Inleiding
Er zijn verscheidene medicamenteuze strategieën getest en waardevol gebleken bij behandeling van RA. Welke medicijnen de optimale strategie leveren ter voorkoming van langetermijnschade en functioneel verlies inclusief optimale kosteneffectiviteit, is voor de praktiserend reumatoloog een dagelijks terugkerende vraag. Momenteel is het algemeen geaccepteerd dat bij behandeling van RA belang moet worden gehecht aan vroegbehandeling enerzijds (Lard 2001) en combinatietherapie – vooral bij hard- nekkige gevallen – anderzijds. Immers, maximaal 40% van de RA-patiënten blijkt in remissie te komen met behulp van MTX in monotherapie. In 60% van de gevallen is er indicatie voor vroege combinatietherapie, of in ieder geval een indicatie voor meer dan MTX-monotherapie.
Samenvatting van de literatuur
De strategie bij de behandeling van RA bestaat van oudsher uit NSAID’s al dan niet met maagbescherming en al snel een DMARD, veelal in monotherapie. In paragraaf 3.3 is beschreven dat klinisch en radiologisch de uitkomst beter wordt als vroeg corti- costeroïden worden gegeven naast MTX als DMARD. Dit is als eerste bestudeerd in de vorm van deze strategie versus monotherapie in het ‘COmbinatietherapie Bij Reumatoïde Artritis’ (COBRA)-onderzoek. Hierin wordt een ‘step-down’-overbrug- gingstherapie bestaande uit hoge doses prednisolon met een lage dosering MTX en sulfasalazine vergeleken met sulfasalazine als monotherapie (Boers 1997). De ‘step- down’-overbruggingstherapie met 28 weken prednisolon en 40 weken MTX toont aan dat het combinatieregime significant betere effecten heeft op de ziekteactiviteit in vergelijking met sulfasalazine als monotherapie. Dit voordeel houdt tot enkele jaren na het staken van het corticosteroïd aan. In de praktijk wordt deze therapie weinig ingezet vanwege de complexiteit ervan: prednisolon 60 mg daags in week 1, 40 mg in week 2, 25 mg in week 3, 20 mg in week 4, 15 mg in week 5, 10 mg in week 6, en vervolgens 7,5 mg daags tot week 28 (cumulatief 2345 mg in 28 weken, dat wil zeggen equivalent aan gemiddeld 12 mg daags), met MTX 7,5 mg per week tot week 40 naast sulfasalazine tweemaal daags twee tabletten à 500 mg EC. Na 28 weken zijn er meer patiënten die een ACR20 hebben gehaald. Bovendien zijn er minder tekenen van voort- gaande radiologische schade waarneembaar in de met COBRA behandelde versus de met sulfasalazine behandelde groep. Tot slot heeft de COBRA-studie ook een kosten- effectiviteitsanalyse uitgevoerd, waarin COBRA is vergeleken met SSZ-monotherapie, gedurende de onderzoeksperiode van 56 weken. De resultaten tonen aan dat COBRA leidt tot meer controle van de ziekte (verbetering in ziekteactiviteit, functionaliteit en remming van radiografische progressie) wat niet gepaard gaat met extra kosten, in vergelijking met SSZ.
Vervolgens is in 2005 het BeSt-onderzoek gepubliceerd, waarin verscheidene strategieën met elkaar worden vergeleken. Het betreft hier een gerandomiseerd klinisch multi- centrumonderzoek waarin 508 RA-patiënten werden geïncludeerd en werden ingeloot voor een van de vier behandelstrategieën: groep 1 kreeg sequentiële monotherapie met een klassieke DMARD, groep 2 kreeg een ‘step-up’-combinatietherapie, groep 3 initieel combinatietherapie met een afbouwschema voor prednison, groep 4 kreeg initieel combi- natietherapie van MTX met infliximab. Elke drie maanden werd de medicamenteuze therapie aangepast in een poging lage ziekteactiviteit te bereiken, gedefinieerd als DAS lager dan 2,4. De initiële behandeling met prednison (groep 3) of infliximab (groep 4) resulteerde in sneller functioneel herstel dan de sequentiële monotherapie (groep 1) of de step-up-combinatietherapie (groep 2), met gemiddelde HAQ (Nederlandse versie) van 1,0 in de groepen 1 en 2, en 0,6 in de groepen 3 en 4 (p<0,001). Na een jaar was de HAQ respectievelijk 0,7 in groep 1 en 2, maar zelfs 0,5 in de groepen 3 en 4 (p<0,01). De mediane toename in de totale Sharp/Van der Heijde-score was 2,0 en 2,5 in de groepen 1 en 2 versus 1,0 en 0,5 in de groepen 3 en 4 (p<0,001). Tussen de verschillende strate- gieën was er geen verschil in de mate van onttrekken aan de therapie. Al met al zijn de strategieën 3 en 4, combinatieregimes met enerzijds vroeg prednison en anderzijds vroeg anti-TNF naast MTX, superieur aan de klassiekere behandelstrategieën 1 en 2. Niettemin werd significante ziektereductie bereikt bij ruim 40% van de behandelgroepen 1 en 2 door middel van nauwgezette controles en MTX-monotherapie.
In RCT’s is de effectiviteit bewezen van de sequentiële ‘step-up’-strategie waarbij wordt gestart met MTX als monotherapie en eventueel een glucocorticosteroïd hieraan toege- voegd (zie paragraaf 3.3 over corticosteroïden). Vervolgens kan men bij therapiefalen, ondanks optimale MTX-doseringen hieraan toevoegen leflunomide (Kremer 2002), goud (Lehman 2005), cyclosporine (Tugwell 1995) de combinatie van sulfasalazine en hydroxy- cloroquine (O’Dell 2004), of anti-TNF waarbij er geen groot verschil bestaat tussen adali- mumab, etanercept of infliximab (Hochberg 2003): ACR20-percentages bij MTX-falers en vervolgens geblindeerd doorgaan met MTX variëren van 15% tot 27% versus geblin- deerd doorgaan met ciclosporine met MTX 48%, SSZ, HCQ met MTX 71%, leflunomide met MTX 46%, etanercept met MTX 71%, adalimumab met MTX 66%, infliximab met MTX 58% en IL1-RA met MTX 42%.
In RCT’s is er tevens bewezen effectiviteit van anti-CD20 en anti-CD80/CD86 na falen op MTX met anti-TNF (Edwards 2005, Emery 2006, Schiff 2007).
Conclusies
Niveau 2
Het is aangetoond dat het vroeg en krachtig onderdrukken van ziekte- activiteit door middel van combinatietherpie op lange termijn minder radiologische schade geeft.
A2 Boers 1997, Landewé 2002, Goekoop-Ruiterman 2005
Niveau 2
Het is aannemelijk dat bij patiënten met reumatoïde artritis MTX als monotherapie in 40% van de gevallen lage ziekteactiviteit kan bewerk- stelligen (DAS<2,4).
A2 Goekoop-Ruiterman 2005
Niveau 2
Het is aannemelijk dat bij patiënten met reumatoïde artritis het toedienen van een initieel hoge dosering glucocorticosteroïd naast de combinatie MTX en SSZ klinisch en radiologisch effectief is.
A2 Boers 1997, Goekoop-Ruiterman 2005
Niveau 2
Het is aannemelijk dat bij patiënten met reumatoïde artritis een strategie met initieel hoge doses corticosteroïden of anti-TNF-therapie toegevoegd aan MTX klinisch en radiologisch zeer effectief is.
A2 Goekoop-Ruiterman 2005
Overige overwegingen
Een strategievergelijkend onderzoek op klinische en radiologische eindpunten in verge- lijking met een kosteneffectiviteitsanalyse is vooralsnog niet voorhanden.
Aanbevelingen
Bij actieve reumatoïde artritis dient men een strategie te hanteren waarbij snel wordt gestreefd naar significante vermindering van de ziekteactiviteit, bij voor- keur complete remissie. Mits er geen contra-indicaties gelden, is de DMARD methotrexaat de eerste keuze, eventueel in combinatie met een overbruggings- schema met glucocorticoïden.
Bij onvoldoende effectiviteit dient de MTX-dosering indien mogelijk snel te worden opgehoogd tot in ieder geval 25 mg/wk.
Bij hoge, persisterende ziekteactiviteit, reumafactor positiviteit en eventueel erosies dient een combinatie na drie maanden te worden overwogen:
combinatie van MTX + SSZ + glucocorticoïden of •
combinatie van MTX + leflunomide of •
combinatie van MTX + SSZ + HCQ of •
combinatie van MTX met een anti-TNF-
Bij intolerantie voor MTX kan worden overwogen deze te vervangen door een ander DMARD.
Bij falen op MTX in combinatie met een anti-TNFα-middel kan worden over- wogen toe te voegen aan MTX:
rituximab, abatacept, goud, anakinra. •
Overbruggingsschema glucocorticoïden
Additionele corticosteroïdtherapie, bijvoorbeeld een dosering van 5-10 mg per •
dag, kan meerwaarde hebben ten aanzien van onderdrukking van de ziekte- activiteit alsook onderdrukking van de radioprogressie.
Als initiële therapie bij RA, maar ook bij therapiefalen kan men 1000 mg •
methylprednisolon per infuus (bijvoorbeeld op dag 1, 3 en 5) op alternerende dagen overwegen als overbruggingstherapie.
Intramusculaire pulstherapie met 120 mg methylprednisolon heeft als over- •
bruggingstherapie slechts meerwaarde indien de gewenste overbruggings- periode korter dan drie maanden is.
Literatuur
Boers M, Verhoeven A. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and •
sulphasalazine with sulphasalazine monotherapy. Lancet 1997;350:309-18.
Cohen S, Hurd E, Cush J, et al. Treatment of RA with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, •
in combination with methotrexate: results of a 24-week multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002;46:614-24.
Edwards JCW, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with •
rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572-81.
Emery P, Furst DE, Ferracioli G, et al. Long-term efficacy and safety of a repeat treatment course of rituximab in •
RA patients with an inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2006;65: abstract OP0017.
Goekoop-Ruiterman YPM, De Vries-Bouwstra JK, Allaart CF, et al. Clinical and radiographic outcomes of four •
different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study). Arthritis Rheum 2005;52:3381-90.
Korthals-de Bos I, Van Tulder M, Boers M, et al. Indirect and total costs of early rheumatoid arthritis: a random- •
ized comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate, and sulfasalazine with sulfasalazine alone. J Rheumatol 2004;31:1709-16.
Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with active RA despite •
stable doses of methotrexate. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:726-33. O’Dell JR.Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350(25):2591-602.
•
Schiff M, Keiserman M, Codding C, et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab versus placebo in ATTEST: •
a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2007;Nov29.
3.6 Wat is het optimale medicamenteuze beleid bij juveniele idiopathische