raad in de spier een belangrijke determinant is van de insulinegevoeligheid. Het bleek dat de "insulin sensitivity" van het transportsysteem onafhankelijk is van de glycogeen
voorraad, maar dat
de"responsiveness" (lees post-receptordefect) wèl in sterke mate
wordt bepaald door voornoemde glycogeen voorraadts2. Een tweede voorbeeld betreft
gezonde menselijke vrijwilligers. Bij hen bleek de maximale glucoseopname bij nor
moglycemie ongeveer
12.6
mg/kg/min (bij een insulinespiegel van200
mE/l). De Km van insuline voor de glucoseopname was72
mE/l. DeV
rnax voor de glucoseoxidatie was maximaal4.0
mg/kg/min met een bijbehorende insuline Km van40
mE/l. De glucoseopslagcapaciteit had eenV
max van8.7
mg/kg/min met een insuline Km van105
mE/l. Het verhogen van de glucoseconcentratie met125
mg/dl deed de maximum opname stijgen naar maar liefst32.5
mg/kg/min terwijl de glucoseoxidatie in het geheel niet meer toenamt53. Deze gegevens bewijzen dat er saturatie aanwezig moet zijn in de glucoseoxidatie bij hyperinsulinemische normoglycemie.Naar aanleiding van het voorgaande zijn een aantal conclusies te trekken. De maxi
male snelheid van het post-receptor metabolisme van glucose wordt normaliter niet ge
meten, omdat deze niet een snelheidsbepalende stap is bij de glucoseverwerking. Indien op enigerlei wijze ergens in dit biochemische traject verzadiging optreedt of een stap snelheidsbepalend wordt,
dan
is er een manifest post-receptordefect ontstaan. Talloze stappen zijn kandidaat om (tijdelijk) de snelheidsbepalende te zijn. Het behoeft naar de mening van de auteur geen verbazing te wekken indien op den duur zou blijken dat veel ziekten die leiden tot een "metabole intoxicatie" (leverziekten, nierziekten, infecties) een post-receptordefect in de glucoseverwerking induceren. Bij diabetes mellitus kan men in dit verband denken aan voorgaande hyperglycemie ("glucose toxicity"
?)
die de glucoseopname kan doen verslechterent54.
5. HET MASSAEFFECT VAN GLUCOSE.
De belangrijkste determinanten van de totale lichaamsglucoseopname (synoniem "total body glucose disposal") maar ook van de perifere glucoseutilisatie (synoniemen gluco
seutilisatie, glucoseopname, "rate of disappearance: R/) en de glucoseproductie (syno
niemen "glucose production", "rate of appearance: R1") zijn de glucose- en insulinecon
centratie in het bloed. De effecten van glucose zullen hier worden besproken.
Het effect van de glucoseconcentratie op de glucoseverdwijning uit het bloed wordt ook aangeduid als "massaeffect"t55,t56. Dit massaeffect van glucose, dus het vermogen om z'n eigen verdwijning te bewerkstelligen zonder dat de insulinespiegel stijgt, is door Bergman c.s. "glucose effectiveness" genoemdt57,158. Bij experimenten met honden bleek dat glucose per
sé,
onatbankelijk van de dynamische insulinerespons, een zeer belangrijke determinant was van de glucosetolerantie. Diverse andere auteurs hebben ook vastgesteld dat glucosetolerantie een gecombineerd effect is van zowel gesecerneerde insuline als van glucose zelf met betrekking tot suppressie van de endogene glu
coseproductie en stimulatie van de glucoseopnametS6,tS9,l60,t61,162,163,164,t6S,166. In een ander onderzoek, helaas ook weer bij honden, werd gevonden dat een (bij constante in
sulineinfusie) opgewekte glucosedaling resulteerde in een toenemende glucoseproduc
tie die onatbankelijk was van een stijging in de contraregulerende hormonent67. Deze waarneming is diverse malen bevestigdt68,t69,t7o,m . De effecten op de glucoseproductie bestaan zowel uit een verandering van de glucoseafgifte als uit een verandering van de glucoseopname in de lever. Bij het gebruik van de "splanchnic catheterisation" techniek (meting van glucoseconcentraties "voor en achter" de lever) kunnen beide parameters niet worden gescheiden. Bij het gebruik van een "isotope dilution" methode is dit wel
mogelijk. Bij die techniek bestaat er echter enige onzekerheid over de vraag of de ge
bruikte "tracer" wel volledig het metabolisme van "koude" glucose representeert.
Wisselingen van de glucoseconcentratie kunnen namelijk invloed hebben op de mate van "futile cycling". Bij een "isotope dilution" methode wordt er namelijk van uit ge
gaan dat er géén cycling is van "tracer" door glycogeen. Bij honden is echter gevonden dat er met name tijdens hyperglycemie nog afgifte kan plaats hebben van tracer uit gly
cogeent 72.
Het is belangrijk om een duidelijk onderscheid te maken tussen het massaeffect op de totale lichaamsglucoseopname, op de (perifere) glucoseopname en op de glucose
productie. Hoewel het massaeffect in theorie vrij is van hormonale invloeden dient men zich wel te realiseren dat het (zéér wel) mogelijk is dat onze meetmethoden tekort schieten om elke, door glucoseveranderingen teweeg gebrachte hormonale verandering, zichtbaar te maken. Zo zijn waarschijnlijk minimale (niet opgemerkte) veranderingen in de glucagonspiegel (ook nog juist
daar
waar ze niet worden gemeten) in het v. portae gebied van invloed. Ook de intrahepatische noradrenalineafgifte uit sympathische synapsen kan aan detectie ontsnappen omdat door heropname van het noradrenaline in de synaps173, de perifeer gemeten noradrenalinespiegel geen verandering zou kunnen ver
tonen. Het is mogelijk om met pharmacologische interventie bijna alle hormonale in
vloeden gedurende een experiment te voorkomen. In dat geval ontstaat er echter wel nieuwe onzekerheid over de effecten van de gebruikte pharmaca op het massaeffect Naast de meer (bio)chemische benaming massaeffect is het in de fysiologische litera
tuur gebruikelijk om te schrijven over "glucose autoregulatie". Autoregulatie is een me
chanisme waarin de gevolgen van het massaeffect van de glucoseconcentratie in het bloed tot uiting komen. De eersten die er melding van maakten, waren Soskin en Levinetss. In de literatuur is de "hepatic autoregulation" een populairder onderzoeksge
bied dan de "whole body autoregulation". Uit praktisch oogpunt bezien is de laatste be
langrijker omdat men juist bij diabetesregulatie met dit mechanisme te maken heeft Het belang ervan is, dat een grote mate van autoregulatie zou kunnen leiden tot een grotere mate van stabiliteit in de glucosespiegel en een geringere mate tot verminderde stabiliteit. Het nut van autoregulatie bij ernstige hypoglycemie is reeds beschre
venl74,175.
Over de "hepatic autoregulation" in het bijzonder valt het volgende te melden. Hoe
wel sterk verschillend van mening over de grootte zijn vrijwel alle auteurs van mening dat het effect bestaat75.156,163.t76,m,11s.119,uo.1s1.1s2,1s3.184, op een enkeling na1ss. Het ef-fect bij de mens op de leverglucoseproductie in vivo is lichtelijk omstreden: sommigen vinden het niet1s2.1s3,1s6 de meesten weF5,163,171,l87,1ss. Het effect in vitro op de gluco
seproductie door glucose is onomstotelijk bewezen, op grond van remming van gluco
seproductie van geïsoleerde hepatocyten door glucose!89. Hetzelfde fenomeen is waar
neembaar in een geperfundeerde, geïsoleerde ranelevert9o. Een oorzaak voor het niet kunnen vaststellen van autoregulatie
kan
gelegen zijn in (te) hoge insulineconcentraties gedurende sommige experimenten. In zo'n geval zou er in het geheel geen sprake meer kunnen zijn van glucoseproductie door de lever als gevolg van een zéér effectieve suppressie. Indien het aandeel van de door insuline gemedit!erde remming van de leverglu
coseproductie hoog is in verhouding tot het totaal aan potentit!el meetbare autoregula
tieeff ecten bij een lagere insulinespiegel,