Academiejaar

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2015-2016

De invloed van biologische therapieën op het cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis:

Focus op de tumornecrosefactor-alfa remmers en de anti-interleukine 6 preparaten

Sarah BILLET

Promotor: Dr. Peggy Jacques

Masterproef voorgedragen in de 2^de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2015 – 2016

De invloed van biologische therapieën op het cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis:

Focus op de tumornecrosefactor-alfa remmers en de anti-interleukine 6 preparaten

Sarah BILLET

Promotor: Dr. Peggy Jacques

Masterproef voorgedragen in de 2^de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

Deze pagina is niet beschikbaar omdat ze persoonsgegevens bevat.

Universiteitsbibliotheek Gent, 2021.

This page is not available because it contains personal information.

Ghent University, Library, 2021.

Voorwoord

Deze masterproef was niet mogelijk geweest zonder de steun van enkele mensen. Eerst en vooral wil ik mijn promotor, Dr. Peggy Jacques, bedanken voor alle hulp en steun de voorbije twee jaar. Mede door haar goede communicatie, eerlijke feedback en flexibiliteit in het maken van afspraken, kon deze masterproef tot een goed einde komen.

Verder wil ik ook mijn ouders bedanken voor het bieden van een luisterend oor, maar vooral om mij de kans te geven deze studies aan te vangen en mij er onvoorwaardelijk in te steunen.

Bedankt!

Sarah Billet

Inhoudsopgave

1. Abstract ... 1

2. Inleiding ... 2

2.1. Pathofysiologie ... 2

2.2. Pro-inflammatoire cytokines ... 4

2.2.1. Lokaal effect ... 4

2.2.2. Systemisch ... 5

2.3. Cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis ... 5

2.4. Therapeutische maatregelen ... 8

2.4.1. Traditionele DMARDs ... 8

2.4.2. Biologicals ... 9

2.5. Doel van de literatuurstudie ... 11

3. Methodologie ... 12

4. Resultaten ... 14

4.1. Het gestegen cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis ... 14

4.1.1. Oorzakelijke factoren ... 14

4.1.1.1. De inflammatiehypothese ... 14

4.1.1.2. De lipiden paradox: het effect van reumatoïde artritis op de lipiden ... 18

4.1.2. Uitgebreide voorspellende cardiovasculaire risico score ... 20

4.2. Invloed van biologische therapieën op het cardiovasculair risico ... 21

4.2.1. Tumornecrosefactor alfa inhibitoren ... 21

4.2.1.1. Invloed op harde eindpunten ... 21

4.2.1.1.1. Patiënten met lang bestaande reumatoïde artritis ... 21

4.2.1.1.2. Patiënten met beginnende reumatoïde artritis ... 25

4.2.1.2. Invloed op intermediaire eindpunten ... 27

4.2.1.2.1. Veranderingen in lipiden ... 28

4.2.1.2.2. Arteriële stijfheid ... 29

4.2.2. Tocilizumab: blokkade van de IL-6 receptor ... 31

4.2.2.1. Interleukine-6 ... 31

4.2.2.2. Tocilizumab ... 33

4.2.2.3. Invloed op harde eindpunten ... 33

4.2.2.4. Invloed op intermediaire eindpunten ... 34

4.2.2.4.1. Veranderingen in lipiden ... 34

5. Discussie ... 37

5.1. Het gestegen cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis ... 37

5.1.1. Uitgebreide voorspellende cardiovasculaire risico score ... 37

5.2. Invloed van biologische therapieën op het cardiovasculair risico ... 38

5.2.1. Tumornecrosefactor alfa inhibitoren ... 38

5.2.1.1. Invloed op harde eindpunten ... 38

5.2.1.1.1. Patiënten met lang bestaande reumatoïde artritis ... 39

5.2.1.1.2. Patiënten met beginnende reumatoïde artritis ... 40

5.2.1.2. Invloed op intermediaire eindpunten ... 42

5.2.1.2.1. Veranderingen in lipiden ... 42

5.2.1.2.2. Arteriële stijfheid ... 42

5.2.2. Tocilizumab: blokkade van de IL-6 receptor ... 44

5.2.2.1. Invloed op harde eindpunten ... 44

5.2.2.2. Invloed op intermediaire eindpunten ... 45

5.2.2.2.1. Verandering in de lipiden ... 45

5.2.3. Algemene bemerkingen ... 47

6. Conclusie ... 48

7. Referentielijst ... 49

1. Abstract

Inleiding: Reumatoïde artritis is een chronische inflammatoire ziekte die onbehandeld aanleiding geeft tot een progressieve gewrichtsdestructie. De aandoening gaat gepaard met een verhoogd cardiovasculair risico, wat zorgt voor een verhoogde morbiditeit en mortaliteit.

Reumatoïde artritis kan naast de klassieke DMARDs ook behandeld worden met biologische therapieën. Deze hebben een bewezen gunstig effect op de gewrichtsdestructie en –inflammatie, maar hun effect op het cardiovasculaire risico is tot op heden niet duidelijk. Het doel van deze masterproef is dan ook om via grondig literatuuronderzoek na te gaan of deze biologische therapieën, met nadruk op TNF-α inhibitoren en de IL-6 receptor blokkade, een effect uitoefenen op het verhoogde cardiovasculaire risico bij reumatoïde artritis.

Methodologie: Deze masterproef kadert zich binnen de literatuurstudies. Voor de selectie van de artikels werden er meerdere zoekopdrachten verricht in de database Pubmed. Hiervoor werden de zoektermen uit de MeSH-thesaurus aangewend. De artikels werden geselecteerd op basis van de titel, abstract en sleutelwoorden na het instellen van een vijfjaars limiet. Tijdens de werkperiode werd er een doorlopende zoekopdracht ingesteld via de My NCBI-tool zodat er met de meest recente literatuur kon gewerkt worden.

Resultaten: De resultaten van de verschillende, observationele studies over het effect van de TNF-α inhibitoren op het cardiovasculair risico doen vermoeden dat er weldegelijk een protectief effect zou bestaan. Belangrijk is dat dit protectief effect enkel kon worden aangetoond bij patiënten met lang bestaande reumatoïde artritis, maar niet bij patiënten met beginnende reumatoïde artritis. Een zeldzame studies omtrent het effect van Tocilizumab op het cardiovasculair risico suggereert dat het protectief effect ervan superieur zou kunnen zijn aan het effect door de TNF-α inhibitoren. Verder heeft Tocilizumab een differentieel effect op de lipiden; met een algemene stijging van de lipiden, een daling in Lp(a) en een verandering in de samenstelling van de HDL-partikels. De betekenis van deze wijzigingen is echter nog niet duidelijk, maar een aantal studies beweren dat dit lipidenprofiel, via verschillende mechanismen, mogelijks protectief zou kunnen zijn.

Conclusie: Algemeen kan men concluderen dat er een grote nood is aan verder onderzoek omtrent dit onderwerp. Toekomstige studies zijn bij voorkeur gerandomiseerde studies die zich focussen op de harde, cardiovasculaire eindpunten met een studietijd die voldoende lang is om de eigenlijke effecten van de biologische therapieën op het cardiovasculair risico gegeven door reumatoïde artritis objectief vast te stellen.

2. Inleiding

Reumatoïde artritis is een progressieve, chronische, inflammatoire, auto-immune ziekte die gepaard gaat met articulaire, extra-articulaire en systemische gevolgen. Het treft ongeveer 0,5 tot 1% van de volwassen populatie. De exacte oorzaak van de aandoening blijft tot op heden onbekend, maar zowel genetische als omgevingsfactoren zouden bijdragen tot het ontstaan van reumatoïde artritis. Genetisch zijn meer dan 80% van de patiënten met reumatoïde artritis dragers van de HLA-DRB1*04 cluster. Omgevingsfactoren zoals roken en infectie zouden een invloed hebben op de ontwikkeling, snelheid en progressie van reumatoïde artritis. (1)

2.1. Pathofysiologie

Binnen de pathofysiologie speelt chronische inflammatie een belangrijke rol. Er ontstaat een synovitis door influx en lokale activatie van zowel B-cellen, T-cellen, macrofagen, dendritische cellen en mastcellen gevolgd door angiogenese. Hierdoor wordt het synoviale membraan hyperplastisch en gaat het expanderen met de vorming van villi. Het osteoclasten rijke deel van het synoviaal membraan, ook wel de pannus genoemd, zorgt voor botdestructie. Afbraak van het kraakbeen daarentegen gebeurt door enzymen die gesecreteerd worden door de neutrofielen, synoviocyten en chondrocyten. (1)

Het volledige proces start wanneer een dendritische cel van het aangeboren immuun systeem geactiveerd wordt door exogeen materiaal en autologe antigenen. Deze antigen-presenterende cellen stimuleren op hun beurt de T-cellen, waardoor deze geactiveerd worden tot T helper 1 cellen. De oorzaak van dit initiële falen van de immuuntolerantie is onbekend. Een groot deel van de patiënten zijn drager van het HLA-DRB1*04 cluster. Deze allelen delen een homologe aminozuursequentie op de HLA-DR β keten. Dit zorgt voor de binding van specifieke peptiden en beïnvloedt zo de antigenpresentatie aan de T-cel receptoren. De ziekte geassocieerde HLA- DR allelen kunnen op deze manier artritis gerelateerde peptiden presenteren, wat leidt tot de stimulatie en expansie van autoantigen specifieke T-cellen in de gewrichten en lymfeknopen.

(1, 2)

CD4+ T-cellen infiltreren het synoviale membraan en secreteren IL-2, IFN-Ɣ en IL-17. Dit zorgt onder andere voor verdere stimulatie en activatie van de macrofagen. Deze zijn betrokken bij de osteoclastogenese en zijn een belangrijke bron van pro-inflammatoire cytokines zoals IL- 1, IL-6 en TNF-α. De B-cellen zullen naast hun rol als antigen-presenterende cel ook (auto-) antilichamen, onder andere reumafactor en anti-CCP autoantilichamen, produceren. Secretie

start nadat de B-cel onder invloed van IL-6 omgevormd wordt tot een plasmacel. De auto- antilichamen kunnen na stimulatie van de Fc-receptor, die onder andere tot expressie komt op de macrofagen, zorgen voor een toegenomen productie van pro-inflammatoire cytokines. (1, 2)

Figuur 1: volgorde van activatie van de effector cellen door de cytokines (1)

2.2. Pro-inflammatoire cytokines

De pro-inflammatoire cytokines zoals IL-6 en TNF-α hebben belangrijke effecten zowel op lokaal als systemisch vlak.

2.2.1. Lokaal effect

TNF-α wordt voornamelijk geproduceerd door de macrofagen en de monocyten, maar ook in mindere mate door de T-cellen, B-cellen, synoviocyten en fibroblasten. Men vindt een over- expressie van TNF-α in het perifeer bloed, synoviaal vocht en synovium en dit zowel bij patiënten met vroege reumatoïde artritis als patiënten met lang bestaande ziekte. TNF-α heeft een pleiotroop effect. Het werkt zowel als startsignaal en als mediator van de stroomafwaartse inflammatoire cytokines. Verder zorgt het voor T-cel activatie en de inductie van adhesiemoleculen op de endotheelcellen, wat aanleiding geeft tot een toename van de T-cel infiltratie in de weefsels. Ook stimuleert TNF-α de angiogenese door het induceren van vascular growth factors en zorgt het ervoor dat de fibroblasten, osteoclasten en de chondrocyten proteïnasen secreteren. Tot slot geeft TNF-α ook aanleiding tot proliferatie en maturatie van de osteoclasten. (2)

Binnen de inflammatiecascade heeft IL-6 rechtstreeks invloed op de neutrofielen via membraan gebonden IL-6 receptoren. Dit zorgt voor de secretie van proteolytische enzymen wat leidt tot inflammatie en gewrichtsdestructie. IL-6 zou ook in staat zijn tot enerzijds rechtstreekse aantrekking van neutrofielen en anderzijds onrechtstreeks via de fibroblasten. (1)

Bot- en kraakbeendestructie gebeurt door een macrofaag gedreven osteogenese. Hiervoor is de aanwezigheid van macrophage colony-stimulating factor (MCSF) en interactie tussen RANK en de RANK ligand vereist. De concentratie van RANKL verhoogd onder invloed van de pro- inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6, IL-17 en TNF-α. Verder ondersteunen MCSF, IL-6 en IL-11 de humane osteoclast formatie via een RANKL onafhankelijk mechanisme. De pannus vormt de belangrijkste factor in de boterosie. Voor het onderhouden van de pannus vormt de angiogenese een cruciaal onderdeel. VEGF is een centrale factor binnen de angiogenese. Het geeft aanleiding tot zowel een verhoogde mitose van het endotheel als inductie van de vasculaire permeabiliteit. De productie van VEGF wordt sterk opgedreven in de aanwezigheid van IL-6, IL-1 en TNF-α. Dezelfde cytokines zorgen voor de activatie van synoviocyten en chondrocyten wat resulteert in de secretie van MMP (matrix-metallo proteïnasen) wat aanleiding geeft tot verdere afbraak van bot en kraakbeen. (1)

2.2.2. Systemisch

Systemisch dragen de cytokines bij tot de productie van acute fase eiwitten zoals CRP. Van alle pro-inflammatoire cytokines is het vooral IL-6 die hier het grootste effect op heeft. Een hoog CRP zorgt voor een exacerbatie van de weefselschade en draagt bij tot de ontwikkeling van verdere verwikkelingen zoals cardiovasculaire ziekten. De pro-inflammatoire cytokines IL-1, IL-6 en TNF-α zorgen verder voor het verstoren van de hypothalame-hypofysaire as wat leidt tot een hogere incidentie aan vermoeidheid en depressie bij patiënten met reumatoïde artritis.

De hoge concentraties aan IL-6 gevonden bij patiënten met reumatoïde artritis zorgen ook voor een stijging van het hepcidine, waardoor er minder ijzer kan geabsorbeerd worden. Hepcidine, een peptide geproduceerd door de hepatocyten, is een belangrijke mediator van de ijzer- regulatie. Het zorgt ervoor dat er geen ijzer kan opgenomen worden vanuit de macrofagen, de milt en het duodenum. Het ijzer dat opgestapeld zit in het reticulo-endotheliaal systeem kan hierdoor niet aangewend worden voor de hemoglobine productie. Dit geeft aanleiding tot een normocytaire anemie op basis van chronische ziekte met een ferriprieve component. Anemie is na cardiovasculaire ziekte de meest voorkomende systemische manifestatie van reumatoïde artritis. (1)

De hoge IL-6 spiegels geven ook aanleiding tot verhoogde botresorptie door een verhoogde activiteit van de osteoclasten en een verlaagde activiteit van de osteoblasten. Dit resulteert in een hogere kans op osteoporose.

Een belangrijk systemische gevolg van reumatoïde artritis is het verhoogde cardiovasculair risico (cf. infra). (1)

2.3. Cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis

Reumatoïde artritis gaat gepaard met een verhoogde incidentie aan cardiovasculaire incidenten.

Het risico zou bij de patiënten tot drie maal hoger liggen dan in de algemene bevolking zonder dat dit volledig kan verklaard worden door de traditionele risicofactoren. Reumatoïde artritis geeft aanleiding tot heel wat pro-atherogene veranderingen. De hoge concentraties aan de pro- inflammatoire cytokines beïnvloeden, onder andere via de chronische inflammatie, de functie van verschillende weefsels zoals het vetweefsel, de skeletspieren, de lever en het endotheel. Dit geeft aanleiding tot een insuline resistentie, dyslipidemie, gestegen oxidatieve stress en endotheliale dysfunctie. (1)

De traditionele, cardiovasculaire riscofactoren zoals roken, hypertensie, obesitas, dyslipidemie en diabetes dragen zeker bij tot het verhoogde cardiovasculair risico, maar komen bij patiënten met reumatoïde artritis in een gelijkaardige frequentie voor als in de algemene populatie. Hun bewezen effect binnen de ontwikkeling van atherosclerose kan dus het hoger risico binnen de patiënten met reumatoïde artritis niet volledig verklaren. (3, 4)

Het zou vooral de chronische inflammatie zijn die de sleutelrol speelt binnen het verhoogde cardiovasculaire risico. Naast de versnelde atherosclerose zou deze inflammatie ook verantwoordelijk zijn voor de zogenaamde lipiden paradox. Zo is bij patiënten met onbehandelde reumatoïde artritis, in tegenstelling tot de algemene populatie, het cholesterol gehalte omgekeerd evenredig met het cardiovasculair risico. Een gestegen CRP waarde wordt gelinkt aan een lagere waarde van lipiden. Onderdrukking van de inflammatie, met een succesvolle reductie van de ziekte activiteit, zou dan ook zorgen voor een stijging in lipiden met een paradoxale daling in cardiovasculair risico. Deze bevindingen kunnen dus impliceren dat de traditionele interpretaties van het lipidenprofiel voor het voorspellen van het cardiovasculaire risico in de algemene bevolking verstoord worden door de ziekte activiteit bij de patiënten met reumatoïde artritis. Het achterliggende mechanisme aan het veranderde lipidenprofiel wordt tot op heden nog niet volledig begrepen. (4)

Inflammatie heeft een invloed op alle stadia van atherosclerose. Het speelt een rol in het ontstaan van de plaque, het instabiel worden van de plaque tot de plaque ruptuur. Atherosclerose en reumatoïde artritis hebben dan ook een gelijkaardige inflammatoire cascade, waarbij de mechanismen die leiden tot synoviale inflammatie gemeenschappelijke kenmerken vertonen met deze die leiden tot plaque instabiliteit. Zo dragen de hoge waarden aan IL-1, IL-6 en TNF- α ook bij tot de ontwikkeling van atherosclerose. Verder zijn de acute fase eiwitten, die typisch verhoogd zijn bij reumatoïde artritis, betrokken bij de subklinische atherosclerose die wordt aangetoond door middel van de toegenomen arteria carotis intima media dikte. Recente studies toonden ook aan dat de IL-6 receptor signalisatie een causale rol zou hebben bij de ontwikkeling van coronaire hart ziekte, waardoor de IL-6R blokkade zou kunnen aangewend worden als een preventieve maatregel. (4)

Het accuraat bepalen van het cardiovasculaire risico is een bijkomstige moeilijkheid. De twee meest gebruikte methoden binnen de algemene populatie voor het inschatten van het cardiovasculair risico zijn de ‘Framingham Risk Score’ en het ‘SCORE’ systeem. Beide systemen houden enkel rekening met de traditionele risicofactoren en niet met de inflammatoire markers, waardoor ze het cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis zouden onderschatten.

(5)

Het toepassen van een correctiefactor door het bekomen risico te vermenigvuldigen met een factor 1,5 bij patiënten die voldoen aan de volgende drie criteria: ziekteduur van meer dan tien jaar, reumafactor of anti-CCP positief en de aanwezigheid van ernstige extra-articulaire manifestaties, zou zelfs nog steeds een onderschatting geven van het aanwezige cardiovasculair risico. (4)

Figuur 2: SCORE BELGIUM: Systematic COronary Risk Evaluation (6)

Figuur 3: Framingham risk score (7) 2.4. Therapeutische maatregelen

2.4.1. Traditionele DMARDs

De eerste behandelingsoptie is de ‘Disease-modifying antirheumatic drugs’. De meest voorgeschreven preparaten zijn methotrexaat, hydroxycholoroquine, sulfasalazine en leflunomide. Methotrexaat is de hoeksteen van de behandeling van reumatoïde artritis. Een combinatie van verschillende DMARDs is algemeen effectiever in het induceren van remissie dan een monotherapie bij patiënten met vroege reumatoïde artritis. De DMARDs zouden een protectieve rol vervullen tegen het cardiovasculair risico. Het onderliggend mechanisme waarmee ze dit doen is nog onbekend. De hypothese luidt ook hier dat vooral het effect op de inflammatie zorgt voor de risico reductie. (2, 4)

Methotrexaat, een foliumzuurantagonist, is het meest doeltreffende DMARD in de symptoomcontrole bij reumatoïde artritis, in het verminderen van de invaliditeit en in de preventie van structurele schade door reumatoïde artritis. In combinatie met hydroxychloroquine krijgt men vertraagde klaring van methotrexaat, wat de werkzaamheid zou

verhogen. De mechanismen die de werkzaamheid van methotrexaat zouden kunnen verklaren zijn onder andere een inhibitie van de proliferatie van de inflammatoire, synoviale cellen door de inhibitie van de purine en pyrimidine synthese, een inhibitie van de synthese van de polyamines, die door de monocyten gemetaboliseerd worden tot NH3 en H2O2, een verandering in de cellulaire redox status met een reductie van de intracellulaire glutathione niveaus waardoor de macrofagen en de lymfocyten een verminderde rekruteringsvermogen hebben samen met een verhoogde gevoeligheid aan apoptose, een toename in de extracellulaire adenosine niveaus en inductie van pro-apoptotische genen door een activatie van de JNK cascade. (2)

De toxiciteit van Methotrexaat in lage dosering is vaak mild en zelflimiterend. De meest voorkomende bijwerkingen zijn nausea zonder braken en malaise. Ernstige bijwerkingen zoals cytopenie, ernstige infecties en respiratoire insufficiëntie komen in minder dan 10% van de gevallen voor. Een milde anemie, neutropenie, stomatitis en orale ulcera kunnen voorkomen worden met folaatsupplementen. Bijwerkingen die voorkomen uit de vrijstelling van adenosine zijn nodulosis, hepatische fibrose, longfibrose en vermoeidheid. (2)

2.4.2. Biologicals

De toename aan inzicht in de pathofysiologie van reumatoïde artritis zorgde voor de ontwikkeling van doelgerichte therapieën. Dit leidde onder andere tot de biologicals. De biologicals worden gedefinieerd als op proteïne of nucleïnezuur gebaseerde farmaceutische bestanddelen die gebruikt worden voor therapeutische doeleinden en die op andere manieren geproduceerd worden dan directe extractie uit een native, niet gemanipuleerde biologische bron.

Deze preparaten richten zich op verschillende immuun mediatoren betrokken binnen het ziekteproces. Zo bestaan er biologicals gericht tegen T- en B-cellen, maar ook tegen cytokines zoals IL-6 en TNF-α. Deze therapieën kunnen aangewend worden als monotherapie of in combinatie met methotrexaat. Ze laten toe specifieke cascades te beïnvloeden zonder een veralgemeende, farmacologische immuunsuppressie. Ook al hebben deze preparaten gunstige klinische effecten bij reumatoïde artritis, hebben ze toch hun beperkingen. Zo kan de systemische immunosuppressie leiden tot een toename van infecties en een reactivatie van tuberculose. Daarom is het belangrijk om via verder onderzoek vast te stellen dat de voordelen van deze preparaten ruimschoots opwegen tegen de nadelen die eraan verbonden zijn. (1, 2) Als eerste biological is er de TNF inhibitie. TNF speelt een belangrijke rol bij de chronische inflammatie, maar heeft ook een effect binnen het lipide metabolisme, de insuline resistentie en

de endotheliale functie. Anti-TNF behandeling leidt dan ook tot een reductie van de inflammatie met een bijkomstige afname van het CRP. Het geeft ook een stijging van de circulerende lipiden en dit zowel van het HDL, LDL, triglyceriden als van het totale cholesterol. Het zou ook andere risicofactoren van atherosclerose beïnvloeden zoals een reductie in endotheliale dysfunctie, stijging van de anti-oxidatieve werking van HDL en verbetering van de insuline gevoeligheid.

Verder onderzoek is echter nodig ter bevestiging van deze bevindingen. (4)

Tegenwoordig zijn er vijf TNF-α inhibitoren op de markt. Infliximab (Remicade®), een chimeer monoclonaal antilichaam gericht tegen TNF-α, was het eerste preparaat dat erkend werd voor klinisch gebruik. Het wordt intraveneus toegediend op week nul, twee, zes en verder om de acht weken. Etanercept (Enbrel®) is een fusieproteïne dat de functie van de oplosbare TNF receptor nabootst. Dit preparaat wordt wekelijks subcutaan toegediend en neutraliseert het oplosbare TNF-α, maar heeft geen effect op de membraan gebonden TNF-α. Adalimumab (Humira®) is een volledig gehumaniseerd, monoclonaal antilichaam gericht tegen TNF-α en het wordt om de twee weken subcutaan toegediend. Certolizumab (Cimzia®) is een gePEGyleerd Fab fragment van een gehumaniseerd anti-TNF-antilichaam dat om de twee weken subcutaan wordt toegediend. De PEGylatie zorgt ervoor dat het therapeutisch agens langer in circulatie blijft waardoor de werkzaamheid ervan verlengd wordt. Tot slot is er Golimumab (Simponi®), een volledig gehumaniseerd monoclonaal antilichaam dat één maal per maand subcutaan wordt toegediend. Van al deze preparaten zijn Certolizumab en Golimumab de meest recente TNF-α-inhibitoren die op de markt werden gebracht. (8)

Figuur 4: De verschillende TNF-alfa inhibitoren (9)

Verder kunnen we ook inwerken op de IL-6 signalisatie door middel van een blokkade van de IL-6R. Tocilizumab (Roactemra®) is een gehumaniseerd, recombinant, monoclonaal antilichaam gericht tegen de humane IL-6 receptor en wordt één maal per maand intraveneus of wekelijks subcutaan toegediend. Het zou een sterke impact geven op de inflammatiecascade met een snelle normalisatie van het CRP gehalte. Ook Tocilizumab geeft aanleiding tot een stijging van de lipiden (HDL, LDL, Triglyceriden en Totaal cholesterol) via een onbekend mechanisme. Onderzoek toonde aan dat Tocilizumab in vergelijking met Adalimumab zelfs een grotere stijging van het LDL veroorzaakt, maar met een grotere reductie in CRP en verminderde ziekte activiteit. Gestegen CRP niveaus zouden onder andere dienen als een precursor voor het ontwikkelen van een insuline resistentie, waardoor Tocilizumab ook hierop een gunstige invloed zou hebben. Ook hier zal toekomstig onderzoek meer duidelijkheid moeten brengen.

(4, 8)

De anti-TNF-α behandelingen hebben algemeen een betere werkzaamheid wanneer deze gecombineerd worden met methotrexaat. Dit in tegenstelling tot Tocilizumab dat in monotherapie even effectief zou zijn. (8)

2.5. Doel van de literatuurstudie

Het is algemeen bekend dat patiënten met reumatoïde artritis een verhoogd cardiovasculair risico hebben. De aandoening kan naast de klassieke DMARDs ook behandeld worden met verschillende biologicals. Deze therapieën hebben een bewezen effect op de gewrichtsinflammatie en destructie, maar of het ook een invloed heeft op het bijkomstig cardiovasculair risico is tot op heden niet duidelijk.

Verschillende studies toonden reeds aan dat de biologicals een gunstige invloed hebben op de inflammatie cascade en dat ze net zoals de klassieke DMARDs gepaard gaan met een paradoxale stijging van de lipiden. Het doel van deze thesis is dan ook om door middel van een grondige literatuurstudie na te gaan of deze bevindingen ook leiden tot een veralgemeende cardiovasculaire risico-reductie. In deze literatuurstudie zal er vooral gefocust worden op de biologicals met invloed op TNF-α en IL-6. Tot slot zal worden nagegaan of de verschillende preparaten een verschillend effect uitoefenen op het cardiovasculair risico gegeven door reumatoïde artritis.

3. Methodologie

Voor de aanvang van deze literatuurstudie werd geopteerd om eerst een selectie te maken van bestaande reviews. Dit om meer inzicht te verkrijgen in het onderwerp en ter opstelling van de inleiding. De artikels werden opgezocht binnen de database Pubmed. De eerst gebruikte zoektermen waren “Arthritis, Rheumatoid” en “Cardiovascular Diseases". Na het activeren van de filterfuncties “review”, “five years” en “human” gaf dit 259 artikels. Hiervan werden er vier artikels weerhouden. De tweede zoekopdracht gebruikte de zoektermen “Arthritis, Rheumatoid/Physiopathology” en “Pathogenesis”. Dit gaf, na het toepassen van dezelfde filters als in de eerste zoekopdracht, 48 resultaten waarvan één artikel werd geselecteerd. Een volgende literatuuropzoeking gebeurde op basis van “Arthritis, Rheumatoid”, “Immunology”

en “Synovitis”. Ook hier zijn dezelfde filterfuncties gebruikt en werd er zo één artikel van de dertien overgebleven artikels uitgekozen. Voor het verkrijgen van meer gerichte informatie werden de zoektermen “Etiology”, “Tumor Necrosis Factor-alpha” en “Arthritis, Rheumatoid”

aangewend. Dit leverde na selectie op basis van “five years”, “English” en “Review” 134 artikels op waarvan er 3 werden weerhouden. Tot slot werd er binnen dit luik van de literatuuropzoeking nog gebruik gemaakt van de zoektermen “Cardiovascular risk”, ”Prevention” en ”Belgium”. Dit gaf na filtering op basis van “five years” 56 resultaten waarvan er één artikel geselecteerd werd. Alle artikels werden geselecteerd op basis van titel, sleutelwoorden en abstract.

Voor de verdere uitwerking van de literatuurstudie werden er relevante studies gezocht via Pubmed. De eerst gebruikte zoektermen waren “Rheumatoid, arthritis”, “Treatment”,

“Cardiovascular” en “Risk”. Deze zoekopdracht leverde acht resultaten op. Hiervan werd er één artikel geselecteerd. De andere werden uitgesloten op grond van publicatiedatum. Op dit artikel werd de sneeuwbalmethode toegepast. Dit leverde 74 artikels op waarvan er 6 werden geselecteerd. Verder werden de zoektermen “Rheumatoid arthritis”, “Tocilizumab” en

“Cardiovascular risk” ingevoerd. Dit gaf, na invoegen van de vijfjaars limiet, tien resultaten waarvan er twee werden geselecteerd. Ook hier werd de sneeuwbalmethode toegepast op beide artikels waaruit er respectievelijk twee artikels en één artikel werden weerhouden. Van één van deze artikels werd de lijst “geciteerd door” geraadpleegd om zo nog een artikel te selecteren.

Het uitvoeren van de sneeuwbalmethode op dit laatste artikel leverde nog één artikel op.

Bij een volgende zoekopdracht werd er specifiek gezocht met de MeSH-termen: “Arthritis, Rheumatoid/therapy” en “Cardiovascular Diseases”. Dit gaf 1875 resultaten waarvan er na het toepassen van de filters: English, five years en human nog 340 artikels overbleven. Op basis van titel, abstract en sleutelwoorden werden er acht artikels geselecteerd. Deze zoekopdracht werd later nogmaals herhaald. Dit leverde nog zeven extra artikels op.

Tot slot werd er gebruik gemaakt van de verschillende registers omtrent reumatoïde artritis. Het Zweedse ARTIS register leverde samen met de zoekterm “Rheumatoïd” 29 artikels op. Na scannen van de titels en abstracts bleken de interessante artikels reeds geselecteerd te zijn bij een eerdere zoekopdracht. Het Amerikaanse CORRONA gaf 46 artikels waarvan er vier artikels werden uitgekozen op basis van titel en abstract. Het Britse BSRBR gaf 30 zoekresultaten waarvan er geen enkel artikel werd geselecteerd.

Tijdens de werkperiode werd er via de “My NCBI” tool verder gescreend naar nieuwe en relevante artikels. De doorlopende zoekopdracht werd ingesteld met de zoektermen “Arthritis, Rheumatoid/therapy” en “Cardiovascular Diseases”. Via deze weg werden nog drie extra artikels geselecteerd.

4. Resultaten

4.1. Het gestegen cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis

Ondanks het duidelijk gestegen cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis patiënten, is het nog steeds moeilijk om het eigenlijke verband tussen de twee volledig op te helderen.

Verschillende studies beweerden dat het verhoogde risico gemedieerd wordt door de invloed van reumatoïde artritis op de traditionele risicofactoren, anderen toonden dan weer aan dat de biomarkers van ziekte activiteit geassocieerd zijn met intermediaire markers van cardiovasculair risico. Verder geven bepaalde farmaca, gebruikt bij reumatoïde artritis, ook een verhoogd risico: zoals de glucocorticoïden en de niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen.

Een belangrijke hypothese stelt dat de inflammatoire respons voorspellend zou zijn voor cardiovasculaire ziekte bij patiënten met reumatoïde artritis en dat het de traditionele risicofactoren zou versterken. Maar al deze actoren kunnen op zichzelf het verhoogde risico moeilijk volledig verklaren. (10, 11)

4.1.1. Oorzakelijke factoren

4.1.1.1. De inflammatiehypothese

In een prospectieve studie uit 2010 werden bij de onderzoekspopulatie zeven variabelen weerhouden als mogelijke markers voor ziekte ernst: een langere ziekte duur (> 5 jaar), de aanwezigheid van radiografisch zichtbare gewrichtserosies, aanwezigheid van subcutane nodules, voorgaande plaatsing van gewrichtsprothesen, De ‘Health Assessment Questionnaire score’, de ‘Clinical Disease Activity Index score’ en de seropositiviteit. Voor de traditionele risicofactoren werden zes variabelen weerhouden: hypertensie, diabetes, behandelde hyperlipidemie, roken, gekende cardiovasculaire ziekte en familiale voorgeschiedenis van premature cardiovasculaire incidenten. (11)

Tabel 1: De CDAI score (12)

Clinical Disase Activity Index score (0 tot 76)

 Remissie = CDAI ≤ 2.8

 Lage ziekte activiteit = 2.8 < CDAI ≤ 10

 Gemiddelde ziekte activiteit = 10 < CDAI ≤ 22

 Hoge ziekte activiteit = CDAI > 22 Aantal gevoelige gewrichten aangegeven door de arts Score 0 tot 28

Aantal gezwollen gewrichten Score 0 tot 28

Globale artritis activiteit geëvalueerd door de arts Score 0 tot 10 Globale artritis activiteit geëvalueerd door de patiënt Score 0 tot 10

Opmerking: Bevat geen meting van een acute fase eiwit zoals het C-reactieve proteïne (CRP), maar correleert goed met de Disease Activity Score waarin CRP wel geïncludeerd wordt (cf. infra)

In deze studie werden 10 156 personen gevolgd voor een gemiddelde van 22 maanden.

Gedurende de follow-up tijd werden er 29 myocard infarcten vastgesteld en 47 CVA’s of TIA’s.

De incidentie was hoger bij de mannelijke patiënten en de patiënten ouder dan 75 jaar. Met deze informatie werden er verschillende predictieve modellen opgesteld: model A met enkel de traditionele risicofactoren, model B met enkel de markers van ziekte ernst, model C met de beide samen en tot slot model D met de beide samen en toevoeging van leeftijd en geslacht. Uit de resultaten bleek dat de predictieve waarde steeg met elk volgend model. Verder was de groei in het onderscheidend vermogen groter bij het toevoegen van de RA ziekte ernst (0.07) aan leeftijd en geslacht dan bij het toevoegen van de traditionele risicofactoren (0.04). Deze studie gaf duidelijk aan dat het risico stijgt naar mate er meer traditionele risicofactoren zijn en biomarkers van ernstige reumatoïde artritis. Zo was de incidentie bij de patiënten zonder risicofactoren en biomarkers 0 per 1000 persoonsjaren terwijl de incidentie bij patiënten met 2 of meer traditionele risicofactoren en 3 of meer biomarkers van ernst steeg tot 7.47 per 1000 persoonsjaren. Deze studie geeft aan dat zowel de traditionele risicofactoren als de merkers van reumatoïde artritis ernst beide belangrijke voorspellers zijn van toekomstige cardiovasculaire incidenten en dat de reumatoïde artritis gerelateerde factoren onafhankelijke variabelen zijn.

(11)

Ook de studie van Myasoedova et al. toonde aan dat de cumulatieve inflammatoire belasting, aangetoond door de erythrocyt bezinkingssnelheid, geassocieerd is met mortaliteit. Patiënten die zich in de middelste of bovenste tertiel van inflammatoire belasting bevonden, hadden een vijf tot zevenvoudig verhoogd risico (p<0.001) op mortaliteit vergeleken met de patiënten in het laagste tertiel. Deze groep had ook een twee tot drievoudig verhoogd risico op cardiovasculaire ziekte (p<0.001). Deze bevindingen persisteerden in een verzwakte vorm na

aanvullende correctie voor traditionele risicofactoren, lipidenverlagers en anti-reumatische farmaca. Zo is na deze correctie het risico op mortaliteit vier tot vijfvoudig maal verhoogd. Het risico op cardiovasculaire ziekte verdubbelde na de correctie, maar was niet langer statistisch significant. (13)

Deze conclusies worden ondersteund door een prospectieve studie uit 2015 waarin 24 989 patiënten gedurende 2.7 jaar gevolgd werden. Daar vonden de onderzoekers een risico reductie op primaire cardiovasculaire incidenten (myocard infarct, CVA of overlijden aan een cardiovasculaire oorzaak) van 21% per elke 10 punten vermindering van de CDAI score. Deze risico reductie werd geobserveerd in alle subgroepen inclusief de groepen met en zonder voorafgaand gekende cardiovasculaire ziekte, gebruikers en niet-gebruikers van NSAID’s en al dan niet gebruik van corticosteroïden. In de volledig gecorrigeerde modellen gaf deze studie zelfs een risico reductie van 53% indien de patiënten evolueerden van een hoge ziekte activiteit bij de start van de studie naar remissie op het einde. In vergelijking met een hoge ziekte activiteit geeft een daling tot een gemiddelde ziekte activiteit een risico reductie van 35%, tot een lage ziekte activiteit een risico reductie van 58% en tot remissie een reductie van 60%. (12)

De studie van Innala et al. volgde, in tegenstelling tot de vorige studies, patiënten met beginnende reumatoïde artritis prospectief op tot vijf jaar na de diagnose. Het doel van deze studie was ten eerste om de aanwezigheid van zowel traditionele risicofactoren als de ziekte gerelateerde factoren na te gaan bij de start van de ziekte en vijf jaar na de diagnose. Ten tweede ging men prospectief de voorspellende waarde van deze factoren voor cardiovasculaire ziekte na. Gedurende vijf jaar werden 442 patiënten gevolgd. Van deze groep ervaarden 48 patiënten tijdens de studieperiode een nieuw cardiovasculair incident, waarvan er 12 fataal afliepen. Een vergelijkende studie van de gegevens omtrent de traditionele risicofactoren bij de start en aan het einde van de studie toonde aan dat gedurende de studietijd de behandeling voor hypertensie significant toenam en dat zowel de systolische en diastolische bloeddruk significant afnam. Het aantal patiënten met diabetes mellitus type twee steeg terwijl het aantal rokers daalde. Tot slot was er ook een significante daling te zien in de BMI van de studiepopulatie. Het aantal patiënten onder behandeling met DMARDs steeg gedurende de studietijd van 393 naar 429 patiënten (81.5% onder methotrexaat en 14.2% onder biologicals). Deze studie toonde aan dat het risico op een nieuw cardiovasculair incident steeg onder invloed van een hogere ziekte activiteit, progressie van extra-articulaire ziekte, oudere leeftijd bij diagnose, mannelijk geslacht, voorgaand cardiovasculair incident en de aanwezigheid van traditionele cardiovasculaire risico factoren (diabetes mellitus, behandelde hypertensie, hogere triglyceriden). Vanuit

farmacologisch standpunt bleek behandeling met DMARDs protectief terwijl de corticosteroïden alsook de COX-2 inhibitoren het risico doen toenemen. Wanneer men de impact van ziekte activiteit evalueerde, gecorrigeerd voor geslacht, hypertensie, triglyceriden en een hoge bezinkingssnelheid bij de start, bleek dat het onafhankelijk zorgde voor een verhoogd risico op een nieuw cardiovasculair incident. Ter conclusie gaven Innala et al. aan dat een nieuw cardiovasculair incident bij reumatoïde artritis patiënten voorspeld wordt door de traditionele risicofactoren en versterkt wordt door de aanwezigheid van een hoge ziekte activiteit. (10)

Ook een recentere studie naar de risicofactoren voor een acuut coronaire syndroom in patiënten met beginnende reumatoïde artritis concludeerde dat onder andere de klinische merkers van inflammatoire activiteit en de hoogte van de ziekte activiteit een belangrijke bijdrage bieden aan het verhoogde risico op een acuut coronair syndroom. In deze nested case-control studie, waarin 138 cases vergeleken werden met 624 controles, vond men dat een hoge DAS28 score in het eerste jaar volgend op de diagnose geassocieerd was met een verhoogd risico op een acuut coronair syndroom. Zo hadden patiënten van wie de erythrocyt bezinkingssnelheid steeg tot het tweede (12-23 mm/uur) en in het derde (>43 mm/uur) tertiel een drie- tot viervoudig verhoogd risico. Ook de andere DAS28 componenten gaven een positieve associatie. (14) Tabel 2: DAS28, Disease activity score (15)

DAS28: Disease activity score Score 0-10

 Remissie = DAS28 ≤ 2.6

 Lage ziekte activiteit = 2.6 < DAS28 ≤ 3.2

 Gemiddelde ziekte activiteit = 3.2 < DAS28 ≤ 5.1

 Hoge ziekte activiteit = DAS28 > 5.1

Aantal gevoelige gewrichten 0 tot 28

Aantal gezwollen gewrichten 0 tot 28

Erytrocyt bezinkingssnelheid mm/uur

VAS-score en algemene gezondheid van de patiënt Aanduiding op schaal van 10 cm

Deze bevindingen hebben verschillende implicaties. Zo is het belangrijk om bij de patiënten zowel de ziekte activiteit te onderdrukken alsook de preventie en behandeling van de traditionele risicofactoren te optimaliseren. Verder kan de treat-to-target strategie, waarbij er gestreefd wordt naar remissie of tenminste een lage ziekte activiteit, in reumatoïde artritis gunstig zijn niet alleen voor de functieverbetering en pijncontrole, maar ook in een reductie van het cardiovasculair risico. (10, 12, 16)

4.1.1.2. De lipiden paradox: het effect van reumatoïde artritis op de lipiden In de algemene bevolking is een ongunstig lipiden profiel een belangrijke risicofactor voor cardiovasculaire ziekte. Verschillende studies toonden aan dat het cardiovasculair risico toeneemt met stijgende cholesterol waarden. De link tussen lipiden en het cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis patiënten is complexer dan bij de algemene bevolking. Er is meer en meer evidentie dat actieve onbehandelde reumatoïde artritis samengaat met een laag totaal cholesterol, laag LDL en laag HDL cholesterol en dat een daling in inflammatie zorgt voor een stijging van de lipiden. (13)

Bij de evaluatie van de lipide niveaus toonde enkel de triglyceriden hetzelfde verband zoals gekend bij de algemene populatie, namelijk een verhoogd aantal triglyceriden staat in verband met een verhoogd cardiovasculair risico. Paradoxaal werden bij patiënten met reumatoïde artritis zowel een lage totaal cholesterol, een laag LDL cholesterol als een hoge HDL cholesterol geassocieerd aan een risico op hartfalen. Ook na correctie voor traditionele cardiovasculaire risicofactoren bleef deze associatie overeind. Dit verband was gelijkaardig zowel in de reumafactor positieve als de negatieve groep en zowel bij de statinegebruikers als bij de niet-gebruikers. (13)

Er zou een significante interactie bestaan tussen LDL-cholesterol en de erythrocyt bezinkingssnelheid. Het risico op cardiovasculaire ziekte stijgt met een bezinkingssnelheid die ver boven de 30 mm/uur reikt. Belangrijk is dat de impact van LDL-cholesterol op het cardiovasculair risico afhankelijk is van de bezinkingssnelheid. Het heeft namelijk een grotere impact naarmate de bezinkingssnelheid hoger wordt. Zo is het cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis patiënten met een bezinkingssnelheid van >30 mm/uur hoger indien ze een LDL hebben van lager dan 2 mmol/l dan wanneer de LDL-waarde hoger of gelijk is aan 2 mmol/l. Dezelfde bevinding kan men stellen voor de atherogene verhouding van totaal cholesterol op HDL-cholesterol. Ook daar daalt het cardiovasculair risico bij patiënten met een bezinkingssnelheid van >30 mm/uur wanneer de verhouding groter wordt (cardiovasculair risico Tchol/HDL= 2 > Tchol/HDL= 4 > Tchol/HDL= 6). Hetzelfde geldt voor de CRP-waarde.

Ook bij een hoge CRP-waarde (CRP ≥ 25 mg/l) is een lagere Tchol/HDL ratio geassocieerd met een hoger cardiovasculair risico. (13)

Reumatoïde artritis zou verder ook zorgen voor modificaties in de compositie en de functie van de lipoproteïnen. Zo is bij patiënten met reumatoïde artritis de anti-inflammatoire en anti- oxidatieve werking van de HDL lipoproteïnen verminderd en is het vermogen om cel cholesterol efflux te bevorderen verzwakt. Dit zorgt voor een verstoring van de reverse cholesterol transport waardoor er een verminderde biliaire excretie van cholesterol plaatsvindt.

HDL fungeert namelijk als cholesterol acceptor binnen dit proces en elke verschillende subklasse van HDL heeft een verschillende en specifieke relatie met de verschillende cholesterol transporters. De cholesterol efflux capaciteit (CEC) is een maat voor de circulerende cholesterol acceptoren, waarvan HDL de belangrijkste is. Het belang van deze parameter is niet alleen de relatie met de intracellulaire cholesterol inhoud, maar het zou namelijk ook gelinkt zijn aan een signaalcascade binnenin onder andere de macrofagen en de endotheel cellen wat zou leiden tot een inhibitie van inflammatoire en immune reacties. Verder zou ook de cholesterol laad capaciteit (CLC) van de macrofagen verhoogd zijn bij reumatoïde artritis. Dit zou waarschijnlijk te wijten zijn aan de modificaties in de functie en compositie van de low density lipoproteins (LDLs). De kleine LDL-partikels zouden onder andere meer atherogeen zijn dan de grote LDL-partikels. Ook de HDL-partikels ondergaan wijzigingen door de inflammatoire druk, zo kunnen de HDL-partikels geassocieerd worden aan een verhoogd serum amyloïd A waardoor ze potentieel pro-atherogeen zijn. (17, 18)

Het verband tussen lipiden en cardiovasculaire ziekte bij patiënten met reumatoïde artritis lijkt inderdaad paradoxaal. Zo zijn lage totaal cholesterol waarden, laag LDL-cholesterol en een lage atherogene ratio geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico. Deze bevinding ondersteunt, samen met de modificaties in de compositie en de functie van de lipoproteïnen, de hypothese dat systemische inflammatie zo inwerkt op de lipiden dat lagere waarden en veranderingen in de samenstelling de ontwikkeling van cardiovasculaire ziekte ondersteunen.

(13)

4.1.2. Uitgebreide voorspellende cardiovasculaire risico score

De huidige voorspellende cardiovasculaire risicoscores voldoen niet aan de noden van de reumatoïde artritis patiënten (cf. supra). Deze scores (Framingham risk score, SCORE) houden vooral rekening met de traditionele risicofactoren zoals: leeftijd, geslacht, diabetes, dyslipidemie, hypertensie en roken, maar niet met de reumatoïde artritis geassocieerde risicofactoren zoals ziekte activiteit, ziekteduur, functionele status, corticosteroïden gebruik, serologische status, extra-articulaire manifestaties en medicaties (cf. infra). Risicoscores bieden een belangrijk hulpmiddel aan clinici en patiënten om epidemiologische gegevens en observaties om te zetten naar de kliniek. Daarom is er nood aan een nieuwe uitgebreide voorspellende risico score toegepast op patiënten met reumatoïde artritis. (19)

Voor het ontwikkelen van de ‘Expanded risk score in patients with rheumatoid arthritis (ERS- RA Score)’ baseerde Solomon et al. zich op de patiënten uit het CORRONA register. Uit het register werden 23 605 patiënten geselecteerd met vastgestelde reumatoïde artritis zonder gekende cardiovasculaire ziekte. Deze personen werden voor een gemiddelde van 2.2 jaar opgevolgd. Twee derde van deze populatie gebruikte men voor het opstellen van de nieuwe, voorspellende, cardiovasculaire risico score, terwijl één derde ervan aangewend werd voor de interne validatie. In de derivatie cohorte werd er gestart met een basismodel dat de traditionele risico factoren, predictief voor cardiovasculaire incidenten, bevat. Hieraan werd elke potentiële reumatoïde artritis gerelateerde factor toegevoegd. De variabelen die geïdentificeerd werden voor inclusie in zowel de derivatie- als de validatiecohorte werden dan getest in de totale cohorte. Deze variabelen zijn: ziekte activiteit gemeten door de CDAI score, de functievermindering, dagelijks prednisone gebruik en ziekte duur. Dit uitgebreid model werd dan vergeleken met het basismodel in de validatiecohorte waar het aanleiding gaf tot een gestegen onderscheidend vermogen. (19)

De totale cohorte werd aangewend voor het opstellen van de uiteindelijke ERS-RA Score, gebaseerd op dit uitgebreide model, voor de 10 jaar voorspellende probabiliteit op een cardiovasculair incident. Deze 10 jaar probabiliteiten werden vergeleken met de geobserveerde incident ratio in elke patiënt. Het resultaat van deze studie was dat het cardiovasculair risico met de nieuwe risico score correct werd geclassificeerd in 17% meer patiënten dan wanneer men louter gebruik maakt van het basismodel. (19)

4.2. Invloed van biologische therapieën op het cardiovasculair risico 4.2.1. Tumornecrosefactor alfa inhibitoren

Tumornecrosefactor α zou een belangrijk cytokine zijn in het mediëren van cardiovasculaire ziekte. Verschillende studies gaven aan dat TNF-α zou betrokken zijn in formatie en ruptuur van de atherosclerotische plaque, endotheliale dysfunctie en post-infarct remodelling. De gekende rol van TNF-α in cardiovasculaire ziekte bij de algemene populatie samen met het verhoogde cardiovasculaire risico bij reumatoïde artritis patiënten suggereren dat TNF-α inhibitoren het cardiovasculair risico zouden kunnen doen dalen. (20)

TNF-α inhibitoren zijn potente anti-inflammatoire en immuun modulerende preparaten die een klinische controle induceren die superieur is aan de articulaire ziektecontrole in reumatoïde artritis gegeven door methotrexaat alleen. De studies omtrent het effect van TNF-α inhibitoren op het cardiovasculair risico zijn niet eenduidig. Sommige studies toonden een daling aan van het aantal cardiovasculaire incidenten terwijl andere faalden om een protectieve associatie aan te tonen. Terwijl de meeste kort termijn studies over het effect van TNF-α inhibitoren op intermediaire cardiovasculaire risico factoren wel een gunstig effect aantoonden. (21, 22)

4.2.1.1. Invloed op harde eindpunten

4.2.1.1.1. Patiënten met lang bestaande reumatoïde artritis

Greenberg et al. bestudeerde, via een longitudinale cohorte studie, het aantal cardiovasculaire incidenten onder reumatoïde artritis patiënten behandeld met TNF-α inhibitoren, methotrexaat, andere niet biologische disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) en prednisone in een grote VS-gebaseerde cohort gebaseerd op het CORRONA register. In deze studie werden 10 156 patiënten gevolgd voor een gemiddelde follow-up periode van 22.9 maanden. Vanuit de patiëntenpopulatie kon men 11 438 medicatie blootstelling periodes afleiden. Deze periodes startten bij het eerste voorschrift of de startperiode van de studie, indien patiënten reeds behandeld werden met een niet-biologische of biologische therapie voor de start van het onderzoek. De medicatie blootstelling periodes aan DMARDS werd onderverdeeld in drie categorieën. De eerste zijn de verschillende TNF-α inhibitoren met 4684 periodes, dan methotrexaat met 4969 periodes en tot slot de andere niet-biologische DMARDs met 1785 medicatie blootstelling periodes. Meer dan twee derden van de patiënten veranderden niet van categorie gedurende de volledige follow-up periode. Verder werd er in de meerderheid van de blootstellingsperiodes (N = 6689) geen gebruik gemaakt van prednisone. Van de periodes die

wel gepaard gingen met prednisone gebruik, gebruikte de meerderheid (N = 3141) een lage dosis van 1-7 mg per dag en gebruikte een minderheid (N = 1090) een dosis van 7.5 mg per dag of meer. Gedurende de studie periode werden er 88 cardiovasculaire incidenten gerapporteerd.

Deze bestonden uit 26 myocard infarcten, 45 CVA’s of TIA’s en 17 cardiovasculair gerelateerde sterftes. De incidentie ratio was 7.51 (95% CI 3.95-11.07) voor de niet-biologische DMARDs gebruikers, 6.73 (95% CI 4.83-8.63) in de methotrexaat groep en 2.93 (95% CI 1.74- 4.13) bij de gebruikers van TNF-α inhibitoren. Indien men de niet-biologische DMARDs als referentiegroep gebruikt geeft dit een risico-reductie voor de TNF-α inhibitoren (Hazard ratio

= 0.39, 95% CI 0.19-0.82) maar niet voor methotrexaat (Hazard ratio = 0.94, 95% CI 0.49- 1.80). Het gebruik van prednisone gaf een dosis dependente stijging van het cardiovasculair risico. Voor de individuele cardiovasculaire uitkomsten ging het gebruik van een TNF-α inhibitor gepaard met een gedaald risico op een myocardinfarct (Hazard ratio = 0.24, 95% CI 0.06-0.95), en op een gedaald risico op een TIA/CVA (Hazard ratio = 0.44, 95% CI 0.18-1.09).

(22)

Ook de studie van Bili et al. wilde de associatie nagaan tussen het gebruik van TNF-α inhibitoren, alleen of in combinatie met methotrexaat, met coronaire hartziekte en cardiovasculaire incidenten. De gebruikers van niet-methotrexaat en niet-biologische DMARDs werden aangewend als de referentiegroep. Dit onderzoek is een retrospectieve cohorte studie met een studiepopulatie van 2101 patiënten, gebaseerd op de gegevens die verzameld werden over een periode van 10 jaar. Binnen deze cohorte werden 3851 medicatie blootstellingsperiodes geïdentificeerd waarvan 1022 binnen de TNF-α inhibitoren groep, 1698 binnen de methotrexaatgroep en 1131 in de referentiegroep. 50% van de patiënten wisselden niet van categorie gedurende de follow-up periode, 30% veranderde eenmaal van groep terwijl 12% tweemaal veranderde. Tijdens de observatieperiode werden er 46 coronaire hartziekten gerapporteerd waarvan 4 onstabiele angina’s, 4 myocard infarcten en 2 onstabiele angina’s gevolgd door een revascularisatie, 21 myocard infarcten gevolgd door revascularisatie, 4 overlijdens door cardiale oorzaak en 11 mogelijke myocard infarcten. Verder werden er ook 82 cardiovasculaire incidenten geregistreerd: 46 coronaire arteriële ziekten, 8 CVA’s, 8 TIA’s, 8 gevallen van perifere arteriële ziekte, 3 abdominale aorta aneurysmata , 3 carotis stenosen en 6 mogelijke CVA’s. De hazard ratio voor coronaire hartziekte bedroeg 0.45 (95% CI 0.21-0.96) in de TNF-α inhibitoren groep en 0.54 (95% CI 0.27-1.09) voor de methotrexaat groep in vergelijking met de referentiegroep. Cardiovasculaire ziekte toonde een gelijkaardige trend, maar was niet statistisch significant. Analyse van de verschillende subgroepen toonde een

lagere hazard ratio dan de globale studiepopulatie bij patiënten zonder diabetes mellitus (HR = 0.39, 95% CI 0.15-0.98) en reumafactor positieve patiënten (HR = 0.38, 95% CI 0.15-0.95) onder therapie met de TNF-α inhibitoren in vergelijking met de referentiegroep. Deze studie toonde een protectieve associatie tussen TNF-α inhibitoren en coronaire hartziekte. Deze associatie bleek sterker bij verlengd gebruik van meer dan 16.1 maanden en werd na verlengd gebruik ook geassocieerd met een lager risico op cardiovasculaire ziekte. Zo was het relatieve risico op coronaire hartziekte 0.18 (95% CI 0.06-0.50) na 16.1 maanden gebruik van de TNF- α inhibitoren en vond men een relatief risico op cardiovasculaire ziekte van 0.31 (95% CI 0.15- 0.65). (21)

In tegenstelling tot de twee voorgaande studies gebruikte Solomon et al. een andere aanpak om een verband aan te tonen tussen het cardiovasculair risico en het gebruik van TNF-α inhibitoren.

In deze studie vertrok men vanuit een basispopulatie van methotrexaat gebruikers (N = 20 243) die bij de start van de studie een toevoeging deden of een overstap maakten naar ofwel een TNF-α inhibitor (N = 11 587) ofwel een ander niet-biologische DMARD (N = 8656). Er werden twee afzonderlijke analyses uitgevoerd. De primaire analyse volgde de patiënten in hun initiële behandelgroep gedurende de eerste zes maanden van de follow-up, ongeacht enige verandering in hun behandeling. De secundaire analyse volgde de patiënten tijdens het gebruik van hun eerste behandeling, waarvan de follow-up werd beëindigd na het stopzetten van de desbetreffende therapie plus 30 dagen of wanneer een cardiovasculaire uitkomst of overlijden zich voordeed. De studieparticipanten werden toegestaan om over te schakelen op een ander geneesmiddel binnen dezelfde klasse. Bijkomstig mochten patiënten in de TNF-α inhibitor- groep gelijktijdig gebruik maken van niet-biologische DMARDs. Andersom werd dit niet toegestaan. In deze studie werden voorgaande cardiovasculaire incidenten niet uitgesloten.

Beide populaties hadden een gelijkaardig percentage van patiënten die voor de studie een myocard infarct (1.8-1.9%), een CVA (1.7%) of een coronaire revascularisatie (0.7%) doormaakten. Ook de traditionele cardiovasculaire risicofactoren waren gelijk verdeeld over de beide studiegroepen. In de eerste zes maanden lag de incidentie ratio voor alle cardiovasculaire uitkomsten, myocard infarct, CVA en coronaire revascularisatie samen, numeriek lager in de TNF-α inhibitor-groep dan in de niet-biologische DMARD-groep. Voor de afzonderlijke uitkomsten werd een gelijkaardige trend geobserveerd behalve voor de uitkomst CVA, die in beide groepen een gelijkaardig incidentie ratio haalde. Echter uit de sensitiviteitsanalyse bleek, na stratificatie voor onder andere cardiovasculaire ziekte, dat de hazard ratio enkel significant bleef voor individuen ≥ 65 jaar. Voor individuen <65 jaar was er geen duidelijke, statistisch

significante reductie in het cardiovasculair risico bij het gebruik van de TNF-α inhibitoren. In zowel de primaire als de secundaire analyse divergeerde de incident vrije overlevingscurves gedurende de eerste zes maanden, maar na twaalf maanden leken de curves te convergeren met een hazard ratio die de 0-waarde benaderde. Dit staat in contrast met de resultaten van Bili et al. die aangaven dat een verlengd gebruik gepaard ging met een toename in risico reductie. (20, 21)

De prospectieve cohorte studie van Ljung et al. vergeleek de invloed van de TNF-α inhibitoren op het cardiovasculair risico niet alleen met biologische therapie naïeve patiënten maar ook met de algemene populatie. De gegevens voor deze studie werden geëxtraheerd uit de “Swedish Biologic Register” voor patiënten ouder dan achttien jaar die de diagnose reumatoïde artritis kregen en voor het eerst startten met een TNF-α inhibitor tussen 2001 en 2010. Deze patiënten waren vrij van cardiovasculaire ziekte en werden gematched met drie biologische therapie naïeve patiënten, zonder cardiovasculaire voorgeschiedenis. Gedurende de follow-up werden er 221 acute coronaire syndromen geregistreerd waarvan 175 myocard infarcten, 25 gevallen van onstabiele angina pectoris en 21 overlijdens na een myocard infarct. In vergelijking met de biologische therapie naïeve cohorte lagen de incidentie ratio’s lager bij de TNF-α inhibitor cohorte. Ook de incident vrije overleving lag hoger in deze laatste cohorte. Deze observaties leidden tot een significant lager risico op een ACS bij de TNF-α inhibitor cohorte dan in de biologische therapie naïeve cohorte (Hazard ratio = 0.82, 95% CI 0.70-0.95). Echter wanneer de beide cohorten vergeleken werden met de algemene populatie was het risico significant verhoogd. De hazard ratio was 1.61 (95% CI 1.36-1.92) voor de TNF-α inhibitor cohorte en 2.03 (95% CI 1.80-2.29) voor de biologische therapie naïeve cohorte in vergelijking met de algemene populatie. (23)

Verder ging Ljung et al. in een andere cohorte studie na of de respons op de TNF-α inhibitor therapie een invloed had op het risico op een acuut coronair syndroom. Ook in deze studie werd er terug vergeleken met de algemene populatie. Van de 6864 patiënten geïncludeerd in deze studie hadden 2682 patiënten een goede EULAR respons (39%) , 2353 een gemiddelde EULAR respons (34%) en 1829 patiënten waren niet-responders (27%). Gedurende het eerste follow- up jaar werden er 47 acute coronaire syndromen geregistreerd naar het tweede jaar toe werden dit er cumulatief 84. De incidentie ratio was het laagst in de groep met een goede EULAR respons (2.8-3.5 per 1000 persoonsjaren voor het eerste jaar en 4.3-4.4 per 1000 persoonsjaren in het tweede jaar). Het incidentie cijfer bij de matige en niet-responders was 8.6-10 per 1000 persoonsjaren in het eerste follow-up jaar en werd 7.7-9.2 per 1000 persoonsjaren in het tweede

jaar. Dit gaf aanleiding tot een hazard ratio van 0.5 (95% CI 0.2-1.1) bij de goede responders ten opzichte van de niet-responders. Wanneer er vergeleken werd met de algemene populatie hadden de patiënten zonder of met een gemiddelde respons een 2.5 tot 3 keer hogere één jaar risico op een acuut coronair syndroom. Daartegenover werd er geen statistisch significant verschil opgemerkt met de goede responders. Wanneer men dezelfde analyse herhaalde voor de twee jaar follow-up werd er een licht significant verschil aangetroffen bij het vergelijken van de goede responders ten opzichte van de algemene populatie (hazard ratio 1.6, 95%CI 1.0-2.6).

(24)

Tabel 3: European league against rheumatism: respons criteria (23) European league against rheumatism (EULAR)

 Respons criteria

Goede respons = daling van de DAS28 met > 1.2

Matige respons = daling van de DAS28 met > 0.6 en ≤ 1.2 Geen respons = daling van de DAS28 met ≤ 0.6

4.2.1.1.2. Patiënten met beginnende reumatoïde artritis

De associatie tussen reumatoïde artritis en het verhoogde cardiovasculair risico werd ook geobserveerd bij patiënten met beginnende reumatoïde artritis. Dit verhoogde risico is waarschijnlijk het gevolg van de ontwikkeling van de ziekte samen met de traditionele risico factoren. Dit indiceert dat een vroege inflammatie controle bij reumatoïde artritis patiënten gunstige kan zijn vanuit cardiovasculair perspectief. De meeste studies omtrent de invloed van TNF-α inhibitoren op het cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis patiënten werden uitgevoerd bij patiënten met lang bestaande reumatoïde artritis. Slecht weinig studies bestuderen deze associatie bij patiënten met beginnende reumatoïde artritis. Toch is dit van belang aangezien de structurele schade aan de gewrichten reeds agressief optreedt in de eerste jaren van de ziekte. Daardoor is het mogelijk dat ook de ontwikkeling van atherosclerose vlug optreedt in deze periode. (25, 26)

Desai et al. gebruikte voor het aantonen van een associatie tussen het gebruik van TNF-α inhibitoren en het cardiovasculair risico bij patiënten met beginnende reumatoïde artritis een nested case-control studie. Patiënten werden geselecteerd uit een database voor beginnende reumatoïde artritis patiënten en waren vrij van enige cardiovasculaire voorgeschiedenis (N = 10 316). Aan de hand van blootstelling aan medicatie werden de patiënten opgedeeld in vier groepen: huidig gebruik van een TNF-α inhibitor (11.3 %), vroeger gebruik van een TNF-α

inhibitor (1.8%), huidig gebruik van een niet-biologische DMARDs (71.1%) en vroeger gebruik van een niet-biologische DMARDs (15.8%). Wanneer patiënten gedurende de follow- up tijd van 238 dagen een cardiovasculair incident doormaakten werden ze gedefinieerd als case (N = 279). Elke case patiënt werd gematched met twaalf controles (N = 3348) op basis van leeftijd en geslacht. Het gebruik werd als huidig beschouwd wanneer het middel werd gebruikt binnen de 90 dagen voor het cardiovasculair incident. De cases hadden in vergelijking met de controles een hogere prevalentie van traditionele cardiovasculaire risicofactoren (hyperlipidemie, hypertensie en diabetes mellitus) en ook een hoger gebruik van cardiovasculaire medicatie. Het gebruik van NSAID’s en corticoïden was gelijkaardig tussen de cases en de controles. Van de 279 cases werden er 18 gediagnosticeerd met een myocard infarct, 36 met angina pectoris, 54 met chronisch hartfalen, 102 met andere vormen van cardiovasculaire ziekte, 54 met een cerebrovasculair accident en 17 met meer dan één diagnose van deze lijst. In deze studie werd er geen statistisch significant verschil geobserveerd tussen huidig gebruik van een TNF-α inhibitor en huidig gebruik van een niet-biologische DMARDs of tussen het vroeger gebruik van een TNF-α inhibitor en huidig gebruik van een niet- biologische DMARDs voor wat betreft een reductie in het cardiovasculair risico. Wel werd er een statistisch significante 47% stijging van het cardiovasculair risico opgemerkt bij het vergelijken van het vroeger gebruik van niet-biologische DMARDs met het huidig gebruik van niet-biologische DMARDs. (25)

De resultaten van Desai et al. komen grotendeels overeen met een eerdere cohorte studie over deze associatie door Ljung et al. In deze studie bestond de cohorte uit 6000 patiënten uit de

“Swedish Rheumatology Register” waarvan er 1271 behandeld werden met een TNF-α inhibitor. De TNF-α inhibitor therapie werd gemiddeld 16.7 maanden na opname in het register opgestart en de cohorte werd gedurende 3.9 jaar opgevolgd. Bij hun inclusie is het register stonden 70.2% van de patiënten onder behandeling met methotrexaat. Gedurende de follow-up periode registreerde men 173 incidenten van een acuut coronair syndroom bij de patiënten zonder voorgaande TNF-α inhibitor therapie en 25 bij de patiënten die behandeld werden met een TNF-α inhibitor. De overeenkomstige incidentie ratio van acuut coronair syndroom bedroeg respectievelijk 9.9 en 4.2 incidenten per 1000 persoonsjaren. Na stratificatie voor leeftijd, geslacht en jaar van inclusie in het register, werd er geen significant effect van de TNF- α inhibitoren op de incidentie van acuut coronair syndroom geobserveerd (hazard ratio = 0.96, 95% CI 0.61-1.49). Ook wanneer men de uitkomst beperkte tot onstabiele angina pectoris, acuut myocard infarct en overlijden door myocard infarct bekwam men een gelijkaardig resultaat. (26)

Binnen de studie van Ljung et al. werd een nested case control studie uitgevoerd waarbij, in tegenstelling tot de cohorte studie, patiënten met een cardiovasculaire voorgeschiedenis niet werden uitgesloten. Hierin werden 24 cases (patiënten met een doorgemaakt ACS na de start van TNF-α inhibitor therapie) vergeleken met 81 controles (patiënten onder TNF-α inhibitor therapie zonder doorgemaakt ACS). Een groter deel van de cases dan de controles had een voorgeschiedenis van hypercholesterolemie en er was een tendens tot een grotere prevalentie van hart en vaatziekten onder de cases. Er was geen significant verschil in inflammatoire activiteit, in het gebruik van DMARDs of COX-2 inhibitoren, frequentie van reumafactor positiviteit of extra-articulaire ziekte bij het begin van de TNF-α inhibitor therapie tussen de cases en de controles. Wanneer we de cases vergeleken met de controles in het bekomen van een goede of gemiddelde EULAR response op 3 of 6 maanden was er geen statistisch significante associatie met het risico op een acuut coronair syndroom in deze studiepopulatie.

(26)

Tabel 4: EULAR Respons Criteria; vergelijking tussen cases en controles(26) European league against rheumatism (EULAR)

 respons criteria 3-6 maanden na de start van therapie Cases

 Bekomen van een goede of matige respons

o 3 maand = 65%

o 6 maand = 79%

Controles

 Bekomen van een goede of matige respons

o 3 maand = 47%

o 6 maand = 64%

4.2.1.2. Invloed op intermediaire eindpunten

Verschillende studies werden opgezet om het effect van de TNF-α inhibitoren na te gaan op de verschillende intermediaire cardiovasculaire eindpunten. Op deze manier tracht men ook meer inzicht te verkrijgen in de onderliggende mechanismen waarmee de TNF-α inhibitoren het cardiovasculair risico beïnvloeden en of de anti-inflammatoire behandelingen bij patiënten met reumatoïde artritis een beschermend effect hebben tegen het verhoogde cardiovasculaire risico.

(27)

4.2.1.2.1. Veranderingen in lipiden

Zoals eerder vermeld werd induceert reumatoïde artritis veranderingen in het lipiden metabolisme die afwijken van de klassieke proatherogene dyslipidemieën. Zo zorgt reumatoïde artritis voor een daling van het totaal cholesterol, HDL-cholesterol en LDL-cholesterol en induceert het belangrijke wijzigingen in de compositie en de functie van de lipoproteïnen. De invloed op de lipiden zou te wijten zijn aan een integratie van zowel metabole als inflammatoire moleculaire netwerken (cf. supra). (17, 18)

De studie van Ronda et al. bestudeerde het effect van methotrexaat (N = 34) en methotrexaat in combinatie met Adalimumab (N = 22) op de cholesterol efflux capaciteit (CEC) en cholesterol laad capaciteit (CLC) in patiënten met reumatoïde artritis en het effect in vitro van deze medicaties op de relatie tussen macrofagen en cholesterol. Dit is van belang omdat men vermoedt dat reumatoïde artritis een belangrijke modulerende invloed heeft op deze parameters (cf. supra). In deze studie observeerde men een stijging van het totale cholesterol, LDL en HDL niveaus na zes maanden behandeling met methotrexaat. In de groep behandeld met Adalimumab en methotrexaat zag men een lichte stijging van de HDL niveaus na zes weken en na zes maanden, maar dit was enkel statistisch significant na 6 weken. De CEC steeg significant na behandeling met methotrexaat maar onderging geen verandering bij de toevoeging van Adalimumab. Verder werd er ook geen significant verband geobserveerd tussen de CEC en de verschillende inflammatoire parameters. (17)

De serum CLC werd gemeten voor de start van de behandeling en zes maanden na de start.

CLC onderging geen statistisch significante veranderingen na behandeling met methotrexaat, maar onderging wel een statistisch significante reductie na behandeling met Adalimumab in combinatie met methotrexaat. Om na te gaan of dit wel degelijk het effect is van de TNF-α blokkade werden macrofagen in vitro geïncubeerd met humaan, recombinant TNF-α waarna de cel cholesterol opname werd gemeten. Hieruit bleek dat de serum CLC waarden niet gecorreleerd waren aan het circulerend TNF-α. Wanneer de macrofagen in vitro geïncubeerd werden met methotrexaat werden er geen effecten op zowel de cholesterol opname als cholesterol efflux waargenomen. Wanneer dit experiment herhaald werd met Adalimumab werd de cholesterol opname geïnhibeerd en dit zowel voor macrofagen uit normaal serum als uit hypercholesterolemisch serum. Dit komt overeen met de eerdere bevindingen dat Adalimumab membraangebonden TNF-α zou binden en zo een inductie geeft van de reverse signalisatie. In tegenstelling tot het effect op de cholesterol opname had Adalimumab geen invloed op de cholesterol efflux. (17)