Achtergrond
Angiotensinereceptor-neprilysineremmers (ARNI’s) zijn nieuwe middelen die naast de
angiotensinereceptoren ook de neprilysinereceptoren blokkeren. Neprilysine is het enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van biologische ACE-remmers. ARNI’s verminderen dus de
vasoconstrictie en de natriumretentie. 105 Cardiologen gebruiken een ARNI in plaats van een
ACE-remmer als patiënten die al een ACE-remmer, diureticum, bètablokker en aldosteronantagonist gebruiken nog steeds klachten houden.
Uitgangsvraag
Is het aan te bevelen om de ACE-remmer te vervangen door een ARNI als patiënten met chronisch hartfalen klachten houden ondanks het gebruik van een ACE-remmer, diureticum, bètablokker en aldosteronantagonist?
PICO
Patiënten Patiënten met hartfalen (gereduceerde ejectiefractie) die met het gebruik van een ACE-remmer, diureticum, bètablokker en aldosteronantagonist klachten houden
Interventie ARNI (sacubitril/valsartan) in plaats van de ACE-remmer als aanvulling op gebruikelijke zorg
Vergelijking ACE-remmer plus gebruikelijke zorg
Uitkomstmaten Sterfte, alle oorzaken
Kwaliteit van leven
Ongeplande ziekenhuisopname
Bijwerkingen: progressie naar ernstig nierfalen/ongeplande dialyse,
elektrolytstoornissen, nierfunctieverslechtering, hypotensie, aritmie, bradycardie
Methoden
Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag is de clinical evidence review gebruikt behorend bij
de NICE-Guideline Chronic heart failure in adults (NG106). 28
Resultaten Resultaat zoekactie
De literatuursearch van NICE leverde 1 RCT op. 106 De zoekactie is niet herhaald voor nadien
Onderzoekskarakteristieken
PARADIGM-HF was een RCT waarin 8399 volwassenen (49% ≥ 65 jaar; 22% vrouw) met hartfalen (LVEF < 35-40%; NYHA-klasse II-IV; BNP ≥ 150 pg/ml of NT-proBNP ≥ 600 pg/ml of recente ziekenhuisopname) gedurende 27 maanden werden behandeld met een ACE-remmer (enalapril 2 dd 10 mg) of een ARNI (sacubitril/valsartan 2 dd 97/103 mg). De patiënten slikten al een
bètablokker, aldosteronantagonist en/of diuretica indien dat geïndiceerd was en verdragen werd. Het onderzoek stopte eerder dan de geplande 40 maanden vanwege mortaliteitswinst in de interventiegroep. Voorafgaand aan de randomisatie kregen deelnemers in een geblindeerde proefperiode 2 weken enalapril en daarna/daarvoor 4-6 weken een ARNI; 12% van de patiënten
verdroeg de middelen niet en werd geëxcludeerd. 106 De resultaten worden gepresenteerd in
tabel 15.
Tabel 15 Effecten van ARNI vergeleken met ACE-remmer bij chronisch hartfalen
Uitkomsten
(follow-up) Absolute effecten (95%-BI) Relatiefeffect (95%-BI) Aantal deelnemers (onderzoeken) Kwaliteit van bewijs (GRADE) Samenvatting Risico met
ACE-remmer Risicomet ARNI
Sterfte, alle oorzaken
(27 maanden) 165 per 1000 141 per1000 (130 tot 156) RR 0,84 (0,76 tot 0,93) 8399
(1 RCT) ⨁⨁⨁◯REDELIJK* Een ARNI leidt waarschijnlijktot minder sterfte aan alle oorzaken dan een ACE-remmer Ziekenhuisopnames wegens hartfalen (27 maanden) 198 per 1000 160 per 1000 (145 tot 179) HR 0,79 (0,71 tot 0,89) 8399 (1 RCT) ⨁⨁⨁◯
REDELIJK* ,‡ Een ARNI leidt waarschijnlijk tot minder ziekenhuisopnames wegens hartfalen dan een ACE-remmer
Bijwerking hypotensie
(27 maanden) 92 per 1000 136 per1000 (118 tot 157) RR 1,48 (1,28 tot 1,70) ¶ 8399
(1 RCT) ⨁⨁⨁◯REDELIJK* Een ARNI resulteertwaarschijnlijk in meer hypotensie dan een ACE-remmer Bijwerking hyperkaliëmie (27 maanden) 45 per 1000 33 per 1000 RR 0,82(0,68 tot 0,99) ¶ 8399
(1 RCT) ⨁⨁◯◯LAAG*,† Een ARNI leidt mogelijk tot minder hyperkaliëmie dan een ACE-remmer Bijwerking angio-oedeem (27 maanden) 2 per 1000 0 per 1000 (0 tot 0) Niet te berekenen 8399(1 RCT) ⨁◯◯◯ZEER LAAG*,§
Het is onzeker of er een verschil is tussen een ARNI en een ACE-remmer op angio-oedeem Bijwerking nierfunctiestoornis (27 maanden) 56 per 1000 43 per 1000 (0 tot 0) RR 0,66 (0,52 tot 0,83) ¶ 8399
(1 RCT) ⨁⨁⨁◯REDELIJK* Een ARNI resulteertwaarschijnlijk in minder nierfunctiestoornissen dan een ACE-remmer
Bijwerkingen
bradycardie en aritmie – niet gemeten
– – Geen onderzoek gevonden
Kwaliteit van leven –
niet gemeten – – Geen onderzoek gevonden
* Indirect bewijs : patiënten die bijwerkingen kregen in de aanlooppperiode (6-8 weken) zijn geëxcludeerd (12% van de deelnemers), en personen met angio-oedeem in de voorgeschiedenis werden niet toegelaten tot de trial. Verder is de populatie jonger en bestaat uit meer mannen dan de gemiddelde eerstelijnspopulatie.
† Onnauwkeurigheid : het betrouwbaarheidsinterval overschrijdt de marge van een klinisch relevant verschil. ‡ Indirect bewijs : uitkomst komt niet volledig overeen met de PICO-uitkomst.
§ Ernstige onnauwkeurigheid : zeer weinig events in beide groepen.
NHG-Standaard Hartfalen - pagina 101 Conclusies
Een ARNI leidt waarschijnlijk tot minder sterfte en minder ziekenhuisopnames dan een ACE-remmer.
Een ARNI vergroot waarschijnlijk de kans op hypotensie in vergelijking met een ACE-remmer. Een ARNI resulteert waarschijnlijk in minder nierfunctiestoornissen en mogelijk tot minder hyperkaliëmie dan een ACE-remmer.
Het is onzeker of een ARNI de kans op angio-oedeem vergroot in vergelijking met een ACE-remmer.
Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten van een ARNI in vergelijking met een ACE-remmer op kwaliteit van leven en de bijwerkingen bradycardie en aritmie.
Van bewijs naar aanbeveling Voor- en nadelen
ARNI leidt waarschijnlijk tot een vermindering van ziekenhuisopnamen en sterfte. Hier staan wel bijwerkingen tegenover, vooral in de vorm van hypotensie. Voor deelnemers aan PARADIGM-HF was dit echter geen reden om eerder met de behandeling te stoppen.
Een ander nadeel is dat de effecten en bijwerkingen op lange termijn niet bekend zijn; de personen die deelnamen aan de onderzoek gebruikten het middel 27 maanden.
Kwaliteit van bewijs
De onderzoeksgroep waarop het bewijs is gebaseerd, is niet geheel representatief voor de klinische populatie, want relatief jong. Bovendien werden personen geëxcludeerd als zij in het verleden last hadden van angio-oedeem of bijwerkingen kregen tijdens de proefperiode.
Waarden en voorkeuren van patiënten
Aangezien hartfalen een hoge morbiditeit en mortaliteit heeft, wordt verondersteld dat patiënten extra medicatie willen slikken om de ziektelast en kans op sterfte te verlagen. Het nadeel van eventuele hypotensie of een andere bijwerking zal per individuele patiënt afgewogen moeten worden tegen de potentiële voordelen van het middel.
Kosten
Sacubitril/valsartan kost € 4,67 per dag in de onderzochte dosering van 2 dd 97/103 mg. Enalapril is beduidend goedkoper; dit kost € 0,06 per dag in de onderzochte dosering van 2 dd
10 mg. (www.medicijnkosten.nl, geraadpleegd 20 oktober 2020)
Aanvaarbaarheid en haalbaarheid
Er is in de eerste lijn weinig ervaring met ARNI en er bestaat een kans op bijwerkingen. Daarom zal behandeling met een ARNI in de eerste lijn voor de meeste patiënten en huisartsen niet aanvaardbaar zijn.
Er is geen plaats voor ARNI in de eerste lijn. De redenen zijn dat er weinig ervaring mee is, de meerwaarde klein is en er onzekerheid is over de bijwerkingen.
Een ARNI vermindert waarschijnlijk sterfte en ziekenhuisopnames, maar heeft ook bijwerkingen. De cardioloog kan afwegen of een ARNI geïndiceerd is als aanvulling op de basisbehandeling van hartfalen.
Aanbeveling
Geef geen ARNI in de eerste lijn. Verwijs patiënten die klachten krijgen ondanks adequate instelling op een ACE-remmer, diureticum, bètablokker en aldosteronantagonist naar de cardioloog voor eventuele behandeling met een ARNI.