Patiënten met lang bestaande reumatoïde artritis

Greenberg et al. bestudeerde, via een longitudinale cohorte studie, het aantal cardiovasculaire incidenten onder reumatoïde artritis patiënten behandeld met TNF-α inhibitoren, methotrexaat, andere niet biologische disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) en prednisone in een grote VS-gebaseerde cohort gebaseerd op het CORRONA register. In deze studie werden 10 156 patiënten gevolgd voor een gemiddelde follow-up periode van 22.9 maanden. Vanuit de patiëntenpopulatie kon men 11 438 medicatie blootstelling periodes afleiden. Deze periodes startten bij het eerste voorschrift of de startperiode van de studie, indien patiënten reeds behandeld werden met een niet-biologische of biologische therapie voor de start van het onderzoek. De medicatie blootstelling periodes aan DMARDS werd onderverdeeld in drie categorieën. De eerste zijn de verschillende TNF-α inhibitoren met 4684 periodes, dan methotrexaat met 4969 periodes en tot slot de andere niet-biologische DMARDs met 1785 medicatie blootstelling periodes. Meer dan twee derden van de patiënten veranderden niet van categorie gedurende de volledige follow-up periode. Verder werd er in de meerderheid van de blootstellingsperiodes (N = 6689) geen gebruik gemaakt van prednisone. Van de periodes die

wel gepaard gingen met prednisone gebruik, gebruikte de meerderheid (N = 3141) een lage dosis van 1-7 mg per dag en gebruikte een minderheid (N = 1090) een dosis van 7.5 mg per dag of meer. Gedurende de studie periode werden er 88 cardiovasculaire incidenten gerapporteerd.

Deze bestonden uit 26 myocard infarcten, 45 CVA’s of TIA’s en 17 cardiovasculair gerelateerde sterftes. De incidentie ratio was 7.51 (95% CI 3.95-11.07) voor de niet-biologische DMARDs gebruikers, 6.73 (95% CI 4.83-8.63) in de methotrexaat groep en 2.93 (95% CI 1.74-4.13) bij de gebruikers van TNF-α inhibitoren. Indien men de niet-biologische DMARDs als referentiegroep gebruikt geeft dit een risico-reductie voor de TNF-α inhibitoren (Hazard ratio

= 0.39, 95% CI 0.19-0.82) maar niet voor methotrexaat (Hazard ratio = 0.94, 95% CI 0.49-1.80). Het gebruik van prednisone gaf een dosis dependente stijging van het cardiovasculair risico. Voor de individuele cardiovasculaire uitkomsten ging het gebruik van een TNF-α inhibitor gepaard met een gedaald risico op een myocardinfarct (Hazard ratio = 0.24, 95% CI 0.06-0.95), en op een gedaald risico op een TIA/CVA (Hazard ratio = 0.44, 95% CI 0.18-1.09).

(22)

Ook de studie van Bili et al. wilde de associatie nagaan tussen het gebruik van TNF-α inhibitoren, alleen of in combinatie met methotrexaat, met coronaire hartziekte en cardiovasculaire incidenten. De gebruikers van niet-methotrexaat en niet-biologische DMARDs werden aangewend als de referentiegroep. Dit onderzoek is een retrospectieve cohorte studie met een studiepopulatie van 2101 patiënten, gebaseerd op de gegevens die verzameld werden over een periode van 10 jaar. Binnen deze cohorte werden 3851 medicatie blootstellingsperiodes geïdentificeerd waarvan 1022 binnen de TNF-α inhibitoren groep, 1698 binnen de methotrexaatgroep en 1131 in de referentiegroep. 50% van de patiënten wisselden niet van categorie gedurende de follow-up periode, 30% veranderde eenmaal van groep terwijl 12% tweemaal veranderde. Tijdens de observatieperiode werden er 46 coronaire hartziekten gerapporteerd waarvan 4 onstabiele angina’s, 4 myocard infarcten en 2 onstabiele angina’s gevolgd door een revascularisatie, 21 myocard infarcten gevolgd door revascularisatie, 4 overlijdens door cardiale oorzaak en 11 mogelijke myocard infarcten. Verder werden er ook 82 cardiovasculaire incidenten geregistreerd: 46 coronaire arteriële ziekten, 8 CVA’s, 8 TIA’s, 8 gevallen van perifere arteriële ziekte, 3 abdominale aorta aneurysmata , 3 carotis stenosen en 6 mogelijke CVA’s. De hazard ratio voor coronaire hartziekte bedroeg 0.45 (95% CI 0.21-0.96) in de TNF-α inhibitoren groep en 0.54 (95% CI 0.27-1.09) voor de methotrexaat groep in vergelijking met de referentiegroep. Cardiovasculaire ziekte toonde een gelijkaardige trend, maar was niet statistisch significant. Analyse van de verschillende subgroepen toonde een

lagere hazard ratio dan de globale studiepopulatie bij patiënten zonder diabetes mellitus (HR = 0.39, 95% CI 0.15-0.98) en reumafactor positieve patiënten (HR = 0.38, 95% CI 0.15-0.95) onder therapie met de TNF-α inhibitoren in vergelijking met de referentiegroep. Deze studie toonde een protectieve associatie tussen TNF-α inhibitoren en coronaire hartziekte. Deze associatie bleek sterker bij verlengd gebruik van meer dan 16.1 maanden en werd na verlengd gebruik ook geassocieerd met een lager risico op cardiovasculaire ziekte. Zo was het relatieve risico op coronaire hartziekte 0.18 (95% CI 0.06-0.50) na 16.1 maanden gebruik van de TNF-α inhibitoren en vond men een relatief risico op cardiovasculaire ziekte van 0.31 (95% CI 0.15-0.65). (21)

In tegenstelling tot de twee voorgaande studies gebruikte Solomon et al. een andere aanpak om een verband aan te tonen tussen het cardiovasculair risico en het gebruik van TNF-α inhibitoren.

In deze studie vertrok men vanuit een basispopulatie van methotrexaat gebruikers (N = 20 243) die bij de start van de studie een toevoeging deden of een overstap maakten naar ofwel een TNF-α inhibitor (N = 11 587) ofwel een ander niet-biologische DMARD (N = 8656). Er werden twee afzonderlijke analyses uitgevoerd. De primaire analyse volgde de patiënten in hun initiële behandelgroep gedurende de eerste zes maanden van de follow-up, ongeacht enige verandering in hun behandeling. De secundaire analyse volgde de patiënten tijdens het gebruik van hun eerste behandeling, waarvan de follow-up werd beëindigd na het stopzetten van de desbetreffende therapie plus 30 dagen of wanneer een cardiovasculaire uitkomst of overlijden zich voordeed. De studieparticipanten werden toegestaan om over te schakelen op een ander geneesmiddel binnen dezelfde klasse. Bijkomstig mochten patiënten in de TNF-α inhibitor-groep gelijktijdig gebruik maken van niet-biologische DMARDs. Andersom werd dit niet toegestaan. In deze studie werden voorgaande cardiovasculaire incidenten niet uitgesloten.

Beide populaties hadden een gelijkaardig percentage van patiënten die voor de studie een myocard infarct (1.8-1.9%), een CVA (1.7%) of een coronaire revascularisatie (0.7%) doormaakten. Ook de traditionele cardiovasculaire risicofactoren waren gelijk verdeeld over de beide studiegroepen. In de eerste zes maanden lag de incidentie ratio voor alle cardiovasculaire uitkomsten, myocard infarct, CVA en coronaire revascularisatie samen, numeriek lager in de TNF-α inhibitor-groep dan in de niet-biologische DMARD-groep. Voor de afzonderlijke uitkomsten werd een gelijkaardige trend geobserveerd behalve voor de uitkomst CVA, die in beide groepen een gelijkaardig incidentie ratio haalde. Echter uit de sensitiviteitsanalyse bleek, na stratificatie voor onder andere cardiovasculaire ziekte, dat de hazard ratio enkel significant bleef voor individuen ≥ 65 jaar. Voor individuen <65 jaar was er geen duidelijke, statistisch

significante reductie in het cardiovasculair risico bij het gebruik van de TNF-α inhibitoren. In zowel de primaire als de secundaire analyse divergeerde de incident vrije overlevingscurves gedurende de eerste zes maanden, maar na twaalf maanden leken de curves te convergeren met een hazard ratio die de 0-waarde benaderde. Dit staat in contrast met de resultaten van Bili et al. die aangaven dat een verlengd gebruik gepaard ging met een toename in risico reductie. (20, 21)

De prospectieve cohorte studie van Ljung et al. vergeleek de invloed van de TNF-α inhibitoren op het cardiovasculair risico niet alleen met biologische therapie naïeve patiënten maar ook met de algemene populatie. De gegevens voor deze studie werden geëxtraheerd uit de “Swedish Biologic Register” voor patiënten ouder dan achttien jaar die de diagnose reumatoïde artritis kregen en voor het eerst startten met een TNF-α inhibitor tussen 2001 en 2010. Deze patiënten waren vrij van cardiovasculaire ziekte en werden gematched met drie biologische therapie naïeve patiënten, zonder cardiovasculaire voorgeschiedenis. Gedurende de follow-up werden er 221 acute coronaire syndromen geregistreerd waarvan 175 myocard infarcten, 25 gevallen van onstabiele angina pectoris en 21 overlijdens na een myocard infarct. In vergelijking met de biologische therapie naïeve cohorte lagen de incidentie ratio’s lager bij de TNF-α inhibitor cohorte. Ook de incident vrije overleving lag hoger in deze laatste cohorte. Deze observaties leidden tot een significant lager risico op een ACS bij de TNF-α inhibitor cohorte dan in de biologische therapie naïeve cohorte (Hazard ratio = 0.82, 95% CI 0.70-0.95). Echter wanneer de beide cohorten vergeleken werden met de algemene populatie was het risico significant verhoogd. De hazard ratio was 1.61 (95% CI 1.36-1.92) voor de TNF-α inhibitor cohorte en 2.03 (95% CI 1.80-2.29) voor de biologische therapie naïeve cohorte in vergelijking met de algemene populatie. (23)

Verder ging Ljung et al. in een andere cohorte studie na of de respons op de TNF-α inhibitor therapie een invloed had op het risico op een acuut coronair syndroom. Ook in deze studie werd er terug vergeleken met de algemene populatie. Van de 6864 patiënten geïncludeerd in deze studie hadden 2682 patiënten een goede EULAR respons (39%) , 2353 een gemiddelde EULAR respons (34%) en 1829 patiënten waren niet-responders (27%). Gedurende het eerste follow-up jaar werden er 47 acute coronaire syndromen geregistreerd naar het tweede jaar toe werden dit er cumulatief 84. De incidentie ratio was het laagst in de groep met een goede EULAR respons (2.8-3.5 per 1000 persoonsjaren voor het eerste jaar en 4.3-4.4 per 1000 persoonsjaren in het tweede jaar). Het incidentie cijfer bij de matige en niet-responders was 8.6-10 per 1000 persoonsjaren in het eerste follow-up jaar en werd 7.7-9.2 per 1000 persoonsjaren in het tweede

jaar. Dit gaf aanleiding tot een hazard ratio van 0.5 (95% CI 0.2-1.1) bij de goede responders ten opzichte van de niet-responders. Wanneer er vergeleken werd met de algemene populatie hadden de patiënten zonder of met een gemiddelde respons een 2.5 tot 3 keer hogere één jaar risico op een acuut coronair syndroom. Daartegenover werd er geen statistisch significant verschil opgemerkt met de goede responders. Wanneer men dezelfde analyse herhaalde voor de twee jaar follow-up werd er een licht significant verschil aangetroffen bij het vergelijken van de goede responders ten opzichte van de algemene populatie (hazard ratio 1.6, 95%CI 1.0-2.6).

(24)

Tabel 3: European league against rheumatism: respons criteria (23) European league against rheumatism (EULAR)

 Respons criteria

Goede respons = daling van de DAS28 met > 1.2

Matige respons = daling van de DAS28 met > 0.6 en ≤ 1.2 Geen respons = daling van de DAS28 met ≤ 0.6