ethanol/H2O
(2/1/1) N2, , 18h
44
53 N
N
N
54 (79%)
OTs N
+
55
De procedure was analoog als deze voor de synthese van 1,4-bis-(8-benzyloxychinolin-5-yl)benzeen 48. Een overzicht van de reactieomstandigheden wordt weergegeven in Tabel 7.
Tabel 7: Overzicht de reactieomstandigheden voor de synthese van 1,4-bis-(8-tosyloxychinolin-5-yl)benzeen 54
Aantal equiv.
diboorzuur
katalysator Schlenktechniek Rendement
0,43 Pd(PPh3)4 Nee 63%
0,50 Pd(PPh3)4 Nee 60%
0,50 Pd(OAc)2, PPh3 Nee 45%
0,50 Pd(OAc)2, PPh3 Ja 50%
0,50 Pd(PPh3)4 Ja 79%
Het gebruik van de tosylbeschermgroep had duidelijk een gunstige invloed, want de rendementen lagen hoger dan wanneer een benzylgroep werd gebruikt. Palladiumacetaat (Pd(OAc2)) en trifenylfosfine (PPh3) regeneren palladium(0), om zo het zuurstofgevoeliger en minder stabiele tetrakis(trifenylfosfine)palladium (Pd(PPh3)4) te vervangen.55 Het gebruik van deze nieuwe katalysator zorgde echter niet voor een verbetering van het rendement. Wat wel voor een significante verbetering zorgde, was het gebruik van de Schlenktechniek. Via een Schlenklijn werden de reagentia onder een beschermende argonatmosfeer gebracht. Hierdoor kon de zuurstofgevoelige palladiumkatalysator langer stabiel gehouden worden. A.h.v. 1H-NMR-, TLC- en LC-analyse werden
32 opnieuw startproduct 53, eindproduct 54 en 8-tosyloxychinoline 55 gedetecteerd, maar uiteindelijk kon zuiver eindproduct 54 toch in een hoog rendement (79%) bekomen worden.
3.2.5.2 Synthese van 2,5-bis-(8-tosyloxychinolin-5-yl)thiofeen
Nu een goed protocol gevonden werd, kon de procedure naar andere areendiboorzuren uitgebreid worden. Op die manier kan de Suzukireactie uitgevoerd worden met hetzelfde startmateriaal 53 maar met een verschillend areendiboorzuur, waardoor andere bis-8-HQ’n gesynthetiseerd kunnen worden. Bijgevolg werd de Suzukireactie ook uitgevoerd met startmateriaal 53 en thiofeen-2,5- diboorzuur 56.
N
OTs
Br
(HO)2B S
B(OH)2 56
OTs
S
N OTs 57 (13%) 53
2,05 equiv. Na2CO3 6 mol% Pd(PPh3)4 Tolueen/ethanol/water
(2/1/1) 18h, N2,
N
+
OTs N
55
Één equivalent 5-broom-8-tosyloxychinoline 51, 0,50 equivalenten thiofeen-2,5-diboorzuur 56, 2,05 equivalenten natriumcarbonaat en 6 mol% tetrakis(trifenylfosfosfine)palladium werden in een reactiekolf samengebracht. Met behulp van een Schlenklijn werd de reactiekolf onder een beschermende argonatmosfeer gebracht. Een solventmengsel bestaande uit tolueen, ethanol en water (5/1/1) werd gedurende 30 minuten doorborreld met stikstofgas. Daarna werd het zuurstofvrije solventmengsel toegevoegd aan de kolf waarna het reactiemengsel voor 18 uur onder refluxomstandigheden en stikstofatmosfeer geroerd werd.
Uit TLC-, 1H-NMR-analyse en kolomchromatografie bleek wederom de aanwezigheid van drie fracties, namelijk beginproduct 53, eindproduct 57 en 8-tosyloxychinoline 55 (4/1/5). Omdat een vijfmaal hogere hoeveelheid nevenproduct 55 gevormd werd t.o.v. eindproduct 57, lag het geïsoleerde rendement eerder laag (13%). Nochtans werd identiek dezelfde procedure gevolgd als bij synthese van bis-1,4-(8-tosyloxychinolin-5-yl)benzeen 54. Toch werd eindproduct 57 zuiver bekomen na
