Tocilizumab

Tocilizumab is een gehumaniseerd monoclonaal antilichaam gericht tegen de IL-6 receptor, dat de interactie tussen IL-6 en zijn receptor inhibeert. Het blokkeert zowel de membraangebonden als de oplosbare vorm van de IL-6 receptor. Tocilizumab vermindert de inflammatie en bevordert ziekte remissie, maar de klinische respons is zeer heterogeen. Verschillende studies tonen een stijging aan van het totaal cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden bij reumatoïde artritis patiënten die behandeld worden met Tocilizumab. (18, 29, 30)

4.2.2.3. Invloed op harde eindpunten

In tegenstelling tot de TNF-α inhibitoren zijn er slechts weinig studies die de associatie tussen cardiovasculair risico en Tocilizumab bestuderen. Een van deze is de studie van Zhang et al. In deze retrospectieve cohorte studie werd het risico op coronair hartlijden vergeleken tussen de verschillende biologische DMARDs. Uit de 47 193 patiënten, die in de studie geïncludeerd werden, kon men 62 087 episodes van biologische therapie initiatie afleiden. Tocilizumab was verantwoordelijk voor 3332 van deze episodes. De incidentie ratio van het coronair lijden lag significant lager bij de Tocilizumab initiators (IR 8.1 per 1000 persoonsjaren 95% CI 5.31-12.25) dan zij die startten met Infliximab (IR 14.5 per 1000 persoonsjaren 95% CI 12.86-16.26).

Verder vergeleek men in deze studie het risico op coronair lijden met Abatacept, een CTLA 4-Ig fusie eiwit dat de costimulatie van de T-cellen inhibeert. Hieruit bleek dat het risico op coronair lijden onder Tocilizumab, in vergelijking met Abatacept, 36% lager lag. Dit is in tegenstelling tot de TNF-α inhibitoren, waar het risico op een acuut myocard infarct 28% hoger lag in vergelijking met Abatacept. (9, 31)

De studie van Rao et al. evalueerde welke risicofactoren geassocieerd zijn aan majeure cardiovasculaire incidenten bij patiënten onder behandeling met Tocilizumab aan de start van de therapie in vergelijking met risicofactoren in de loop van de therapie. De cardiovasculaire incidenten die tijdens deze studie geregistreerd werden zijn: niet-fataal myocard infarct, CVA of overlijden aan cardiovasculaire ziekte. Deze retrospectieve studie had een studiepopulatie van 3986 patiënten behandeld met Tocilizumab, waarin er zich 102 incidenten voordeden met een mogelijke cardiovasculaire oorzaak. Hiervan werden 50 incidenten blind bevestigd door een onafhankelijke cardioloog. Bij deze 50 patiënten was de gemiddelde tijd tussen de eerste dosis Tocilizumab en het cardiovasculair incident 680 dagen, maar er was geen echte tijdsrelatie tussen de blootstellingsduur en het optreden van een cardiovasculair incident. In deze studie

werd een statistisch significant verhoogd cardiovasculair risico gevonden bij patiënten met als basiskenmerken: een voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte, oudere leeftijd, het gebruik van statines, een hogere DAS28 met hoger aantal gezwollen en pijnlijke gewrichten en hoger totaal cholesterol/HDL ratio. Interessant genoeg waren de concentraties aan IL-6 en IL-6R bij de start van de studie niet voorspellend voor een toekomstig cardiovasculair incident. Na 24 weken therapie zag men dat grotere reducties in de DAS28-score invers gerelateerd waren aan het risico op een cardiovasculair incident. Verder toonde men in deze studie aan dat een reductie van de bezinkingssnelheid, veranderingen in de IL-6R waarden en veranderingen in de lipide niveaus tussen de start van de therapie en aan week 24 niet statistisch geassocieerd waren aan een toekomstig cardiovasculair incident. Zo was de toename aan lipiden tussen de start en week 24 van de Tocilizumab therapie vergelijkbaar tussen de patiënten met en zonder cardiovasculaire incident. (32)

4.2.2.4. Invloed op intermediaire eindpunten 4.2.2.4.1. Veranderingen in lipiden

Zoals hierboven aangehaald werd, induceert ook Tocilizumab belangrijke veranderingen in de lipidenwaarden. Velen wijten dit aan het anti-inflammatoire effect van de therapie. De lipidenwaarden ondergaan bij actieve ziekte een forse daling wat impliceert dat ze zouden kunnen stijgen onder invloed van effectieve therapeutische maatregelen. De interpretatie van de lipiden wordt echter verder gecompliceerd doordat de grootte en de compositie van de partikels veranderen onder invloed van inflammatie en dus mogelijks ook onder invloed van de anti-inflammatoire therapie (cf. supra). (18)

Er wordt dus gesuggereerd dat de veranderingen in de lipiden die samengaan met Tocilizumab therapie fysiologische adaptaties zijn ten gevolge van de omkering van de chronisch inflammatoire status. De veranderingen in de lipiden ontstaan namelijk binnen een week na initiatie van de Tocilizumab therapie samenvallend met de reductie van de inflammatie. Toch vermoedt men dat er nog andere factoren betrokken zijn, aangezien de lipidenveranderingen onder invloed van Tocilizumab groter zijn dan de lipidenveranderingen die ontstaan door andere anti-inflammatoire therapieën, zoals de TNF-α inhibitoren. (33)

De gerandomiseerde studie van McInnes et al. toonde aan dat de totale cholesterol en de LDL-cholesterol niveaus stegen bij de patiënten onder behandeling met Tocilizumab in combinatie met Methotrexaat. Dit is in tegenstelling tot de patiënten onder placebobehandeling in combinatie met Methotrexaat waar de lipidenwaarden niet veranderden. Deze studie toonde

zowel op week 12 als week 24 geen statistisch significante veranderingen in de concentratie van atherogene, kleine LDL partikels na behandeling met Tocilizumab in vergelijking met placebo. Dit in tegenstelling tot de waarde van Lp(a) die met 37% daalde bij de patiënten onder Tocilizumab in vergelijking met de patiënten onder placebobehandeling. Er werden geen statistisch significante veranderingen gevonden in de totaal serum HDL-cholesterol niveaus, maar wel een differentieel effect op de verschillende HDL-partikel groottes. Zo steeg de concentratie van de kleine HDL-cholesterol en daalde dat van de medium HDL-cholesterol. Dit is van belang aangezien men vermoedt dat kleine HDL partikels meer betrokken zijn in de cholesterol efflux en anti-inflammatoire functies. Verder toonde de studie een statistisch significante reductie in de HDL-geassocieerd aan serum amyloïd A samen met een stijging van het anti-oxidatief enzym paraoxonase I, dat vooral geassocieerd is aan het serum HDL. Dit verschilt echter met de studie van Strang et al. waar de anti-oxidatieve capaciteit van HDL-cholesterol geen veranderingen vertoonde na Tocilizumab therapie. Deze veranderingen treden snel op onder de behandeling van Tocilizumab, maar werden niet aangetroffen in de placebogroep. Verder werd er in vergelijking met de placebo groep een stijging waargenomen in de VLDL subklassen en een stijging in de mediane triglyceride waarden. (18, 33)

De studie van Strang et al. toonde een stijging van totaal cholesterol met 22%, van LDL-cholesterol met 22%, HDL-LDL-cholesterol met 17% en van triglyceriden met 48%. Uit de studie bleek dat de stijging aan triglyceriden vooral te wijten is aan de stijging van de VLDL-triglyceriden inhoud, wat overeenkomt met de studie van McInnes et al. Strang et al. toonde geen stijging in de markers van cholesterolsynthese en van cholesterolabsorptie, wat erop wijst dat de stijgingen in lipiden niet te wijten zijn aan een verhoogde absorptie of verhoogde de novo synthese. Wel toonde de studie een gestegen en uitgestelde (van drie naar vier uur na orale vet inname) postprandiale triglyceriden piek. Dit kan wijzen op een verstoorde triglyceride metabolisatie bij patiënten onder behandeling met Tocilizumab. Echter de heparine geïnduceerde plasma triglyceriden daling, wat een aanduiding geeft van de werking van het lipoproteïnelipase, bleef gelijk voor en na de behandeling met Tocilizumab. Wel vonden Strang et al. dat cellen, die in vitro geïncubeerd werden met IL-6 een verhoogde expressie hebben van de LDL-receptor en dat de expressie van de LDL-receptor significant daalde na incubatie met IL-6 en Tocilizumab. Deze daling treedt niet op wanneer diezelfde cellen geïncubeerd worden met IL-6 en Adalimumab (een TNFα-blokker). (18, 33)

Het differentiële effect van Tocilizumab op de lipiden in vergelijking met de TNF-α inhibitoren werd bestudeerd in de studie van Gabay et al. Daarin werden 162 patiënten onder Tocilizumab monotherapie vergeleken met 162 patiënten onder Adalimumab monotherapie. In beide groepen werd er een stijging van het totale cholesterol, LDL-cholesterol en HDL-cholesterol geobserveerd. Deze stijging was echter minder uitgesproken in de Adalimumab groep dan in de Tocilizumab groep. Verder toonde deze studie een reductie in drie lipide geassocieerde cardiovasculaire risicofactoren: HDL-SAA, oplosbaar fosfolipase2 IIA en Lp(a). Voor al deze factoren was de reductie meer uitgesproken in de Tocilizumab groep dan in de Adalimumab groep. Wanneer men in de Tocilizumab groep enkel de niet-responders beschouwde in vergelijking met Adalimumab, bleef de reductie nog steeds meer uitgesproken in de Tocilizumab niet-responders groep. (34)