5.1. Het gestegen cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis
De inflammatiehypothese als oorzaak voor het gestegen cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis patiënten wordt vandaag algemeen aanvaard. De systemische inflammatie zou aan de basis liggen van de atherogene veranderingen bij de patiënten. Zo is het onder andere verantwoordelijk voor de veranderingen in partikel grootte en de compositie van de lipiden, wat aanleiding geeft tot een potentieel pro-atherogeen lipidenprofiel. Dit houdt in dat het terugdringen van de inflammatie zowel een protectief effect heeft op de gewrichten als op het cardiovasculair risico. Aangezien cardiovasculaire ziekte de belangrijkste doodsoorzaak is bij reumatoïde artritis patiënten biedt dit een mogelijkheid om de mortaliteit terug te dringen door een effectieve inflammatiecontrole. (4, 18)
5.1.1. Uitgebreide voorspellende cardiovasculaire risico score
De nieuwe ‘Expanded risk score in patients with rheumatoid arthritis (ERS-RA Score)’ is een score die gemakkelijk te hanteren is in de praktijk. Zo zijn alle parameters gemakkelijk te verzamelen. Het biedt de mogelijkheid om het cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis patiënten beter in te schatten. Het model toont onder andere aan dat men bij patiënten met gemiddeld tot hoge ziekte activiteit een agressievere cardiovasculaire preventiestrategie moet hanteren. Verder kunnen bepaalde van de risicofactoren aangewend worden als targets voor cardiovasculaire preventie zoals: rookstop, verlaging van de ziekte activiteit, beperken van het verlies in functionaliteit en zo min mogelijk gebruik van corticoïden. Deze maatregelen zijn uiteraard niet nieuw maar worden door de ERS-RA wel extra in de verf gezet. Dit model kan ook aangewend worden om de patiëntmotivatie te verhogen aangezien het net als het SCORE-model kan aantonen hoeveel het risico zou dalen of stijgen bij het veranderen van één of meerdere risicofactoren. (19)
De inclusie van de subjectieve ziekte activiteit op basis van de CDAI-score is mooi in aansluiting met de huidige kennis dat inflammatie aan de basis zou liggen van het verhoogde cardiovasculaire risico bij reumatoïde artritis patiënten. Solomon et al. opteerde om geen inflammatoire parameters zoals CRP of bezinkingssnelheid in de risico score op te nemen, zodat de score gemakkelijk toepasbaar blijft in elke setting. Toch zou de toevoeging van een inflammatoire parameter een meerwaarde bieden, aangezien dit een nauwkeurigere en objectievere weergave van de ziekteactiviteit oplevert. Om dit te verkrijgen zou men kunnen
opteren om de CDAI-score te vervangen door de DAS28 score. Deze scores lopen min of meer gelijk met de uitzondering dat de DAS28 score voor de ziekteactiviteit geen gebruik maakt van een subjectieve evaluatie door de behandelende arts, maar van de bezinkingssnelheid. Deze wijziging betekent wel dat er bij elke patiënt een bloedafname noodzakelijk wordt om de score te berekenen en het dus arbeidsintensiever wordt. Dit hoeft echter geen afbreuk te doen aan het gebruik van de “ERS-RA Score” vermits de “SCORE” risicoschaal, dat door de inclusie van de cholesterolwaarde ook een bloedafname nodig heeft, uitgebreid toegepast wordt. (19)
De sterkte van de ERS-RA studie is onder andere dat de studie een grote cohorte beslaat die prospectief wordt opgevolgd. Maar de meerderheid van deze patiënten werden gevolgd voor ≤ 5 jaar. Dit wil zeggen dat de 10 jaar risicovoorspellingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op veronderstellingen. Daarom is het aan te raden om deze veronderstellingen te toetsen aan een populatiecohorte met een langere follow-up. Aangezien in deze studie dezelfde dataset gebruikt is voor de derivatie en de validatie is een verdere toetsing van de ERS-RA geen overbodige luxe. (19)
5.2. Invloed van biologische therapieën op het cardiovasculair risico 5.2.1. Tumornecrosefactor alfa inhibitoren
5.2.1.1. Invloed op harde eindpunten
Bij het interpreteren van de resultaten van de verschillende studies is het van groot belang de causaliteit van de gevonden associaties tussen het cardiovasculair risico en het gebruik van TNF-α inhibitoren na te gaan. Dit wordt onder andere bemoeilijkt door het feit dat niet alle studies een zelfde, eenduidig resultaat aangeven. Om een temporele relatie aan te tonen tussen de TNF-α inhibitoren en het cardiovasculair risico gebruiken de meeste studies patiënten die net starten met het gebruik van een TNF-α inhibitor of waarvan de startdatum gekend is en worden patiënten die voor de start van de studie reeds een cardiovasculaire voorgeschiedenis hebben meestal uitgesloten. Verder trachten de verschillende studies een dosis dependente relatie aan te tonen. Ook belangrijk is het feit dat TNF-α een belangrijke rol speelt in zowel de pathogenese van reumatoïde artritis als atherosclerose, zodat het effect van de TNF-α inhibitoren op de beide ziektebeelden biologisch aanneembaar wordt. Additioneel zou TNF-α een rol spelen in het bevorderen van gekende cardiovasculaire risicofactoren. Zo zouden de TNF-α inhibitoren zorgen voor een verbetering in de insuline resistentie met een gedaald risico op diabetes mellitus bij reumatoïde artritis patiënten. (21)
De tegengestelde resultaten in verschillende studies zouden kunnen verklaard worden door verschillende factoren. Zo worden er vaak verschillende definities gebruikt voor de cardiovasculaire uitkomsten. Verder is ook geen standvastigheid in de keuze van de controlegroep. Er wordt vaak vergeleken met methotrexaat gebruikers, maar eerdere observaties gaven aan dat methotrexaat zelf reeds een risico-reductie induceert. Dit zou ervoor kunnen zorgen dat het gebruik van methotrexaat als referentiegroep de mogelijkheid van een studie om een risico-reductie waar te nemen, vermindert. (22)
Alhoewel verschillende studies aantonen dat TNF-α inhibitoren een protectief effect zouden hebben op het cardiovasculair risico gegeven door reumatoïde artritis, blijft het mechanisme waarmee de TNF-α inhibitoren het risico verlagen speculatief. Men weet dat TNF-α een pleiotroop effect uitoefent op het cardiovasculair systeem en de inflammatoire cascade. TNF-α werd reeds gedetecteerd in het endotheel, gladde spiercellen en macrofagen geassocieerd aan coronaire atherosclerotische plaques. Terwijl het precieze mechanisme ongekend blijft, toonden verschillende onderzoekers aan dat TNF-α belangrijk zou zijn in de prognose post infarct, doordat plasma concentraties van TNF-α en andere cytokines onafhankelijke voorspellers kunnen zijn van cardiovasculaire gebeurtenissen. Het werd reeds gesuggereerd dat TNF-α inhibitoren zouden kunnen aangewend worden als stabilisatoren van atheromateuze plaques om zo plaqueruptuur te voorkomen. (22)
5.2.1.1.1. Patiënten met lang bestaande reumatoïde artritis
In de studie van Bili et al. toonde men een grotere daling in incidentie van coronaire hartziekte bij patiënten zonder diabetes mellitus. Dit zou een aanduiding kunnen zijn dat bij deze patiënten de inflammatie makkelijker onder controle te brengen is. Verder toonde deze studie ook een sterkere daling bij de reumafactor positieve patiënten. Dit is van belang aangezien verschillende andere studies aantoonden dat net deze patiënten een nog hoger risico hebben op cardiovasculaire mortaliteit. (21)
De studies van Bili et al. en Solomon et al. gaven tegenstrijdige resultaten aan omtrent verlengd gebruik van de TNF-α inhibitoren en invloed op het cardiovasculair risico. Bij Bili et al. ging verlengd gebruik gepaard met een verdere daling van het cardiovasculair risico terwijl bij Solomon et al. het protectief effect afnam na twaalf maanden gebruik. Deze tegenstrijdigheden zouden kunnen te maken hebben met verschillende opzet van de twee studies. Zo werden patiënten met cardiovasculaire antecedenten bij Solomon et al. niet uitgesloten terwijl dit bij Bili et al. wel gebeurde. Dat dit invloed heeft op de resultaten bleek uit de sensitiviteitanalyse
uitgevoerd in de studie van Solomon et al. Zo zagen we dat na stratificatie voor onder andere cardiovasculaire ziekte de gevonden resultaten enkel statistisch significant bleven voor de patiënten ≥ 65 jaar. Verder wisselde, in de studie van Solomon et al., 24.8% van de cohortepatiënten van medicatie in de eerste zes maanden. Ongeveer 1 op 10 van deze patiënten wisselde zelfs naar een niet-biologische DMARD, waardoor ze eigenlijk in de tegenovergestelde behandelgroep moesten geplaatst worden. Ook deze substantiële misclassificatie kan een invloed gehad hebben op de resultaten van deze studie. Verder zijn de referentiegroepen in deze twee studies anders. Waar Bili et al. vergeleek met niet-methotrexaat biologische DMARDs werd er in de studie van Solomon et al. vergeleken met niet-biologische DMARDs, waarin ook methotrexaat werd opgenomen. Dit zou ervoor kunnen gezorgd hebben dat men in de studie van Solomon et al. moeilijker een risico-reductie kon aantonen, door het reeds risico reducerend effect van methotrexaat (cf. supra). (20, 21)
In de studie van Ljung et al. observeerde men een lager risico op acute coronair syndroom bij patiënten behandeld met een TNF-α inhibitor in vergelijking met biologische therapie naïeve patiënten. Het risico bleef echter hoger dan in de algemene populatie. Deze bevinding is van belang aangezien dit zou betekenen dat de daling van het risico geïnduceerd door de TNF-α inhibitoren het cardiovasculair risico niet terugbrengt op het niveau van de algemene populatie en dat men dus moet blijven inzetten op bijkomstige cardio-protectieve maatregelen bij reumatoïde artritis patiënten onder behandeling met een TNF-α inhibitor. Echter in een latere studie uitgevoerd door dezelfde onderzoeksgroep werd aangetoond dat de respons op de therapie hierin een belangrijke rol zou spelen. Zo vertoonde, bij patiënten met een goede EULAR respons, het korte termijn risico op een acuut coronair syndroom geen verschillen met de algemene populatie, terwijl het risico meer dan verdubbelde bij de matige en niet-responders.
Verder onderzoek is echter aangewezen of deze relatie van het cardiovasculair risico tot de respons op een TNF-α inhibitor ook op lang termijn overeind blijft, aangezien men in deze studie na twee jaar toch terug een zwak verschil kon aantonen. (23, 24)
5.2.1.1.2. Patiënten met beginnende reumatoïde artritis
In tegenstelling tot de studies uitgevoerd bij patiënten met lang bestaande reumatoïde artritis geven de studies aangaande beginnende reumatoïde artritis geen significante associatie tussen blootstelling aan TNF-α inhibitoren en het cardiovasculair risico. Deze bevinding zou een aanwijzing kunnen zijn dat de TNF-α inhibitoren bij beginnende reumatoïde artritis niet superieur zijn aan de niet-biologische DMARDs in het reduceren van het cardiovasculair risico, aangezien men ook geen verschil vond in het risico bij de TNF-α inhibitoren in vergelijking
met de niet-biologische DMARDs. Verder bleek uit de studie van Ljung et al. dat er in deze populatie ook geen associatie zou zijn tussen de respons op de TNF-α inhibitor therapie en het risico op een acuut coronair syndroom. Sommigen beweren dat dit komt doordat de EULAR respons criteria misschien niet geassocieerd zijn met een voldoende reductie in ziekteactiviteit om een invloed te hebben op het cardiovasculair risico. Zo vindt men zelfs bij een goede EULAR respons nog overblijvende ziekte activiteit, die een impact zou kunnen hebben op het cardiovasculair risico. Echter in een latere studie kon men bij patiënten met lang bestaande reumatoïde artritis wel een relatie aantonen tussen de respons op een TNF-α inhibitor therapie en een verlaagd risico op een acuut coronair syndroom, terwijl men gebruik maakte van dezelfde EULAR respons criteria. (24-26)
Er bestaan verschillende hypothesen om de verschillende bevindingen tussen beginnende en lang bestaande reumatoïde artritis te verklaren. Het zou kunnen dat de vroegtijdige stijging in het cardiovasculair risico vooral gemedieerd wordt door andere factoren dan inflammatie waardoor het minder te beïnvloeden is door anti-inflammatoire therapie. Anderen beweren dan weer dat de geaccumuleerde inflammatie binnen de vroegtijdige populatie te beperkt is, zodat dit moeilijk te beïnvloeden is met TNF-α inhibitor therapie. Dit is zeker zo wanneer men binnen deze populatie het frequente en vroegtijdige gebruik van de niet-biologische DMARDs, waaronder methotrexaat, in acht neemt. (25, 26)
De studie van Desai et al. toonde aan dat het aanhouden van een DMARD therapie van belang zou zijn in het controleren van het cardiovasculair risico bij patiënten met beginnende reumatoïde artritis, aangezien de onderzoekers in deze studie een groter risico aantroffen bij patiënten die de behandeling met een niet-biologische DMARD gestopt waren in vergelijking met zij die de therapie verderzetten. DMARD therapie zorgt voor een reductie in de ziekte activiteit en eventueel een aanhoudende remissie. Daar een verhoogde ziekteactiviteit reeds gelinkt werd aan een verhoogd cardiovasculair risico, zouden maatregelen omtrent het verhogen van de therapietrouw een gunstig effect kunnen hebben op dit cardiovasculair risico bij patiënten met beginnende reumatoïde artritis. (25, 26)
Zoals eerder aangehaald zijn er slechts weinig onderzoeken die de associatie tussen de TNF-α inhibitor therapie en het cardiovasculair risico bestuderen bij patiënten met beginnende reumatoïde artritis. Een mogelijke verklaring hiervoor zijn de streng gereglementeerde terugbetalingsregels die voor de biologische therapieën gehanteerd worden mede door de zeer hoge kostprijs van deze behandelingen. Zo worden de TNF-α inhibitoren in België voorbehouden voor de patiënten die onder methotrexaat en een tweede niet-biologische
DMARD een onvoldoende klinische respons bereiken of geen andere niet-biologische DMARDs kunnen aanwenden door onderliggende comorbiditeiten. Verder worden de TNF-α inhibitoren zelden in monotherapie gegeven, maar tracht men ze steeds te combineren met methotrexaat. Hierdoor zullen de meeste patiënten met een beginnende reumatoïde artritis starten met methotrexaat en pas in uitzonderlijke situaties vroegtijdig met een TNF-α inhibitor starten, wat het opstellen van een onderzoek naar de bovenstaande associatie erg bemoeilijkt.
(9)
5.2.1.2. Invloed op intermediaire eindpunten 5.2.1.2.1. Veranderingen in lipiden
Uit de studie van Ronda et al. bleek dat in tegenstelling tot methotrexaat, Adalimumab geen invloed had op de cholesterol efflux capaciteit. Toch zouden de TNF-α inhibitoren het reverse cholesterol transport positief kunnen beïnvloeden zij het op een andere manier. Zo zouden ze de inhiberende invloed die TNF-α heeft op de expressie van genen betrokken bij het reverse cholesterol transport tegengaan. Ook werd er geen associatie gevonden tussen de CEC en de inflammatoire parameters. Dit zou erop kunnen wijzen dat de rol van inflammatie op de capaciteit van HDL om cholesterol efflux te bevorderen complex is en niet gerelateerd is aan één enkele parameter. Door de observatie dat de cholesterol ladingscapaciteit daalt onder invloed van Adalimumab, is het aannemelijk dat Adalimumab de formatie van schuimcellen tegengaat. Deze daling van de CLC blijkt niet het gevolg van de invloed van Adalimumab op het serum TNF-α, aangezien exogeen TNF-α geen verandering induceerde in de CLC. De verandering zou het gevolg zijn van de inwerking van Adalimumab op het membraangebonden TNF-α. Uit deze observationele studie blijkt dus dat zowel methotrexaat als Adalimumab atheroprotectieve eigenschappen zouden hebben door hun invloed op de regulatie van het cholesterolmetabolisme, wat gedeeltelijk onafhankelijk zou zijn van hun anti-inflammatoire werking. (17)
5.2.1.2.2. Arteriële stijfheid
De systemische inflammatie zou aan de basis liggen van de arteriële stijfheid en de progressie van de carotis intima-media dikte bij patiënten met reumatoïde artritis. Zo zou de inflammatie endotheelcel activatie induceren waardoor de inflammatoire cellen, via een op-regulatie van leukocyt adhesie moleculen, de vaatwand kunnen binnendringen. Endotheelcel dysfunctie zou door middel van stikstofmonoxide (NO) de arteriële stijfheid kunnen beïnvloeden, aangezien NO een belangrijke mediator is van de arteriële stijfheid. De verschillende inflammatoire
cytokines zouden ook aanleiding geven tot een op regulatie van de angiotensine 1 receptoren, wat vasoconstrictie en hypertensie induceert. Verder kan endotheelschade leiden tot een verdikking van de intima. Dit ontstaat door de migratie van de gladde spiercellen in de intima, waar ze een extracellulaire matrix vormen en prolifereren. Hierdoor daalt het aantal vasculaire contractiele elementen. Dit alles zou leiden tot een arteriële stijfheid met een verhoogde vasculaire collageen formatie, calcificatie en elastine afbraak. (27, 28)
De studie van Angel et al. toonde een positief effect van TNF-α inhibitor therapie aan op de polsgolfsnelheid en een reductie van de progressie in de carotis intima-media dikte in vergelijking met de controlegroep. De daling in de polsgolfsnelheid gebeurde vooral in de eerste 3 maanden van de therapie, maar persisteerde gedurende de volledige follow-up periode. De waarde van de polsgolfsnelheid zou na TNF-α inhibitor therapie zelfs dalen tot de waarden die men verwacht in een populatie zonder systemische inflammatie. (28)
Men toonde reeds aan dat calprotectine inwerkt op de receptor voor geavanceerde glycatie eindproducten en de toll-like receptor 4. De activatie van deze receptoren zorgt voor een gestegen cytokine expressie wat finaal leidt tot een toename in vasculaire inflammatie. In de studie van Angel et al. was calprotectine significant geassocieerd aan met de polsgolfsnelheid, maar niet met de carotis intima-media dikte. Hierdoor zou calprotectine kunnen evolueren tot een nuttige biomarker van vasculaire dysfunctie. De associatie tussen calprotectine en de polsgolfsnelheid in deze studie is echter nog geen sluitend bewijs van een causale relatie en verder onderzoek hieromtrent is nodig. Het feit dat er in deze studie geen verband gevonden werd tussen de carotis intima-media dikte en calprotectine kan enerzijds op wijzen dat de carotis intima-media dikte anders gerelateerd is aan de cardiovasculaire risicofactoren dan de polsgolfsnelheid of dat de power van deze studie te laag was om het verband aan te tonen. (28) De studie van Tam et al. toonde aan dat ook bij patiënten met beginnende reumatoïde artritis TNF-α inhibitor therapie een gunstige invloed uitoefent op de arteriële stijfheid. Daar bleek namelijk dat combinatietherapie met Infliximab en methotrexaat superieur is tegenover methotrexaat alleen voor wat betreft een reductie in de polsgolfsnelheid. Deze daling hield verband met een grotere verbetering in de klinische (DAS28) en labo-indicatoren (CRP) van inflammatie. Dit suggereert dat een effectieve controle van de ziekte activiteit, door middel van vroegtijdige behandeling met Infliximab, progressie van atherosclerose zou kunnen voorkomen door het verbeteren van de arteriële functie. Echter ook in deze studie was de steekproefomvang beperkt waardoor bijkomstige studies met een grotere power aangewezen zijn. Naast het onderdrukken van de inflammatie zou Infliximab nog op andere manieren de arteriële stijfheid
verbeteren. Zo zou het endotheelcel dysfunctie voorkomen door een daling in de productie van de cytotoxische concentraties aan NO of door preventie van endotheel schade waardoor leukocyt en gladde spiercel infiltratie voorkomen wordt. Verder zou Infliximab ook atheroprotectief werken door een daling te induceren van het aantal angiotensine 1 receptoren, wat zou leiden tot een vasodilatatie. Maar ook voor al deze additionele effecten zijn verdere studies ter bevestiging, vereist. (27)
5.2.2. Tocilizumab: blokkade van de IL-6 receptor
5.2.2.1. Invloed op harde eindpunten
Studies omtrent het effect van Tocilizumab op harde, cardiovasculaire eindpunten zijn beperkt, mede door de beperktere ervaring met dit gehumaniseerd monoklonaal antilichaam. Verder onderzoek naar deze associatie is echter nodig, gezien de geobserveerde stijging van het LDL- en de totale cholesterol vragen oproepen over het cardiovasculaire veiligheidsprofiel van Tocilizumab. (31)
Uit één van de weinige, beschikbare studies over dit onderwerp blijkt dat Tocilizumab geen verhoogd risico geeft op een acuut myocard infarct in vergelijking met de Abatacept en dat het zelfs een protectief effect zou geven. Toch moet men voorzichtig zijn met de interpretatie van deze bevinding, aangezien dit mogelijks het resultaat is van een confounder door indicatie. Zo wordt Tocilizumab zelden voorgeschreven bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico mede uit vrees voor de geobserveerde veranderingen in de lipiden en de onduidelijke betekenis hiervan. (31)
Welke factoren verband houden met het cardiovasculair risico aan de start en na 24 weken Tocilizumab therapie werd nagegaan in de studie van Rao et al. Ook hier vond men dat vooral
Welke factoren verband houden met het cardiovasculair risico aan de start en na 24 weken Tocilizumab therapie werd nagegaan in de studie van Rao et al. Ook hier vond men dat vooral