Achtergrond
Er zijn aanwijzingen dat SGLT-2-remmers bij patiënten met diabetes mellitus type 2 niet alleen een glucoseverlagend effect hebben, maar ook een positief effect hebben op hartfalen. SGLT-2-remmers blokkeren de opname van glucose in de proximale niertubuli, waardoor deze meer glucose en natrium uitscheiden in de urine en de bloedglucosewaarde daalt. Het mechanisme achter de mogelijke positieve invloed van SGLT-2-remmers op hartfalen is tot op heden niet opgehelderd. Mogelijke factoren zijn osmotische diurese, reductie in arteriële stijfheid en reductie
in bloeddruk. 92 In een aantal post-hocanalyses 93949596 zijn aanwijzingen gevonden dat
SGLT-2-remmers een gunstige invloed hebben op hartfalen bij patiënten die zowel hartfalen als diabetes mellitus type 2 hebben. De vraag is nu of SGLT-2-remmers moeten worden aanbevolen voor de behandeling van hartfalen, ongeacht de aanwezigheid van diabetes mellitus type 2.
Uitgangsvraag
Zijn remmers van de natrium-glucose-cotransporter 2 (SGLT-2-remmers) aan te bevelen als aanvulling op de standaardbehandeling van patiënten met hartfalen?
Patiënten Patiënten met hartfalen
Subgroepen: • alle hartfalen • HFpEF • HFrEF
Interventie SGLT-2-remmer in combinatie met standaardbehandeling voor hartfalen
Vergelijking Placebo in combinatie met standaardbehandeling voor hartfalen
Uitkomstmaten Sterfte, alle oorzaken
Sterfte, cardiovasculaire oorzaak Kwaliteit van leven
Ongeplande ziekenhuisopname wegens hartfalen Nierfunctie
Bijwerkingen: progressie naar ernstig nierfalen/dialyse, major adverse cardiac event (myocardinfarct, CVA), noodzaak tot starten of ophogen van medicatie voor hartfalen, elektrolytstoornis, hypotensie, aritmie, bradycardie.
Veiligheidsparameters: amputaties, gangreen van Fournier
Methoden
In juli 2019 is in PubMed en Embase een systematische search uitgevoerd naar systematische literatuuronderzoeken en RCT’s. Om geen recente onderzoeken te missen werd de zoekactie herhaald in juni 2020.
Resultaten Resultaat zoekactie
Tijdens de literatuursearch werden 2 artikelen gevonden waarin de resultaten zijn gepresenteerd van 2 RCT’s naar het effect van SGLT-2-remmers bij patiënten met hartfalen ongeacht de
aanwezigheid van diabetes mellitus type 2. 97103
Na onze zoekactie werden de resultaten gepubliceerd van de EMPEROR-Reduced Trial. 104 Deze
RCT onderzocht het effect van empagliflozine (1 dd 10 mg) bij patiënten met hartfalen. Omdat deze resultaten in lijn zijn met de beschreven resultaten en geen invloed hebben op onze aanbeveling, worden ze hier verder niet beschreven.
Onderzoekskarakteristieken
DAPA-HF
In DAPA-HF werden het effect en de veiligheid van dapagliflozine vergeleken met placebo bij 4744 patiënten met ≥ 2 maanden HFrEF (LVEF ≤ 40%, NYHA II-IV, NT-proBNP ≥ 600 pg/ml). De deelnemers waren gemiddeld 66 jaar, 76% was man en 45% had naast hartfalen ook diabetes mellitus type 2. Deelnemers in de interventiearm kregen dapagliflozine 1 dd 10 mg gedurende
mediaan 18,2 maanden. 97
DEFINE-HF
NHG-Standaard Hartfalen - pagina 95
bij dapagliflozine (1 dd 10 mg gedurende mediaan 8 maanden) met placebo bij 263 patiënten met HFrEF (LVEF ≤ 40%, NYHA II-III). De deelnemers waren gemiddeld 61 jaar, 73% was man en 63% had naast hartfalen ook diabetes mellitus type 2. De auteurs rapporteren een paar
ziekenhuisopnames voor hartfalen, deze worden hier niet meegenomen omdat het gaat om een
laag aantal. 103
Effectiviteit en bijwerkingen
Zie tabel 14 voor de samenvatting van de resultaten.
Tabel 14 SGLT-2-remmer versus placebo als aanvulling op de standaardbehandeling bij hartfalen (HFrEF)
Uitkomsten
(follow-up) Absolute effecten (95%-BI) Relatiefeffect (95%-BI) Aantal deelnemers (onderzoeken) Kwaliteit van bewijs (GRADE) Samenvatting Risico met
placebo Risico met SGLT-2-remmer
Sterfte, alle oorzaken
(mediaan 18,2 maanden) 139 per 1000 117 per 1000(101 tot 135) HR 0,83(0,71 tot 0,97)
4744
(1 RCT) ⨁⨁◯◯LAAG*,† Een SGLT-2-remmer leidt mogelijk tot minder sterfte aan alle oorzaken Ziekenhuisopname door hartfalen (mediaan 18,2 maanden) 134 per 1000 96 per 1000 (81 tot 113) HR 0,70(0,59 tot 0,83) 4744
(1 RCT) ⨁⨁⨁◯REDELIJK† Een SGLT-2-remmer leidt waarschijnlijk tot minder ziekenhuisopnames vanwege verslechterd hartfalen Kwaliteit van leven (8
maanden) Gemiddeldekwaliteit van leven 3,3
MD 2,8
(1,72 tot 3,88) – 4744(1 RCT) ⨁⨁⨁◯REDELIJK† Een SGLT-2-remmer heeft waarschijnlijk geen effect op de kwaliteit van leven (follow-up 8 maanden)
Kwaliteit van leven ≥ 5-punten verbetering (3 maanden) OS 32,5% OS 42,9% OR 1,73 (0,98 tot 3,05) 263
(1 RCT) ⨁⨁◯◯LAAG*,‡ Een SGLT-2-remmer lijkt de kwaliteit van leven te verhogen (follow-up 3 maanden)
CS 31,7% CS 46,8% OR 2,4
(1,31 tot 42,0) Sterfte, cardiovasculair
(mediaan 18,2 maanden) 115 per 1000 95 per 1000(81 tot 113) HR 0,82(0,69 tot 0,98)
4744
(1 RCT) ⨁⨁◯◯LAAG*,† Een SGLT-2-remmer leidt mogelijk tot minder cardiovasculaire sterfte Hypotensie (systolische
bloeddruk)
(mediaan 18,2 maanden)
Gemiddeld
–0,38 mmHg MD 1,54 lager(2,4 lager tot 0,68 lager)
– 4744
(1 RCT) ⨁⨁⨁◯REDELIJK† Een SGLT-2-remmer heeft waarschijnlijk geen effect op de systolische bloeddruk Acuut nierfalen (mediaan 18,2 maanden) 19 per 1000 10 per 1000 (6 tot 16) RR 0,50 (0,30 tot 0,82) 4736 (1 RCT) ⨁⨁◯◯
LAAG†,‡ Een SGLT-2-remmer leidt mogelijk tot minder acuut nierfalen
Gangreen van Fournier
(mediaan 18,2 maanden) 0 per 1000 0 per 1000(0 tot 0) Niet teberekenen 4739(1 RCT) ⨁◯◯◯ZEER LAAG†,§
Het is onzeker of een SGLT-2-remmer leidt tot Fournier gangreen
Amputatie
(mediaan 18,2 maanden) 5 per 1000 5 per 1000(3 tot 12) RR 1,08(0,50 tot 2,37)
4736
(1 RCT) ⨁◯◯◯ZEER LAAG†,§
Het is onzeker of een SGLT-2-remmer leidt tot amputaties Aritmie
(mediaan 18,2 maanden) 3 per 1000 1 per 1000(0 tot 4) RR 0,25(0,05 tot 1,18)
4736
(1 RCT) ⨁◯◯◯ZEER LAAG†,§
Het is onzeker of een SGLT-2-remmer leidt tot aritmie Bradycardie
(mediaan 18,2 maanden) 3 per 1000 1 per 1000(0 tot 4) RR 0,29(0,06 tot 1,37)
4736
(1 RCT) ⨁◯◯◯ZEER LAAG†,§
Het is onzeker of een SGLT-2-remmer leidt tot bradycardie Ernstig nierfalen
(mediaan 18,2 maanden) 3 per 1000 2 per 1000(1 tot 6) RR 0,50(0,15 tot 1,66)
4736
(1 RCT) ⨁◯◯◯ZEER LAAG
†,§
Het is onzeker of een SGLT-2-remmer leidt tot ernstig nierfalen
(Niet-)fataal CVA
(mediaan 18,2 maanden) 2 per 1000 3 per 1000(1 tot 9) RR 1,40(0,44 tot 4,40)
4736
(1 RCT) ⨁◯◯◯ZEER LAAG†,§
Het is onzeker of een SGLT-2-remmer leidt tot (niet-)fataal CVA
Major cardiovasculair event, noodzaak tot starten of ophogen van medicatie voor hartfalen – niet gemeten
– – – – – Geen onderzoek gevonden
MD = mean difference; HR = hazardratio; OR = oddsratio; RR = relatief risico; OS = overall summary score; CS = clinical summary score; CVA = cerebrovasculair accident.
* Onnauwkeurigheid : het betrouwbaarheidsinterval overlapt met het gebied van niet klinisch relevant effect (= 0,95-1,05) en kan daarbij duiden op een voordeel maar ook een niet klinisch relevant effect van SGLT-2-remmers.
† Overig/publicatiebias : funding door de fabrikant van het middel (zowel de onderzoek als een gedeelte van de auteurs). ‡ Onnauwkeurigheid : het totaal aantal events is laag.
§ Ernstige onnauwkeurigheid : zeer weinig events.
Bijwerkingen, ander bewijs
SGLT-2-remmers verhogen de kans op genitale mycotische infecties. Een verhoogd risico op urineweginfecties is niet uit te sluiten. Daarnaast is er nog geen volledige duidelijkheid over de kans op ernstige bijwerkingen, bijvoorbeeld ketoacidose, noodzaak tot amputaties aan de onderste
NHG-Standaard Hartfalen - pagina 97
Bij patiënten met diabetes mellitus type 2 die SGLT-2-remmers gebruikten is een toegenomen aantal gevallen van gangreen van Fournier gerapporteerd, maar een causaal verband is niet
aangetoond. De auteurs adviseren artsen zich bewust te zijn van deze mogelijke bijwerking. 102
Conclusies
SGLT-2-remmers leiden waarschijnlijk tot minder ziekenhuisopnames vanwege HFrEF en hebben waarschijnlijk geen effect op systolische bloeddruk.
SGLT-2-remmers lijken een kortetermijneffect te hebben op de kwaliteit van leven, maar op de middellange termijn is er waarschijnlijk geen effect.
SGLT-2-remmers leiden mogelijk tot minder sterfte (alle oorzaken en cardiovasculair) en tot minder acuut nierfalen.
Het is onzeker of SGLT-2-remmers van invloed zijn op gangreen van Fournier, amputaties, artimie, bradycardie, ernstig nierfalen, en (niet-)fatale beroerte.
Niet gemeten uitkomsten en subgroepen
Het is niet bekend of het gebruik van SGLT-2-remmers effect heeft op de noodzaak tot starten of ophogen van hartfalenmedicatie en op de kans op ernstige cardiovasculaire incidenten.
Omdat alleen patiënten met HFrEF zijn geïncludeerd, kunnen geen uitspraken worden gedaan over de groep met HFpEF.
Van bewijs naar aanbeveling Voor- en nadelen
Patiënten met HFrEF die ruim 1,5 jaar met dapagliflozine worden behandeld in aanvulling op de standaardbehandeling voor hartfalen, hebben waarschijnlijk minder kans op een
ziekenhuisopname wegens hartfalen dat patiënten die alleen standaardbehandeling krijgen. Ook zijn er aanwijzingen dat behandeling met dapagliflozine leidt tot minder sterfte (alle oorzaken en cardiovasculair) en tot minder acuut nierfalen.
De werkzaamheid van SGLT-2-remmers is in patiënten met HFpEF is onduidelijk, aangezien in de onderzoeken alleen patiënten met HFrEF werden geïncludeerd.
In DAPA-HF waren de uitkomsten op het primaire samengestelde eindpunt ‘sterfte en ziekenhuisopname wegens hartfalen’ vrijwel gelijk in de subgroep met alleen hartfalen en de subgroep met hartfalen en diabetes mellitus type 2.
SGLT-2-remmers zijn tamelijk nieuw, ze zijn pas sinds 2013 geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2. Er is nog geen volledige duidelijkheid over de veiligheid, met name wat betreft ernstige bijwerkingen zoals gangreen van Fournier, ernstige ketoacidose,
amputaties en fracturen.
Kwaliteit van bewijs
De kwaliteit van bewijs voor de werking is laag tot redelijk, voor de bijwerkingen zeer laag. Er is afwaardering van het bewijs voor alle uitkomsten aangezien DAPA-HF gesponsord werd door de fabrikant. Daarnaast is er voor een aantal uitkomsten sprake van onnauwkeurigheid waardoor het onduidelijk is of er een klinisch relevant effect is.
Waarden en voorkeuren van patiënten
Hartfalen is een chronische progressieve aandoening waarvoor weinig behandelopties
beschikbaar zijn. Indien SGLT-2-remmers daadwerkelijk een gunstig effect hebben op hartfalen, zullen patiënten geen bezwaar hebben om deze medicatie te slikken. Daar staat tegenover dat patiënten wel een extra tablet moeten slikken.
Een mogelijk nadeel voor patiënten is dat er nog enige onduidelijk bestaat over potentiële ernstige bijwerkingen.
Kosten
De kosten van dapagliflozine zijn ongeveer € 48,67 per maand bij een standaarddosering van 10
mg per dag (€ 1,60; www.medicijnkosten.nl , geraadpleegd maart 2020)
SGLT-2-remmers worden anno 2020 alleen vergoed voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 indien de patiënt geen insuline gebruikt en niet behandeld kan worden met de
combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat ( wetten.overheid.nl/BWBR0018715 ,
geraadpleegd 14 oktober 2020).
Aanvaardbaarheid en haalbaarheid
SGLT-2-remmers zijn sinds 2013 geregistreerd voor patiënten met diabetes mellitus type 2. Sinds oktober 2020 is dapagliflozine geregistreerd voor de behandeling van HFrEF.
Waarom deze aanbeveling?
Toediening van dapagliflozine voor hartfalen leidt waarschijnlijk tot minder ziekenhuisopnames wegens hartfalen en mogelijk tot minder sterfte en acuut nierfalen.
Dapagliflozine is pas sinds oktober 2020 geregistreerd voor de indicatie HFrEF; er is weinig ervaring met deze en andere SGLT-2-remmers in de behandeling van hartfalen en hun plaats ten opzichte van andere hartfalenmedicatie moet zich nog uitkristalliseren.
Om deze redenen wordt het starten van een SGLT-2-remmer voor de behandeling van hartfalen in de eerste lijn vooralsnog niet aanbevolen.
Aanbeveling
We bevelen het starten van een SGLT-2-remmer door de huisarts voor de behandeling van HFrEF niet aan.
NHG-Standaard Hartfalen - pagina 99