HANKELIJKE GLUCOSEUTILISATIE

De "onafhankelijke" delen van het glucosemetabolisme worden berekend door extrapo­

latie naar nul van de lijn die de relatie weergeeft tussen de glucoseutilisatie of de gluco­

seopname of de "rate of disappearance" of de glucosebehoefte met de te variêren para­

meter (glucose of insuline) (Zie Hoofdstuk

5).

Diverse auteurs maken gebruik van een model waarin één deel van de glucoseopna­

me een lineair verband heeft met de plasmaglucosespiegel. Het andere deel van de glu­

coseopname is constant en is dus geheel onafhankelijk van de glucosespie­

ge1so,180.278.279. De omvang van het constante deel wordt niet bij elk experiment bepaald. Glucoseopname door de hersenen lijkt de belangrijkste component van zowel de glucose onafhankelijke glucoseutilisatie als van de insuline onafhankelijke

glucose-utilisatie. Er zijn argumenten aan te voeren tegen de stelling dat de glucose onafhanke­

lijke glucoseutilisatie onder alle omstandigheden gefixeerd is. In de eerste plaats is de Km van de glucoseopname van de hersenen waarschijnlijk ongeveer ±

100

mg/dl. De glucoseopname van de hersenen kan daarom bij fysiologische glucoseconcentraties in het plasma niet als constant worden beschouwd. In de tweede plaats pleit tegen het be­

staan van een gefixeerde component over een (groot) traject van glucoseconcentraties de waarneming dat alle denkbare weefsels wel in meerdere of mindere mate saturatieki­

netiek vertonen. Verder geldt voor zowel de glucose- als de insuline onafhankelijke glucoseopname dat er (waarschijnlijk schijnbare) stoornissen zijn gevonden in het glu­

cosetransportsysteem bij zowel obesitas als bij diabetes mellitus. Of dit reële of schijn­

bare transportstoornissen zijn door een metabool ("er achter liggend") post-receptorde­

fect doet hier niet zoveel ter zake, maar het belangrijkste is dat saturatie van de glucoseverwerking mogelijk is. Ook daarom is het aannemen van een "standaard ge­

fixeerde opname" in principe niet geoorloofd. De besproken voorstelling van zaken is weer te geven aJs28o:

waarbij Rdh = de "rate of disappearance" bij de hoge glucoseconcentratie, Rdl = de "rate of disappearance" bij de lage glucoseconcentratie,

Gh

en

G1

respectievelijk de hoge en de lage glucoseconcentratie en Rdf = de gefixeerde (glucose onafhankelijke) "rate of disappearance". Rdf wordt geacht constant te zijn en tevens altijd van gelijke grootte (±

1

mg/kg/min = ±

40

mg/m2/min).

10. MICHAELIS-MENTEN KINETIEK EN GLUCOSEVERWERKING.

Zowel totale lichaarnsglucoseopname als glucoseutilisatie worden bepaald door een ge­

faciliteerd glucosetransport dat beschreven kan worden in de termen van Michaelis­

Menten kinetiek88.89,90,97,281. Als het metabolisme van een weefsel echter verzadigd raakt, heeft de glucoseconcentratie géén invloed meer op de transportsnelheid. Dit wekt dan de indruk dat er géén sprake meer

is

van Michaelis-Menten kinetiek. Dit fenomeen is voor hersenweefsel (reeds) beschreven2s2. Het transport van glucose naar de herse­

nen is in normale omstandigheden relatief (!) onafhankelijk van zowel de insuline283 als de glucosespiegel.

De

belangrijke invloed die de insulinespiegel heeft op de maximale glucoseopname blijkt wel uit de waarneming (bij normalen) dat glucoseopname bij zeer lage insuline­

spiegels

(<5

mE/l) en een glucoseconcentratie boven

180

mg/dl niet meer meetbaar stijgt284. Bij hogere insulinespiegels

is

dit pas het geval bij glucoseconcentraties van

±

450

mg/dl201,28S. De verklaring hiervoor is dat het glucosetransport in deze situaties

"rate limiting" is. Het insuline-effect komt tot stand door verhoging van de V max·

De

insulinespiegel heeft geen invloed op de

Km (10

mM) van de glucoseopna­

me88,90,9S,1os,286.287. Het duidelijke effect van insuline op de V max blijkt uit de volgende getallen. Bij stijgende insulineconcentraties van

0

(via retropolatie uit de volgende in­

sulinespiegels gevonden),

20, 80

en

160

mE/l loopt de V max op van 5.2, via

6.4

via

1 8.5

naar

26.8

mg/kg/minss.

11. NIET VAN INSULINE AFHANKELIJKE GLUCOSEUTILISATIE BIJ GEZONDEN.

De niet van insuline afhankelijke glucoseutilisatie representeert voornamelijk de gluco­

seopname van hersenen, milt, niermerg, long, huid, splanchnicus gebied, erythrocyten en leucocyten288. In deze rij zijn de hersenen verreweg de belangrijkste. Andere hormo­

nen, zoals adrenaline en cortisol, blijken óók geen invloed op de niet van insuline af­

hankelijke glucoseutilisatie te hebben (maar wèl op de door insuline gemediëerde glu­

coseopname )289. De omvang van de insuline onafhankelijke glucoseopname is uit diverse studies bekend: 1.6288, 1.53290, 1.59291 en 1.70102 mg/kg/min. De niet van insu­

line afhankelijke glucoseopname van "non-hersen weefsels" bij gezonden in basale om­

standigheden bedraagt slechts 0.2 mg/kg/min74.

De invloed van de glucoseconcentratie op de insuline onafhankelijke glucoseopname blijkt uit het oplopen daarvan met de glucoseconcentratie. Bij glucoseconcentraties van respectievelijk 65, 95 en 160 mg/dl blijkt de insuline onafhankelijke glucoseopname respectievelijk 1.30, 1.62 en 2.59 mg/kg/min te zijn88. De effecten van de glucosecon­

centratie (massaeffect) hebben met name invloed op de glucoseutilisatieZ78, de glucose­

productiel76.261.292, maar ook op netto glucoseretentie in het splanchnicus293 gebied.

In slechts enkele studies is de bijdrage van de niet door insuline gemediëerde gluco­

seopname (gelijktijdig) vergeleken met de totale lichaamsglucoseopname88.294.295.

Gottesman komt op 75-85% van de totale lichaamsglucoseopname voor gezonde perso­

nen88 en Baron op 70% voor type II diabetespatiënten in basale toestand. De niet van insuline afhankelijke glucoseutilisatie is dus duidelijk de belangrijkste factor in de post­

absorptieve glucoseopname88,l02.Z74,296, terwijl met name bij type II patiënten de abso­

lute hoeveelheid nog veel groter is (door de hogere glucosespiegels)297.

12. NIET VAN INSULINE AFHANKELIJKE GLUCOSEUTILISATIE BIJ TYPE _Il DIABETES MELLITUS.

Bij type II diabetes is aangetoond dat de (wel) door insuline gestimuleerde glucoseop­

name nog verder is beperkt

dan

tot voor kort werd gedacht en dat dus ook het aandeel van de niet van insuline afhankelijke opname nog veel groter is dan werd aangeno­

men298. In (eigenlijk) alle hierop betrekking hebbende experimenten wordt namelijk de door insuline gestimuleerde glucoseopname vergeleken met die in een basale situatie.

Een assumptie bij deze experimenten is dat in een basale situatie de niet door insuline gestimuleerde opname relatief gering is ten opzichte van de op dat moment aanwezige door insuline gemediëerde glucoseopname. Dit blijkt echter niet het geval te zijn. Bij vergelijking van gezonden en type II patiënten bij insulineconcentraties van 6 en

60

mE/l (onder somatostatine en met exogene insulineinfusie) blijkt de door insuline gesti­

muleerde glucoseopname gering te zijn. De type II patiënten stijgen onder invloed van insulineverhoging de glucoseopnames van 83

naar

121 en bij gezonden van 90 naar 274 mg/m2/min (bij 180 mg/dl). Het insuline-effect bij de type II patiënten was dus slechts 20% van normaal en de door insuline gestimuleerde glucoseopname was slechts 31 % van de totale opname. Dus in de basale glucoseopname valt het verschil tussen type II patiënten en gezonden niet zo op, maar dat is des te meer het geval in een door

insuline gestimuleerde toestand. Proportioneel wordt hier dus de totale lichaamsgluco­

seopname in hoge mate bepaald door het niveau van de glucosespiegel. Er zijn echter aanwijzingen dat afgezien van de stoornis in de door insuline gemediëerde glucoseop­

name er ook nog afwijkingen zijn in de niet van insuline afhankelijke glucoseutilisatie.

Dit werd in (uit type II patiënten) geïsoleerde adipocyten gevonden29.

13. GLUCOSEUTILISATIE VAN DE HERSENEN ALS ONDERDEEL VAN DE

NIET

VAN

INSULINE AFHANKELUKE G

L

UCOSE

U

TI

L

I

SA

TIE

.

De werkelijk gemeten (niet berekende) glucoseutilisatie van de menselijke hersenen is

1 .2-1.3

mg/kg/minJoo,Jot,302, De glucoseutilisatie van de hersenen neemt in de post-ab­

sorptieve toestand ongeveer 50% van de totale glucoseutilisatie inJoz. Het is logisch dat dit aandeel, ook in absolute zin, bij diabetes patiënten (door de bestaande hyperglyce­

mie), nog groter zal zijn. Het glucoseverbruik van de hersenen neemt in normale om­

standigheden het belangrijkste deel van de niet door insuline gemediëerde glucoseop­

name in beslagJoo, maar dit is ook het geval voor de niet door glucose gemediëerde glucoseopnamezsz. Meting bij lagere glucosespiegels (0-120 mg/dl) geeft echter wel een (zwakke) relatie met de glucoseconcentratie301,303,304. Deze schijnbare paradox is goed te verklaren. Onder euglycemische omstandigheden is de snelheid van het gluco­

semetabolisme (voornamelijk de glucosephosphorylering)

2

tot

3

maal trager dan het glucosetransportll0,305. De euglycemische glucoseconcentratie ligt in de buurt van de half-maximale transportsnelheid voor glucose naar hersenweefsel (2-6 mMllO, anderen 5-9mM306,307,308,309). Een lagere glucoseconcentratie geeft derhalve een sterker verband met de glucoseutilisatie, omdat het glucoseverwerkingssysteem dan nog onverzadigd isJto. Bij euglycemie

is

er wel al een behoorlijke mate van verzadiging aanwezig.

14. DE RELATIE TUSSEN GLUCOSE EN GLUCOSEUTILISATIE;

GLUCOSEKLARING.

De wél of niet aanwezige lineariteit in de relatie tussen glucoseconcentratie en glucose­

behoefte (infusie snelheid van glucose om de glucoseconcentratie stabiel te houden) heeft vele auteurs bezig gehouden. Sommigen vonden dat er wel sprake was van linea­

riteit88,tS6,t79, soms zelfs over zeer aanzienlijke trajecten van de glucoseconcentratie (bijvoorbeeld 100-250 mg/d1156 of 62 tot 165 mg/dll79). Anderen konden echter geen li­

neariteit vaststellent84,27S, Het bliJ'kt dat bij een niet lineaire relatie van de glucosecon­

centratie met de glucosebehoefte, ook de relatie met de glucoseproductie niet lineair is.

Het netto effect van beiden vertoont dan weer wèl een lineair verloop. De reden van deze grote interesse in de problematiek van (non-) lineariteit is dat de bevindingen in regelrecht verband staan met het wel of niet kunnen gebruiken van de glucoseklaring (glucosebehoefte gedeeld door glucoseconcentratie) als maat voor het vergelijken van glucosebehoeften die bepaald zijn bij ongelijke glucosespiegels. Een absolute voor­

waarde voor het berekenen van deze metabole klaring van glucose is dat de klaring zelf onafhankelijk is van de glucoseconcentratie. Hoewel dit soms wel werd gevonden311, wordt dit meestal ontkendl80,

De oorzaken van deze op het eerste gezicht zo tegenstijdige resultaten zijn toch be­

trekkelijk gemakkelijk te verklaren. Gezien de Michaelis-Menten kinetiek van het glu­

cosetransport, met een K,,, voor glucose van ongeveer 10 mM, lijkt de relatie tussen glucosebehoefte en glucosespiegel al snel lineair te zijn, mits in de fysiologische range van de glucoseconcentraties wordt gemeten bij insulinespiegels waarbij de glucosepro­

ductie weinig glucose afhankelijk is en het glucosetransport nog de limiterende factor.

Bij veel hogere glucosespiegels lijkt de klaring af te nemen door het benaderen van V max van het transport; bij veel hogere insulinespiegels kan een post-receptordefect ma­

nifest worden, waardoor de klaring afneemt275. Hierdoor is verklaarbaar dat de ene au­

teur bij eenzelfde glucosespiegel wel argumenten vindt voor de stelling dat de glucose­

klaring betrouwbaar is en de andere niet. Het verschil is dan gelegen in (bijvoorbeeld) ongelijke insulinespiegels. In het algemeen geldt dat, hoe hoger de glucose- of insuline­

spiegel is, hoe groter de kans is dat de klaring te laag uitvalt. Dit komt het duidelijkst tot uiting bij patiënten met type II diabetes278,312,m. Er is gevonden dat de sterkste da­

ling in de glucoseklaring tijdens hyperglycemie plaats heeft bij die patiënten die bij eu­

glycemie relatief de hoogste klaring hadden3t3. Bij deze patiënten speelt vooral het ma­

nifest worden van een post-receptordefect Met andere woorden: bij patiënten met een relatief hoge V max van het transportsysteem (dus met geringere resistentie) is de kans het grootst dat bij hyperglycemie een post-receptordefect manifest wordt

In document University of Groningen Glucose-homeostase bij diabetes mellitus Oosten, Hessel Rienk (pagina 38-42)