De inflammatiehypothese

In een prospectieve studie uit 2010 werden bij de onderzoekspopulatie zeven variabelen weerhouden als mogelijke markers voor ziekte ernst: een langere ziekte duur (> 5 jaar), de aanwezigheid van radiografisch zichtbare gewrichtserosies, aanwezigheid van subcutane nodules, voorgaande plaatsing van gewrichtsprothesen, De ‘Health Assessment Questionnaire score’, de ‘Clinical Disease Activity Index score’ en de seropositiviteit. Voor de traditionele risicofactoren werden zes variabelen weerhouden: hypertensie, diabetes, behandelde hyperlipidemie, roken, gekende cardiovasculaire ziekte en familiale voorgeschiedenis van premature cardiovasculaire incidenten. (11)

Tabel 1: De CDAI score (12)

 Hoge ziekte activiteit = CDAI > 22 Aantal gevoelige gewrichten aangegeven door de arts Score 0 tot 28

Aantal gezwollen gewrichten Score 0 tot 28

Globale artritis activiteit geëvalueerd door de arts Score 0 tot 10 Globale artritis activiteit geëvalueerd door de patiënt Score 0 tot 10

Opmerking: Bevat geen meting van een acute fase eiwit zoals het C-reactieve proteïne (CRP), maar correleert goed met de Disease Activity Score waarin CRP wel geïncludeerd wordt (cf. infra)

In deze studie werden 10 156 personen gevolgd voor een gemiddelde van 22 maanden.

Gedurende de follow-up tijd werden er 29 myocard infarcten vastgesteld en 47 CVA’s of TIA’s.

De incidentie was hoger bij de mannelijke patiënten en de patiënten ouder dan 75 jaar. Met deze informatie werden er verschillende predictieve modellen opgesteld: model A met enkel de traditionele risicofactoren, model B met enkel de markers van ziekte ernst, model C met de beide samen en tot slot model D met de beide samen en toevoeging van leeftijd en geslacht. Uit de resultaten bleek dat de predictieve waarde steeg met elk volgend model. Verder was de groei in het onderscheidend vermogen groter bij het toevoegen van de RA ziekte ernst (0.07) aan leeftijd en geslacht dan bij het toevoegen van de traditionele risicofactoren (0.04). Deze studie gaf duidelijk aan dat het risico stijgt naar mate er meer traditionele risicofactoren zijn en biomarkers van ernstige reumatoïde artritis. Zo was de incidentie bij de patiënten zonder risicofactoren en biomarkers 0 per 1000 persoonsjaren terwijl de incidentie bij patiënten met 2 of meer traditionele risicofactoren en 3 of meer biomarkers van ernst steeg tot 7.47 per 1000 persoonsjaren. Deze studie geeft aan dat zowel de traditionele risicofactoren als de merkers van reumatoïde artritis ernst beide belangrijke voorspellers zijn van toekomstige cardiovasculaire incidenten en dat de reumatoïde artritis gerelateerde factoren onafhankelijke variabelen zijn.

(11)

Ook de studie van Myasoedova et al. toonde aan dat de cumulatieve inflammatoire belasting, aangetoond door de erythrocyt bezinkingssnelheid, geassocieerd is met mortaliteit. Patiënten die zich in de middelste of bovenste tertiel van inflammatoire belasting bevonden, hadden een vijf tot zevenvoudig verhoogd risico (p<0.001) op mortaliteit vergeleken met de patiënten in het laagste tertiel. Deze groep had ook een twee tot drievoudig verhoogd risico op cardiovasculaire ziekte (p<0.001). Deze bevindingen persisteerden in een verzwakte vorm na

aanvullende correctie voor traditionele risicofactoren, lipidenverlagers en anti-reumatische farmaca. Zo is na deze correctie het risico op mortaliteit vier tot vijfvoudig maal verhoogd. Het risico op cardiovasculaire ziekte verdubbelde na de correctie, maar was niet langer statistisch significant. (13)

Deze conclusies worden ondersteund door een prospectieve studie uit 2015 waarin 24 989 patiënten gedurende 2.7 jaar gevolgd werden. Daar vonden de onderzoekers een risico reductie op primaire cardiovasculaire incidenten (myocard infarct, CVA of overlijden aan een cardiovasculaire oorzaak) van 21% per elke 10 punten vermindering van de CDAI score. Deze risico reductie werd geobserveerd in alle subgroepen inclusief de groepen met en zonder voorafgaand gekende cardiovasculaire ziekte, gebruikers en niet-gebruikers van NSAID’s en al dan niet gebruik van corticosteroïden. In de volledig gecorrigeerde modellen gaf deze studie zelfs een risico reductie van 53% indien de patiënten evolueerden van een hoge ziekte activiteit bij de start van de studie naar remissie op het einde. In vergelijking met een hoge ziekte activiteit geeft een daling tot een gemiddelde ziekte activiteit een risico reductie van 35%, tot een lage ziekte activiteit een risico reductie van 58% en tot remissie een reductie van 60%. (12)

De studie van Innala et al. volgde, in tegenstelling tot de vorige studies, patiënten met beginnende reumatoïde artritis prospectief op tot vijf jaar na de diagnose. Het doel van deze studie was ten eerste om de aanwezigheid van zowel traditionele risicofactoren als de ziekte gerelateerde factoren na te gaan bij de start van de ziekte en vijf jaar na de diagnose. Ten tweede ging men prospectief de voorspellende waarde van deze factoren voor cardiovasculaire ziekte na. Gedurende vijf jaar werden 442 patiënten gevolgd. Van deze groep ervaarden 48 patiënten tijdens de studieperiode een nieuw cardiovasculair incident, waarvan er 12 fataal afliepen. Een vergelijkende studie van de gegevens omtrent de traditionele risicofactoren bij de start en aan het einde van de studie toonde aan dat gedurende de studietijd de behandeling voor hypertensie significant toenam en dat zowel de systolische en diastolische bloeddruk significant afnam. Het aantal patiënten met diabetes mellitus type twee steeg terwijl het aantal rokers daalde. Tot slot was er ook een significante daling te zien in de BMI van de studiepopulatie. Het aantal patiënten onder behandeling met DMARDs steeg gedurende de studietijd van 393 naar 429 patiënten (81.5% onder methotrexaat en 14.2% onder biologicals). Deze studie toonde aan dat het risico op een nieuw cardiovasculair incident steeg onder invloed van een hogere ziekte activiteit, progressie van extra-articulaire ziekte, oudere leeftijd bij diagnose, mannelijk geslacht, voorgaand cardiovasculair incident en de aanwezigheid van traditionele cardiovasculaire risico factoren (diabetes mellitus, behandelde hypertensie, hogere triglyceriden). Vanuit

farmacologisch standpunt bleek behandeling met DMARDs protectief terwijl de corticosteroïden alsook de COX-2 inhibitoren het risico doen toenemen. Wanneer men de impact van ziekte activiteit evalueerde, gecorrigeerd voor geslacht, hypertensie, triglyceriden en een hoge bezinkingssnelheid bij de start, bleek dat het onafhankelijk zorgde voor een verhoogd risico op een nieuw cardiovasculair incident. Ter conclusie gaven Innala et al. aan dat een nieuw cardiovasculair incident bij reumatoïde artritis patiënten voorspeld wordt door de traditionele risicofactoren en versterkt wordt door de aanwezigheid van een hoge ziekte activiteit. (10)

Ook een recentere studie naar de risicofactoren voor een acuut coronaire syndroom in patiënten met beginnende reumatoïde artritis concludeerde dat onder andere de klinische merkers van inflammatoire activiteit en de hoogte van de ziekte activiteit een belangrijke bijdrage bieden aan het verhoogde risico op een acuut coronair syndroom. In deze nested case-control studie, waarin 138 cases vergeleken werden met 624 controles, vond men dat een hoge DAS28 score in het eerste jaar volgend op de diagnose geassocieerd was met een verhoogd risico op een acuut coronair syndroom. Zo hadden patiënten van wie de erythrocyt bezinkingssnelheid steeg tot het tweede (12-23 mm/uur) en in het derde (>43 mm/uur) tertiel een drie- tot viervoudig verhoogd risico. Ook de andere DAS28 componenten gaven een positieve associatie. (14) Tabel 2: DAS28, Disease activity score (15)

DAS28: Disease activity score Score 0-10

 Remissie = DAS28 ≤ 2.6

 Lage ziekte activiteit = 2.6 < DAS28 ≤ 3.2

 Gemiddelde ziekte activiteit = 3.2 < DAS28 ≤ 5.1

 Hoge ziekte activiteit = DAS28 > 5.1

Aantal gevoelige gewrichten 0 tot 28

Aantal gezwollen gewrichten 0 tot 28

Erytrocyt bezinkingssnelheid mm/uur

VAS-score en algemene gezondheid van de patiënt Aanduiding op schaal van 10 cm

Deze bevindingen hebben verschillende implicaties. Zo is het belangrijk om bij de patiënten zowel de ziekte activiteit te onderdrukken alsook de preventie en behandeling van de traditionele risicofactoren te optimaliseren. Verder kan de treat-to-target strategie, waarbij er gestreefd wordt naar remissie of tenminste een lage ziekte activiteit, in reumatoïde artritis gunstig zijn niet alleen voor de functieverbetering en pijncontrole, maar ook in een reductie van het cardiovasculair risico. (10, 12, 16)

4.1.1.2. De lipiden paradox: het effect van reumatoïde artritis op de lipiden