Cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis

Reumatoïde artritis gaat gepaard met een verhoogde incidentie aan cardiovasculaire incidenten.

Het risico zou bij de patiënten tot drie maal hoger liggen dan in de algemene bevolking zonder dat dit volledig kan verklaard worden door de traditionele risicofactoren. Reumatoïde artritis geeft aanleiding tot heel wat atherogene veranderingen. De hoge concentraties aan de pro-inflammatoire cytokines beïnvloeden, onder andere via de chronische inflammatie, de functie van verschillende weefsels zoals het vetweefsel, de skeletspieren, de lever en het endotheel. Dit geeft aanleiding tot een insuline resistentie, dyslipidemie, gestegen oxidatieve stress en endotheliale dysfunctie. (1)

De traditionele, cardiovasculaire riscofactoren zoals roken, hypertensie, obesitas, dyslipidemie en diabetes dragen zeker bij tot het verhoogde cardiovasculair risico, maar komen bij patiënten met reumatoïde artritis in een gelijkaardige frequentie voor als in de algemene populatie. Hun bewezen effect binnen de ontwikkeling van atherosclerose kan dus het hoger risico binnen de patiënten met reumatoïde artritis niet volledig verklaren. (3, 4)

Het zou vooral de chronische inflammatie zijn die de sleutelrol speelt binnen het verhoogde cardiovasculaire risico. Naast de versnelde atherosclerose zou deze inflammatie ook verantwoordelijk zijn voor de zogenaamde lipiden paradox. Zo is bij patiënten met onbehandelde reumatoïde artritis, in tegenstelling tot de algemene populatie, het cholesterol gehalte omgekeerd evenredig met het cardiovasculair risico. Een gestegen CRP waarde wordt gelinkt aan een lagere waarde van lipiden. Onderdrukking van de inflammatie, met een succesvolle reductie van de ziekte activiteit, zou dan ook zorgen voor een stijging in lipiden met een paradoxale daling in cardiovasculair risico. Deze bevindingen kunnen dus impliceren dat de traditionele interpretaties van het lipidenprofiel voor het voorspellen van het cardiovasculaire risico in de algemene bevolking verstoord worden door de ziekte activiteit bij de patiënten met reumatoïde artritis. Het achterliggende mechanisme aan het veranderde lipidenprofiel wordt tot op heden nog niet volledig begrepen. (4)

Inflammatie heeft een invloed op alle stadia van atherosclerose. Het speelt een rol in het ontstaan van de plaque, het instabiel worden van de plaque tot de plaque ruptuur. Atherosclerose en reumatoïde artritis hebben dan ook een gelijkaardige inflammatoire cascade, waarbij de mechanismen die leiden tot synoviale inflammatie gemeenschappelijke kenmerken vertonen met deze die leiden tot plaque instabiliteit. Zo dragen de hoge waarden aan IL-1, IL-6 en TNF-α ook bij tot de ontwikkeling van atherosclerose. Verder zijn de acute fase eiwitten, die typisch verhoogd zijn bij reumatoïde artritis, betrokken bij de subklinische atherosclerose die wordt aangetoond door middel van de toegenomen arteria carotis intima media dikte. Recente studies toonden ook aan dat de IL-6 receptor signalisatie een causale rol zou hebben bij de ontwikkeling van coronaire hart ziekte, waardoor de IL-6R blokkade zou kunnen aangewend worden als een preventieve maatregel. (4)

Het accuraat bepalen van het cardiovasculaire risico is een bijkomstige moeilijkheid. De twee meest gebruikte methoden binnen de algemene populatie voor het inschatten van het cardiovasculair risico zijn de ‘Framingham Risk Score’ en het ‘SCORE’ systeem. Beide systemen houden enkel rekening met de traditionele risicofactoren en niet met de inflammatoire markers, waardoor ze het cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis zouden onderschatten.

(5)

Het toepassen van een correctiefactor door het bekomen risico te vermenigvuldigen met een factor 1,5 bij patiënten die voldoen aan de volgende drie criteria: ziekteduur van meer dan tien jaar, reumafactor of anti-CCP positief en de aanwezigheid van ernstige extra-articulaire manifestaties, zou zelfs nog steeds een onderschatting geven van het aanwezige cardiovasculair risico. (4)

Figuur 2: SCORE BELGIUM: Systematic COronary Risk Evaluation (6)

Figuur 3: Framingham risk score (7) 2.4. Therapeutische maatregelen

2.4.1. Traditionele DMARDs

De eerste behandelingsoptie is de ‘Disease-modifying antirheumatic drugs’. De meest voorgeschreven preparaten zijn methotrexaat, hydroxycholoroquine, sulfasalazine en leflunomide. Methotrexaat is de hoeksteen van de behandeling van reumatoïde artritis. Een combinatie van verschillende DMARDs is algemeen effectiever in het induceren van remissie dan een monotherapie bij patiënten met vroege reumatoïde artritis. De DMARDs zouden een protectieve rol vervullen tegen het cardiovasculair risico. Het onderliggend mechanisme waarmee ze dit doen is nog onbekend. De hypothese luidt ook hier dat vooral het effect op de inflammatie zorgt voor de risico reductie. (2, 4)

Methotrexaat, een foliumzuurantagonist, is het meest doeltreffende DMARD in de symptoomcontrole bij reumatoïde artritis, in het verminderen van de invaliditeit en in de preventie van structurele schade door reumatoïde artritis. In combinatie met hydroxychloroquine krijgt men vertraagde klaring van methotrexaat, wat de werkzaamheid zou

verhogen. De mechanismen die de werkzaamheid van methotrexaat zouden kunnen verklaren zijn onder andere een inhibitie van de proliferatie van de inflammatoire, synoviale cellen door de inhibitie van de purine en pyrimidine synthese, een inhibitie van de synthese van de polyamines, die door de monocyten gemetaboliseerd worden tot NH3 en H2O2, een verandering in de cellulaire redox status met een reductie van de intracellulaire glutathione niveaus waardoor de macrofagen en de lymfocyten een verminderde rekruteringsvermogen hebben samen met een verhoogde gevoeligheid aan apoptose, een toename in de extracellulaire adenosine niveaus en inductie van pro-apoptotische genen door een activatie van de JNK cascade. (2)

De toxiciteit van Methotrexaat in lage dosering is vaak mild en zelflimiterend. De meest voorkomende bijwerkingen zijn nausea zonder braken en malaise. Ernstige bijwerkingen zoals cytopenie, ernstige infecties en respiratoire insufficiëntie komen in minder dan 10% van de gevallen voor. Een milde anemie, neutropenie, stomatitis en orale ulcera kunnen voorkomen worden met folaatsupplementen. Bijwerkingen die voorkomen uit de vrijstelling van adenosine zijn nodulosis, hepatische fibrose, longfibrose en vermoeidheid. (2)

2.4.2. Biologicals

De toename aan inzicht in de pathofysiologie van reumatoïde artritis zorgde voor de ontwikkeling van doelgerichte therapieën. Dit leidde onder andere tot de biologicals. De biologicals worden gedefinieerd als op proteïne of nucleïnezuur gebaseerde farmaceutische bestanddelen die gebruikt worden voor therapeutische doeleinden en die op andere manieren geproduceerd worden dan directe extractie uit een native, niet gemanipuleerde biologische bron.

Deze preparaten richten zich op verschillende immuun mediatoren betrokken binnen het ziekteproces. Zo bestaan er biologicals gericht tegen T- en B-cellen, maar ook tegen cytokines zoals IL-6 en TNF-α. Deze therapieën kunnen aangewend worden als monotherapie of in combinatie met methotrexaat. Ze laten toe specifieke cascades te beïnvloeden zonder een veralgemeende, farmacologische immuunsuppressie. Ook al hebben deze preparaten gunstige klinische effecten bij reumatoïde artritis, hebben ze toch hun beperkingen. Zo kan de systemische immunosuppressie leiden tot een toename van infecties en een reactivatie van tuberculose. Daarom is het belangrijk om via verder onderzoek vast te stellen dat de voordelen van deze preparaten ruimschoots opwegen tegen de nadelen die eraan verbonden zijn. (1, 2) Als eerste biological is er de TNF inhibitie. TNF speelt een belangrijke rol bij de chronische inflammatie, maar heeft ook een effect binnen het lipide metabolisme, de insuline resistentie en

de endotheliale functie. Anti-TNF behandeling leidt dan ook tot een reductie van de inflammatie met een bijkomstige afname van het CRP. Het geeft ook een stijging van de circulerende lipiden en dit zowel van het HDL, LDL, triglyceriden als van het totale cholesterol. Het zou ook andere risicofactoren van atherosclerose beïnvloeden zoals een reductie in endotheliale dysfunctie, stijging van de anti-oxidatieve werking van HDL en verbetering van de insuline gevoeligheid.

Verder onderzoek is echter nodig ter bevestiging van deze bevindingen. (4)

Tegenwoordig zijn er vijf TNF-α inhibitoren op de markt. Infliximab (Remicade®), een chimeer monoclonaal antilichaam gericht tegen TNF-α, was het eerste preparaat dat erkend werd voor klinisch gebruik. Het wordt intraveneus toegediend op week nul, twee, zes en verder om de acht weken. Etanercept (Enbrel®) is een fusieproteïne dat de functie van de oplosbare TNF receptor nabootst. Dit preparaat wordt wekelijks subcutaan toegediend en neutraliseert het oplosbare TNF-α, maar heeft geen effect op de membraan gebonden TNF-α. Adalimumab (Humira®) is een volledig gehumaniseerd, monoclonaal antilichaam gericht tegen TNF-α en het wordt om de twee weken subcutaan toegediend. Certolizumab (Cimzia®) is een gePEGyleerd Fab fragment van een gehumaniseerd anti-TNF-antilichaam dat om de twee weken subcutaan wordt toegediend. De PEGylatie zorgt ervoor dat het therapeutisch agens langer in circulatie blijft waardoor de werkzaamheid ervan verlengd wordt. Tot slot is er Golimumab (Simponi®), een volledig gehumaniseerd monoclonaal antilichaam dat één maal per maand subcutaan wordt toegediend. Van al deze preparaten zijn Certolizumab en Golimumab de meest recente TNF-α-inhibitoren die op de markt werden gebracht. (8)

Figuur 4: De verschillende TNF-alfa inhibitoren (9)

Verder kunnen we ook inwerken op de IL-6 signalisatie door middel van een blokkade van de IL-6R. Tocilizumab (Roactemra®) is een gehumaniseerd, recombinant, monoclonaal antilichaam gericht tegen de humane IL-6 receptor en wordt één maal per maand intraveneus of wekelijks subcutaan toegediend. Het zou een sterke impact geven op de inflammatiecascade met een snelle normalisatie van het CRP gehalte. Ook Tocilizumab geeft aanleiding tot een stijging van de lipiden (HDL, LDL, Triglyceriden en Totaal cholesterol) via een onbekend mechanisme. Onderzoek toonde aan dat Tocilizumab in vergelijking met Adalimumab zelfs een grotere stijging van het LDL veroorzaakt, maar met een grotere reductie in CRP en verminderde ziekte activiteit. Gestegen CRP niveaus zouden onder andere dienen als een precursor voor het ontwikkelen van een insuline resistentie, waardoor Tocilizumab ook hierop een gunstige invloed zou hebben. Ook hier zal toekomstig onderzoek meer duidelijkheid moeten brengen.

(4, 8)

De anti-TNF-α behandelingen hebben algemeen een betere werkzaamheid wanneer deze gecombineerd worden met methotrexaat. Dit in tegenstelling tot Tocilizumab dat in monotherapie even effectief zou zijn. (8)

2.5. Doel van de literatuurstudie

Het is algemeen bekend dat patiënten met reumatoïde artritis een verhoogd cardiovasculair risico hebben. De aandoening kan naast de klassieke DMARDs ook behandeld worden met verschillende biologicals. Deze therapieën hebben een bewezen effect op de gewrichtsinflammatie en destructie, maar of het ook een invloed heeft op het bijkomstig cardiovasculair risico is tot op heden niet duidelijk.

Verschillende studies toonden reeds aan dat de biologicals een gunstige invloed hebben op de inflammatie cascade en dat ze net zoals de klassieke DMARDs gepaard gaan met een paradoxale stijging van de lipiden. Het doel van deze thesis is dan ook om door middel van een grondige literatuurstudie na te gaan of deze bevindingen ook leiden tot een veralgemeende cardiovasculaire risico-reductie. In deze literatuurstudie zal er vooral gefocust worden op de biologicals met invloed op TNF-α en IL-6. Tot slot zal worden nagegaan of de verschillende preparaten een verschillend effect uitoefenen op het cardiovasculair risico gegeven door reumatoïde artritis.

3. Methodologie

Voor de aanvang van deze literatuurstudie werd geopteerd om eerst een selectie te maken van bestaande reviews. Dit om meer inzicht te verkrijgen in het onderwerp en ter opstelling van de inleiding. De artikels werden opgezocht binnen de database Pubmed. De eerst gebruikte zoektermen waren “Arthritis, Rheumatoid” en “Cardiovascular Diseases". Na het activeren van de filterfuncties “review”, “five years” en “human” gaf dit 259 artikels. Hiervan werden er vier artikels weerhouden. De tweede zoekopdracht gebruikte de zoektermen “Arthritis, Rheumatoid/Physiopathology” en “Pathogenesis”. Dit gaf, na het toepassen van dezelfde filters als in de eerste zoekopdracht, 48 resultaten waarvan één artikel werd geselecteerd. Een volgende literatuuropzoeking gebeurde op basis van “Arthritis, Rheumatoid”, “Immunology”

en “Synovitis”. Ook hier zijn dezelfde filterfuncties gebruikt en werd er zo één artikel van de dertien overgebleven artikels uitgekozen. Voor het verkrijgen van meer gerichte informatie werden de zoektermen “Etiology”, “Tumor Necrosis Factor-alpha” en “Arthritis, Rheumatoid”

aangewend. Dit leverde na selectie op basis van “five years”, “English” en “Review” 134 artikels op waarvan er 3 werden weerhouden. Tot slot werd er binnen dit luik van de literatuuropzoeking nog gebruik gemaakt van de zoektermen “Cardiovascular risk”, ”Prevention” en ”Belgium”. Dit gaf na filtering op basis van “five years” 56 resultaten waarvan er één artikel geselecteerd werd. Alle artikels werden geselecteerd op basis van titel, sleutelwoorden en abstract.

Voor de verdere uitwerking van de literatuurstudie werden er relevante studies gezocht via Pubmed. De eerst gebruikte zoektermen waren “Rheumatoid, arthritis”, “Treatment”,

“Cardiovascular” en “Risk”. Deze zoekopdracht leverde acht resultaten op. Hiervan werd er één artikel geselecteerd. De andere werden uitgesloten op grond van publicatiedatum. Op dit artikel werd de sneeuwbalmethode toegepast. Dit leverde 74 artikels op waarvan er 6 werden geselecteerd. Verder werden de zoektermen “Rheumatoid arthritis”, “Tocilizumab” en

“Cardiovascular risk” ingevoerd. Dit gaf, na invoegen van de vijfjaars limiet, tien resultaten waarvan er twee werden geselecteerd. Ook hier werd de sneeuwbalmethode toegepast op beide artikels waaruit er respectievelijk twee artikels en één artikel werden weerhouden. Van één van deze artikels werd de lijst “geciteerd door” geraadpleegd om zo nog een artikel te selecteren.

Het uitvoeren van de sneeuwbalmethode op dit laatste artikel leverde nog één artikel op.

Bij een volgende zoekopdracht werd er specifiek gezocht met de MeSH-termen: “Arthritis, Rheumatoid/therapy” en “Cardiovascular Diseases”. Dit gaf 1875 resultaten waarvan er na het toepassen van de filters: English, five years en human nog 340 artikels overbleven. Op basis van titel, abstract en sleutelwoorden werden er acht artikels geselecteerd. Deze zoekopdracht werd later nogmaals herhaald. Dit leverde nog zeven extra artikels op.

Tot slot werd er gebruik gemaakt van de verschillende registers omtrent reumatoïde artritis. Het Zweedse ARTIS register leverde samen met de zoekterm “Rheumatoïd” 29 artikels op. Na scannen van de titels en abstracts bleken de interessante artikels reeds geselecteerd te zijn bij een eerdere zoekopdracht. Het Amerikaanse CORRONA gaf 46 artikels waarvan er vier artikels werden uitgekozen op basis van titel en abstract. Het Britse BSRBR gaf 30 zoekresultaten waarvan er geen enkel artikel werd geselecteerd.

Tijdens de werkperiode werd er via de “My NCBI” tool verder gescreend naar nieuwe en relevante artikels. De doorlopende zoekopdracht werd ingesteld met de zoektermen “Arthritis, Rheumatoid/therapy” en “Cardiovascular Diseases”. Via deze weg werden nog drie extra artikels geselecteerd.

4. Resultaten

4.1. Het gestegen cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis

Ondanks het duidelijk gestegen cardiovasculair risico bij reumatoïde artritis patiënten, is het nog steeds moeilijk om het eigenlijke verband tussen de twee volledig op te helderen.

Verschillende studies beweerden dat het verhoogde risico gemedieerd wordt door de invloed van reumatoïde artritis op de traditionele risicofactoren, anderen toonden dan weer aan dat de biomarkers van ziekte activiteit geassocieerd zijn met intermediaire markers van cardiovasculair risico. Verder geven bepaalde farmaca, gebruikt bij reumatoïde artritis, ook een verhoogd risico: zoals de glucocorticoïden en de niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen.

Een belangrijke hypothese stelt dat de inflammatoire respons voorspellend zou zijn voor cardiovasculaire ziekte bij patiënten met reumatoïde artritis en dat het de traditionele risicofactoren zou versterken. Maar al deze actoren kunnen op zichzelf het verhoogde risico moeilijk volledig verklaren. (10, 11)

4.1.1. Oorzakelijke factoren

4.1.1.1. De inflammatiehypothese

In een prospectieve studie uit 2010 werden bij de onderzoekspopulatie zeven variabelen weerhouden als mogelijke markers voor ziekte ernst: een langere ziekte duur (> 5 jaar), de aanwezigheid van radiografisch zichtbare gewrichtserosies, aanwezigheid van subcutane nodules, voorgaande plaatsing van gewrichtsprothesen, De ‘Health Assessment Questionnaire score’, de ‘Clinical Disease Activity Index score’ en de seropositiviteit. Voor de traditionele risicofactoren werden zes variabelen weerhouden: hypertensie, diabetes, behandelde hyperlipidemie, roken, gekende cardiovasculaire ziekte en familiale voorgeschiedenis van premature cardiovasculaire incidenten. (11)

Tabel 1: De CDAI score (12)

 Hoge ziekte activiteit = CDAI > 22 Aantal gevoelige gewrichten aangegeven door de arts Score 0 tot 28

Aantal gezwollen gewrichten Score 0 tot 28

Globale artritis activiteit geëvalueerd door de arts Score 0 tot 10 Globale artritis activiteit geëvalueerd door de patiënt Score 0 tot 10

Opmerking: Bevat geen meting van een acute fase eiwit zoals het C-reactieve proteïne (CRP), maar correleert goed met de Disease Activity Score waarin CRP wel geïncludeerd wordt (cf. infra)

In deze studie werden 10 156 personen gevolgd voor een gemiddelde van 22 maanden.

Gedurende de follow-up tijd werden er 29 myocard infarcten vastgesteld en 47 CVA’s of TIA’s.

De incidentie was hoger bij de mannelijke patiënten en de patiënten ouder dan 75 jaar. Met deze informatie werden er verschillende predictieve modellen opgesteld: model A met enkel de traditionele risicofactoren, model B met enkel de markers van ziekte ernst, model C met de beide samen en tot slot model D met de beide samen en toevoeging van leeftijd en geslacht. Uit de resultaten bleek dat de predictieve waarde steeg met elk volgend model. Verder was de groei in het onderscheidend vermogen groter bij het toevoegen van de RA ziekte ernst (0.07) aan leeftijd en geslacht dan bij het toevoegen van de traditionele risicofactoren (0.04). Deze studie gaf duidelijk aan dat het risico stijgt naar mate er meer traditionele risicofactoren zijn en biomarkers van ernstige reumatoïde artritis. Zo was de incidentie bij de patiënten zonder risicofactoren en biomarkers 0 per 1000 persoonsjaren terwijl de incidentie bij patiënten met 2 of meer traditionele risicofactoren en 3 of meer biomarkers van ernst steeg tot 7.47 per 1000 persoonsjaren. Deze studie geeft aan dat zowel de traditionele risicofactoren als de merkers van reumatoïde artritis ernst beide belangrijke voorspellers zijn van toekomstige cardiovasculaire incidenten en dat de reumatoïde artritis gerelateerde factoren onafhankelijke variabelen zijn.

(11)

Ook de studie van Myasoedova et al. toonde aan dat de cumulatieve inflammatoire belasting, aangetoond door de erythrocyt bezinkingssnelheid, geassocieerd is met mortaliteit. Patiënten die zich in de middelste of bovenste tertiel van inflammatoire belasting bevonden, hadden een vijf tot zevenvoudig verhoogd risico (p<0.001) op mortaliteit vergeleken met de patiënten in het laagste tertiel. Deze groep had ook een twee tot drievoudig verhoogd risico op cardiovasculaire ziekte (p<0.001). Deze bevindingen persisteerden in een verzwakte vorm na

aanvullende correctie voor traditionele risicofactoren, lipidenverlagers en anti-reumatische farmaca. Zo is na deze correctie het risico op mortaliteit vier tot vijfvoudig maal verhoogd. Het risico op cardiovasculaire ziekte verdubbelde na de correctie, maar was niet langer statistisch significant. (13)

Deze conclusies worden ondersteund door een prospectieve studie uit 2015 waarin 24 989 patiënten gedurende 2.7 jaar gevolgd werden. Daar vonden de onderzoekers een risico reductie op primaire cardiovasculaire incidenten (myocard infarct, CVA of overlijden aan een cardiovasculaire oorzaak) van 21% per elke 10 punten vermindering van de CDAI score. Deze risico reductie werd geobserveerd in alle subgroepen inclusief de groepen met en zonder voorafgaand gekende cardiovasculaire ziekte, gebruikers en niet-gebruikers van NSAID’s en al dan niet gebruik van corticosteroïden. In de volledig gecorrigeerde modellen gaf deze studie zelfs een risico reductie van 53% indien de patiënten evolueerden van een hoge ziekte activiteit bij de start van de studie naar remissie op het einde. In vergelijking met een hoge ziekte activiteit geeft een daling tot een gemiddelde ziekte activiteit een risico reductie van 35%, tot een lage ziekte activiteit een risico reductie van 58% en tot remissie een reductie van 60%. (12)

De studie van Innala et al. volgde, in tegenstelling tot de vorige studies, patiënten met beginnende reumatoïde artritis prospectief op tot vijf jaar na de diagnose. Het doel van deze studie was ten eerste om de aanwezigheid van zowel traditionele risicofactoren als de ziekte gerelateerde factoren na te gaan bij de start van de ziekte en vijf jaar na de diagnose. Ten tweede ging men prospectief de voorspellende waarde van deze factoren voor cardiovasculaire ziekte na. Gedurende vijf jaar werden 442 patiënten gevolgd. Van deze groep ervaarden 48 patiënten

De studie van Innala et al. volgde, in tegenstelling tot de vorige studies, patiënten met beginnende reumatoïde artritis prospectief op tot vijf jaar na de diagnose. Het doel van deze studie was ten eerste om de aanwezigheid van zowel traditionele risicofactoren als de ziekte gerelateerde factoren na te gaan bij de start van de ziekte en vijf jaar na de diagnose. Ten tweede ging men prospectief de voorspellende waarde van deze factoren voor cardiovasculaire ziekte na. Gedurende vijf jaar werden 442 patiënten gevolgd. Van deze groep ervaarden 48 patiënten