Achtergrond
Er zijn sterke aanwijzingen dat geneesmiddelen die de natrium-glucosecotransporter-2 remmen (SGLT-2 -remmers) bij patiënten met diabetes mellitus type 2 niet alleen het bloedglucose verlagen, maar ook bijdragen aan de preventie en verbetering van hartfalen. SGLT-2-remmers blokkeren de opname van glucose in de proximale renale tubulus, waardoor meer glucose en natrium worden uitgescheiden in de urine en de bloedglucosewaarde daalt. Het mechanisme achter de mogelijke positieve invloed van SGLT-2-remmers op hartfalen is tot op heden niet opgehelderd. Mogelijke factoren zijn osmotische diurese, reductie van arteriële stijfheid en
reductie van de bloeddruk. 92 De vraag is of SGLT-2-remmers moeten worden aanbevolen voor de
behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen.
Uitgangsvraag
Is een SGLT-2-remmer aan te bevelen als aanvulling op de standaardbehandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen?
PICO
Patiënten Patiënten met diabetes mellitus type 2 (diabetes mellitus type 2) en hartfalen,
subgroepen: • alle hartfalen • HFpEF • HFrEF
Interventie SGLT-2-remmer in combinatie met standaardbehandeling voor diabetes mellitus type 2 en hartfalen
Vergelijking Placebo in combinatie met standaardbehandeling voor diabetes mellitus type 2 en hartfalen
Uitkomstmaten Sterfte, alle oorzaken
Sterfte, cardiovasculaire oorzaak Kwaliteit van leven
Ongeplande ziekenhuisopname wegens hartfalen Nierfunctie
Bijwerkingen: progressie naar ernstig nierfalen/dialyse, major adverse cardiac event (myocardinfarct, CVA), noodzaak tot starten of ophogen van medicatie voor hartfalen, elektrolytenstoornis, hypotensie, aritmie, bradycardie.
NHG-Standaard Hartfalen - pagina 87 Methode
In juli 2019 is een systematische literatuursearch uitgevoerd naar systematische
literatuuronderzoeken en RCT’s in PubMed en Embase. Om geen recente onderzoeken te missen werd het literatuuronderzoek herhaald in juni 2020.
Resultaten Resultaat zoekactie
Tijdens de literatuursearch zijn 4 post-hocanalyses gevonden met betrekking tot de effecten van
SGLT-2-remmers bij patiënten met hartfalen en diabetes mellitus type 2. 93949596 Het betrof
subgroepen binnen 3 RCT’s (CANVAS, DECLARE-TIMI 58 en EMPA-REG OUTCOME) naar de cardiovasculaire veiligheid van SGLT-2-remmers bij mensen met diabetes mellitus type 2.
Tijdens de update van de literatuursearch werd een subgroepanalyse gevonden van DAPA-HF 97
voor patiënten met zowel hartfalen als diabetes mellitus type 2. 98
Onderzoekskarakteristieken
CANVAS
In deze RCT werden het effect en de veiligheid van canagliflozine versus placebo onderzocht bij
10.142 patiënten met diabetes mellitus type 2 en hoog cardiovasculair risico. 99
In een post-hocanalyse van een subgroep met hartfalen (14,4% van alle deelnemers; gemiddeld 63,8 jaar; 44,4% vrouw) werden de effecten en bijwerkingen van SGLT-2-remmers geanalyseerd
gedurende gemiddeld 188 weken. 94 In het oorspronkelijke onderzoek waren patiënten in
NYHA-klasse IV geëxcludeerd.
DECLARE-TIMI 58
In de deze RCT werden het effect en de veiligheid van dapagliflozine versus placebo onderzocht bij 17.160 patiënten met diabetes mellitus type 2 en (risico op) atherosclerotische hart- en
vaatziekten. 100 De post-hocanalyse betrof effecten en bijwerkingen van SGLT-2-remmers
gedurende mediaan 4,2 jaar in een subgroep met HFrEF (3,9% van alle deelnemers; gemiddeld 63
jaar; 15,8% vrouw) of HFpEF (7,7% van alle deelnemers; gemiddeld 65 jaar; 42,8% vrouw). 93 In
het oorspronkelijke onderzoek waren patiënten in NYHA-klasse IV geëxcludeerd.
EMPA-REG OUTCOME
In deze RCT werden het effect en de veiligheid van empagliflozine versus placebo onderzocht bij
7020 patiënten met diabetes mellitus type 2 en hoog cardiovasculair risico. 101 In een subgroep
met hartfalen (10% van het totaal aantal deelnemers, gemiddeld 63 jaar, 39,5% vrouw) zijn 2
post-hocanalyses uitgevoerd naar de effecten van SGLT-2-remmers op ziekenhuisopname en sterfte 95
en nierfunctie 96 gedurende mediaan 2,6 jaar. In het oorspronkelijke onderzoek waren patiënten
met alle NYHA-klassen geïncludeerd.
DAPA-HF
aanvulling op bestaande hartfalenmedicatie gedurende mediaan 18,2 maanden bij patiënten met HFrEF (LVEF ≤ 40%, n = 4744). Vooraf was bepaald dat er een subgroepanalyse zou worden verricht bij deelnemers met diabetes mellitus type 2 (n = 2139; gemiddeld 66,5 jaar (SD 9,9); 22,3% vrouw). Het merendeel van de patiënten had NYHA-klasse II (n = 1362) of III (n = 786),
slechts weinigen hadden klasse IV (n = 22). 98
Effectiviteit en bijwerkingen
De resultaten van de hierboven beschreven post-hocanalyses worden gepresenteerd in tabel 12
(hartfalen en diabetes mellitus type 2) en tabel 13 (HFrEF of HFpEF en diabetes mellitus type 2).
De subgroepanalyses van de DAPA-HF RCT zijn niet gepoold met deze resultaten, maar komen er in grote lijnen mee overeen (zie voetnoot bij tabel 13).
Tabel 12 SGLT-2-remmer versus placebo als aanvulling op standaardbehandeling voor patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen (post-hocanalyse) na 2,6 tot 4,2 jaar behandeling
NHG-Standaard Hartfalen - pagina 89
Uitkomsten Relatief effect (95%-BI)
Aantal deelnemers
(onderzoeken) Kwaliteitvan bewijs (GRADE) Samenvatting Sterfte, alle oorzaken HR 0,74 (0,59 tot 0,93) 4154 (3 post-hocanalyses) ⨁⨁◯◯ LAAG* Een SGLT-2-remmer lijkt de kans op sterfte aan alle oorzaken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen te verminderen Ziekenhuisopname door hartfalen HR 0,65(0,53 tot 0,80) 4154
(3 post-hocanalyses) ⨁⨁◯◯LAAG* Een SGLT-2-remmer lijkt de kans op ziekenhuisopname door hartfalen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen te verminderen Kwaliteit van leven –
niet gemeten – – – Sterfte, cardiovasculair HR 0,73 (0,56 tot 0,96) 4154 (3 post-hocanalyses) ⨁◯◯◯ZEER LAAG*,†
Het is onzeker, maar een SGLT-2-remmer lijkt de kans op cardiovasculaire sterfte bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen te verminderen Major cardiovasculair event HR 0,84 (0,67 tot 1,05) 3448 (2 post-hocanalyses) ⨁◯◯◯ ZEER LAAG*,‡
Het is onzeker of een SGLT-2-remmer de kans op ernstige cardiovasculaire incidenten bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen vermindert Amputations (hartfalen en HFrEF) HR 1,98(1,07 tot 3,65) 2132 (2 post-hocanalyses) ⨁◯◯◯ZEER LAAG*,§
Het is onzeker, maar een SGLT-2-remmer lijkt de kans op amputaties bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen te doen toenemen (Niet-)fataal CVA HR 0,84 (0,51 tot 1,39) 1461 (1 post-hocanalyse) ⨁◯◯◯ZEER LAAG*,¶
Het is onzeker of een SGLT-2-remmer de kans op (niet-)fataal CVA bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen vergroot
Ernstig nierfalen HR 0,55 (0,39 tot 0,78)
1461
(2 post-hocanalyses) ⨁⨁◯◯LAAG* Een SGLT-2-remmer lijkt de kans op ernstig nierfalen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen te verminderen Acuut nierfalen
(hartfalen en HFrEF) HR 0,55(0,33 tot 0,92)
1461
(3 post-hocanalyses) ⨁◯◯◯ZEER LAAG*,‡
Het is onzeker, maar een SGLT-2-remmer lijkt de kans op acuut nierfalen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen te verminderen Hypotensie RR 1,23 (0,57 tot 2,65) 706 (1 post-hocanalyse) ⨁◯◯◯ZEER LAAG*,¶
Het is onzeker of een SGLT-2-remmer de kans op hypotensie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen vergroot Noodzaak tot starten of
ophogen van medicatie voor hartfalen, bradycardie, aritmie of gangreen van Fournier – niet gemeten
– – –
* Overig/publicatiebias: funding door de fabrikant van het middel (zowel onderzoeken als een gedeelte van de auteurs). Hier is niet voor afgewaardeerd omdat GRADE voor post-hocanalyses (observationeel onderzoek) al zeer streng is.
† Onnauwkeurigheid: het betrouwbaarheidsinterval overlapt met het gebied van niet klinisch relevant effect (0,95-1,05) en kan daarbij duiden op een voordeel maar ook een niet klinisch relevant effect van SGLT-2-remmers. ‡ Onnauwkeurigheid: het betrouwbaarheidsinterval overlapt met het gebied van niet klinisch relevant effect (0,90-1,10) en kan daarbij duiden op een voordeel maar ook een niet klinisch relevant effect van SGLT-2-remmers. § Onnauwkeurigheid: het betrouwbaarheidsinterval overlapt met het gebied van niet klinisch relevant effect (0,90-1,10) en kan daarbij duiden op een nadeel, maar ook op een niet klinisch relevant effect van SGLT-2-remmers. ¶ Onnauwkeurigheid: het betrouwbaarheidsinterval is zeer breed en kan daarbij duiden op een voordelig maar ook een nadelig effect van SGLT-2-remmers; daarom is afgewaardeerd met 2 niveaus.
Tabel 13 SGLT-2-remmer versus placebo als aanvulling op standaardbehandeling voor patiënten met diabetes mellitus type 2 en HFrEF of HFpEF (post-hocanalyse)
Uitkomsten
(follow-up) Absolute effecten Relatiefeffect (95%-BI)*
Aantal deelnemers
(onderzoeken) Kwaliteitvan bewijs (GRADE) Samenvatting Risico met placebo Risico met SGLT-2-remmer Sterfte, alle oorzaken –
HFrEF (4,2 jaar) 193 per 1000 119 per 1000 HR 0,59 (0,40 tot 0,88)1 671 (1 post-hocanalyses) ⨁◯◯◯ ZEER LAAG†,‡
Het is onzeker, maar een SGLT-2-remmer lijkt de kans op sterfte aan alle oorzaken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en HFrEF te verminderen
Sterfte, alle oorzaken – HFpEF (4,2 jaar) 124 per 1000 127 per 1000 HR 1,02(0,75 tot 1,38) 1316 (1 post-hocanalyse) ⨁◯◯◯ZEER LAAG†,¶
Het is onzeker, er zijn vooralsnog geen aanwijzingen dat een SGLT-2-remmer de kans op sterfte bij mensen met diabetes mellitus en HFpEF vermindert Ziekenhuisopname door HFrEF (4,2 jaar) 178 per 1000 129 per 1000 HR 0,64 (0,43 tot 0,95)2 671 (1 post-hocanalyse) ⨁◯◯◯ ZEER LAAG†,§
Het is onzeker, maar een SGLT-2-remmer lijkt de kans op ziekenhuisopname door hartfalen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en HFrEF te verminderen Ziekenhuisopname door HFpEF (4,2 jaar) 102 per 1000 77 per 1000 HR 0,72 (0,50 tot 1,04) 1316 (1 post-hocanalyse) ⨁◯◯◯ ZEER LAAG†,§
Het is onzeker, maar een SGLT-2-remmer lijkt de kans op ziekenhuisopname door hartfalen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en HFpEF te verminderen Sterfte, cardiovasculair (HFrEF) (4,2 jaar) 133 per 1000 79 per 1000 HR 0,55(0,34 tot 0,90)3 671 (1 post-hocanalyse) ⨁◯◯◯ZEER LAAG†,‡
Het is onzeker, maar een SGLT-2-remmer lijkt de kans op cardiovasculaire sterfte bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en HFrEF te verminderen Sterfte, cardiovasculair (HFpEF) (4,2 jaar) 83 per 1000 57 per 1000 HR 1,41(0,93 tot 2,13) 1316 (1 post-hocanalyse) ⨁◯◯◯ZEER LAAG†,¶
Het is onzeker of een SGLT-2-remmer de kans op cardiovasculaire sterfte bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en HFpEF vermindert
Kwaliteit van leven (HFrEF) – niet gemeten
– – –4 – –
Major cardiovasculair event (HFrEF) (4,2 jaar) 238 per 1000 192 per 1000 HR 0,75 (0,54 tot 1,05) 671 (1 post-hocanalyse) ⨁◯◯◯ ZEER LAAG†,§
Het is onzeker of een SGLT-2-remmer de kans op ernstige cardiovasculaire incidenten bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en HFrEF vermindert Major cardiovasculair event
(HFpEF) (4,2 jaar) 142 per 1000 157 per 1000 HR 1,11(0,84 tot 1,47) 1316 (1 post-hocanalyse) ⨁◯◯◯ZEER LAAG†,¶
Het is onzeker of een SGLT-2-remmer de kans op ernstige cardiovasculaire incidenten bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en HFpEF vergroot Amputatie bij HFrEF
(4,2 jaar) 20 per 1000 35 per 1000 HR 1,59 (0,62 tot 4,09)5 671 (1 post-hocanalyse) ⨁◯◯◯ ZEER LAAG†,¶
Het is onzeker of een SGLT-2-remmer de kans op amputaties bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en HFrEF vergroot
Acuut nierfalen bij HFrEF (4,2 jaar) 113 per 1000 72 per 1000 HR 0,57 (0,34 tot 0,96)6 1316 (1 post-hocanalyse) ⨁◯◯◯ ZEER LAAG†,§
Het is onzeker, maar een SGLT-2-remmer lijkt de kans op acuut nierfalen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en HFrEF te verminderen
Noodzaak tot starten of ophogen van medicatie voor hartfalen, hypotensie, bradycardie, aritmie of gangreen van Fournier (HFrEF of HFpEF) – niet gemeten
– – – – –
* Voor de resultaten van DAPA-HF, zie onderstaande genummerde noten.
† Overig/publicatiebias: funding door de fabrikant van het middel (zowel onderzoeken als een aantal auteurs). ‡ Onnauwkeurigheid: het totaal aantal events is laag.
§ Onnauwkeurigheid: het betrouwbaarheidsinterval overlapt met het gebied van niet klinisch relevant effect (= 0,90-1,10) en kan daarbij duiden op een voordeel maar ook een niet klinisch relevant effect van SGLT-2-remmers.
¶ Onnauwkeurigheid: het betrouwbaarheidsinterval is zeer breed en kan daarbij duiden op een voordelig maar ook een nadelig effect van SGLT-2-remmers; daarom is afgewaardeerd met 2 niveaus.
DAPA-HF
1. Absoluut risicoverschil (ARD) 3,4% (95%-BI 0,4 tot 6,5), HR 0,78 (95%-BI 0,63 tot 0,97). 2. ARD 3,3% (95%-BI 0,3 tot 6,3), HR 0,76 (95%-BI 0,61 tot 0,95).
3. ARD 2,7% (95%-BI −0,2 tot 5,5), HR 0,79 (95%-BI 0,63 tot 1,01).
4. Verbetering op de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) na 8 maanden: HR 1,22 (95%-BI 1,11 tot 1,35).
5. Aantal deelnemers met amputatie en ≥ 1 dosis: 12 (1,1%) bij SGLT-2-remmer, 9 (0,8%) bij placebo (OR 1,32; 95%-BI 0,56 tot 3,16). 6. Verslechterde nierfunctie: ARD 0,6% (95%-BI −0,6 tot 1,8), HR 0,73 (95%-BI 0,39 tot 1,34).
Bijwerkingen, ander bewijs
SGLT-2-remmers verhogen de kans op genitale mycotische infecties. Een verhoogd risico op urineweginfecties is niet uit te sluiten. Daarnaast is er nog geen volledige duidelijkheid over de kans op ernstige bijwerkingen, bijvoorbeeld ketoacidose, noodzaak tot amputaties aan de onderste
NHG-Standaard Hartfalen - pagina 91
Tussen 1 maart 2013 en 31 januari 2019 is gangreen van Fournier gerapporteerd bij 55 patiënten met diabetes mellitus type 2 die SGLT-2-remmers gebruikten. Ter vergelijking: gangreen van Fournier werd tussen 1984 en 31 januari 2019 als bijwerking gerapporteerd bij 19 patiënten die antiglykemische medicatie gebruikten (metformine (n = 8), insuline glargine (n = 6),
kortwerkende insuline (n = 2), sitagliptine plus metformine (n = 2), dulaglutide (n = 1)). De auteurs adviseren artsen zich bewust te zijn van deze mogelijke bijwerking, ook al is er (nog) geen
causaal verband aangetoond. 102
Conclusies
Patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen
Een SGLT-2-remmer lijkt de kans op sterfte aan alle oorzaken, ziekenhuisopname door hartfalen en ernstig nierfalen te verminderen.
Het is onzeker, maar een SGLT-2-remmer lijkt de kans op cardiovasculaire sterfte te verminderen.
Het is onzeker, maar een SGLT-2-remmer lijkt de kans op noodzaak voor amputatie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen te vergroten.
Het is onzeker wat het effect is van een SGLT-2-remmer op ernstige cardiovasculaire incidenten, (niet-)fatale beroerte en risico op hypotensie.
Patiënten met diabetes mellitus type 2 en HFrEF:
Het is onzeker, maar een SGLT-2-remmer lijkt de kans op sterfte (alle oorzaken en
cardiovasculair), ziekenhuisopname door hartfalen en acuut nierfalen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en HFrEF te verminderen.
Het is onzeker wat het effect is van een SGLT-2-remmer op ernstige cardiovasculaire incidenten en noodzaak voor amputatie.
Patiënten met diabetes mellitus type 2 en HFpEF:
Het is onzeker, maar een SGLT-2-remmer lijkt de kans op ziekenhuisopname door hartfalen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en HFpEF te verminderen.
Het is onzeker wat het effect is van een SGLT-2-remmer op sterfte (alle oorzaken en cardiovasculair) en ernstige cardiovasculaire incidenten.
Niet gemeten uitkomsten
Het is onbekend of de SGLT-2-remmers effect hebben op noodzaak tot starten of ophogen van medicatie voor hartfalen, bradycardie, aritmie of gangreen van Fournier.
Van bewijs naar aanbeveling Voor- en nadelen
Het lijkt erop dat een behandeling met SGLT-2-remmers na 2,6 tot 4,2 jaar de kans op sterfte aan alle oorzaken, ziekenhuisopname door hartfalen en ernstig nierfalen verlaagt bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen. Verder zijn er aanwijzingen dat SGLT-2-remmers de kans op cardiovasculaire sterfte en acuut nierfalen verminderen.
SGLT-2-remmers zijn tamelijk nieuw, ze zijn pas sinds 2013 geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2. Er is nog geen volledige duidelijkheid over de veiligheid, met name wat betreft ernstige bijwerkingen zoals gangreen van Fournier, ernstige ketoacidose,
amputaties en fracturen.
Kwaliteit van bewijs
De kwaliteit van het bewijs is zeer laag tot laag. Ten eerste zijn de meeste analyses post-hoc uitgevoerd in een subgroep, wat inhoudt dat de effecten van SGLT-2-remmers achteraf geanalyseerd zijn bij patiënten die naast diabetes mellitus type 2 (de onderzoeksgroep) ook hartfalen hadden. Bij een dergelijke analyse kan vertekening van het effect optreden omdat de 2 groepen (interventie versus placebo) niet als gerandomiseerd kunnen worden beschouwd en dus observationeel zijn. Ten tweede zijn de onderzoeken gefinancierd door de fabrikant van de betreffende SGLT-2-remmer en hebben de auteurs voor diverse werkzaamheden ook geld ontvangen van de fabrikant. Desondanks zijn de resultaten hoopgevend en er zijn inmiddels verschillende RCT’s gestart naar het effect van SGLT-2-remmers op hartfalen bij patiënten met en zonder diabetes mellitus type 2.
Waarden en voorkeuren van patiënten
Hartfalen is een chronische progressieve aandoening waarvoor weinig behandelopties beschikbaar zijn. Patiënten met diabetes mellitus type 2 zullen geen bezwaar hebben om
glucoseverlagende medicatie te nemen in de vorm van een SGLT-2-remmer als deze een gunstig neveneffect heeft op hartfalen. Een mogelijk nadeel voor patiënten is dat er nog onvoldoende bekend is over potentiële ernstige bijwerkingen.
Kosten
De kosten van de verschillende SGLT-2-remmers zijn nagenoeg gelijk, rond de € 50 per maand (www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd maart 2020):
dapagliflozine kost € 48,67 per maand bij een standaarddosering van 10 mg per dag (€ 1,60) empagliflozine kost € 49,58 per maand bij een standaarddosering van 10 mg per dag (€ 1,63) en € 51,10 per maand bij 25 mg per dag (€ 1,68).
canagliflozine kost € 48,67 per maand bij een standaarddosering van 100 mg per dag (€ 1,60) en € 60,83 per maand bij 300 mg per dag (€ 2,00).
SGLT-2-remmers worden anno 2020 alleen vergoed voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 indien de patiënt geen insuline gebruikt en niet behandeld kan worden met de combinatie
van metformine en een sulfonylureumderivaat (wetten.overheid.nl/BWBR0018715, geraadpleegd
14 oktober 2020).
Aanvaardbaarheid en haalbaarheid
SGLT-2-remmers zijn sinds 2013 geregistreerd voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2.
NHG-Standaard Hartfalen - pagina 93
Waarom deze aanbeveling?
Hartfalen is een chronische progressieve aandoening met weinig behandelopties. Behandeling van diabetes mellitus type 2 met SGLT-2-remmers lijkt een positieve invloed te hebben op hartfalen, aangezien er aanwijzingen zijn dat SGLT-2-remmers de kans op sterfte en ziekenhuisopname wegens hartfalen verlagen. Omdat het merendeel van de patiënten met diabetes mellitus type 2 wordt behandeld met een bloedglucoseverlagend middel, lijken SGLT-2-remmers een geschikte behandeloptie voor deze groep. Er is nog enige onduidelijkheid over de veiligheid van SGLT-2-remmers op lange termijn. Om die reden is het van belang de voor- en nadelen van een eventuele behandeling te bespreken met de patiënt. Daarnaast is waakzaamheid geboden voor potentiële ernstige bijwerkingen.
Aanbeveling
Overweeg een SGLT-2-remmer voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hartfalen, en bespreek daarbij de voor- en nadelen (zwak voor).