a. Na instelling van een evenwicht (met andere woorden: een vaste verhouding tus

In document University of Groningen Glucose-homeostase bij diabetes mellitus Oosten, Hessel Rienk (Page 61-64)

sen de glucoseconcentraties van

de

veronderstelde compartimenten) wordt een "square wave" infusie van tracer of glucose gestart op t=O. Registratie van glucoseconcentraties vindt plaats (bij het gebruik van een analoog zowel glucose- en tracerconcentraties).

b.

Een continue infusie van glucose of tracer (eventueel voorafgegaan door een "pri­

ming dose") wordt gestart en nadat evenwicht is bereikt wordt de infusie op t=O abrupt gestaakt. Ook

dan

vindt er registratie van glucoseconcentraties (en bij het gebruik van een analoog, glucose- en tracerconcentraties) plaats.

tracer concentratie

tracer dosis glucose concentratie glucose infusie insuline infusie glucose concentratie

glucose dosis insuline infusie

1

!� _/ �

J ____.n...._ 1 1

1

} m m m

] IW///U///////HMW41 W////UH///////////MI W////$ff///////////41 tijd

Figuur 4.1.: Methoden voor het bepalen van het verdelingsvolume van glucose. Boven: De tra­

cennethoden. Onder: De glucosemethoden. Linker kolom: De bolusmethode.

Middelste kolom: Starten van een "square wave"-infusie. Rechter kolom: "Square wave" staken van een infusie. De glucosemethode met staken van de infusie werd in het onderzoek gebruikt

4. VERDWIJNING VAN GLUCOSE OF TRACER.

Bij een volumebepaling

kan

men twee uitgangssituaties kiezen:

1. TRACER OF GLUCOSE VERDWIJNT NIET.

Indien men van deze veron­

derstelling uitgaat dan is de situatie zéér eenvoudig. Na het toedienen van een bolus wacht men tot equilibratie is opgetreden. Dit is merkbaar aan een niet meer wijzigende glucose- dan wel tracerconcentratie. Daarna is het verdelingsvolume te berekenen door de toegediende hoeveelheid te delen door de gevonden eindconcentratie. In geval van glucosetoediening zou deze concentratie eerst verminderd moeten worden met de reeds bestaande glucoseconcentratie. Deze situatie is in vivo niet realistisch aangezien er al­

tijd metabolisme van glucose of tracer optreedt.

2. TRACER VERDWIJNT WEL.

Dit is de situatie zoals die in vivo is. De glu­

cose- of tracerconcentratie

kan

nu niet eenvoudig alleen als maat voor verdunning wor­

den gezien. Dit probleem is mathematisch te benaderen. Een onoplosbaar probleem ontstaat echter, indien de verdwijning van de tracer niet definitief is. In die situatie kan de na enige tijd reeds verdwenen tracer opnieuw in

de

circulatie verschijnen. Het feno­

meen dat de lever reeds gemetaboliseerde tracerglucose als zodanig of als gemerkt lac­

taat aan de circulatie afstaat staat bekend onder de naam "futile cycling" of "tracer recy­

cling". Het leidt tot fouten in de berekening van het verdelingsvolume.

S.

VERONDERSTELLINGEN.

1.

Het verdelingsvolume van de tracer (indien gebruikt) moet gelijk zijn aan dat van glucose.

2. De tracerconcentratie is verwaarloosbaar laag ten opzichte van de glucoseconcentra­

tie zodat competitie of interferentie met het glucosemetabolisme te verwaarlozen is.

Het metabolisme van de tracer heeft een definitief karakter. Er mag géén "recycling"

optreden.

3. De meting van glucose- en tracerconcentratie moet plaatsvinden, daar waar veron­

dersteld wordt dat de

veranderingen

die gemeten worden, representatief zijn voor het verdelingsvolume. De gemeten concentraties behoeven niet representatief te zijn voor dat wat zich in het gehele volume afspeelt maar de

veranderingen

wèl.

4. Er moet evenwicht zijn op t=O, het moment dat men de verandering aanbrengt. Dit houdt in dat er een vaste verhouding moet zijn tussen de concentraties van glucose en tracer. Dit houdt niet in dat dit evenwicht ervoor of erna ook per sé aanwezig moet zijn.

Bij benadering naar t=O moet het echter wèl het geval zijn. Een niet-evenwichtssituatie ontstaat wèl vlak na het starten van een "square wave" infusie of bij het spuiten van een bolus van hetzij tracer hetzij glucose. Mits de registratietijd voldoende lang is, is toch rekenkundig te benaderen hoe de verandering zou zijn op t=O, indien er geen verstoring van het evenwicht had plaats gevonden.

5. In de praktijk is het bloed( compartiment) zowel de plaats waar men glucose of tracer inspuit als de plaats waar men de concentraties ervan meet Direct na het inspuiten van glucose of tracer (of het starten van een "square wave" infusie) zal er daarom nog geen vaste verhouding zijn bereikt tussen de concentraties in alle meer of minder snel uitwis­

selende compartimenten. De concentratie in het bloedcompartiment is nog onevenredig

hoog en daalt daarna snel in korte tijd.

De

veranderingen van de gemeten concentraties zijn

dan

niet representatief voor de veranderingen van de concentraties in het verde­

lingsvolume. Na een bepaalde tijd postuleert men dat die vaste verhouding (tussen de concentraties) wel is bereikt of dat die tenminste bij benadering is bereikt. Daarna nog langer doorgaan met registreren is theoretisch beter maar praktisch niet.

De

tracercon­

centratie

kan

bijvoorbeeld te laag worden voor een betrouwbare meting of het "tracer­

recycling" fenomeen kan gaan optreden.

6.

VERGELIJKING.

Hiervoor werd beschreven dat er bij de bepaling van het glucoseverdelingsvolume geen principieel verschil is tussen de voorwaarden en problemen die zich voordoen bij ge­

bruikmaking van glucose zelf of van een glucoseanaloog. Dit geldt zowel voor het toe­

dienen van een bolus, het starten van een "square wave"-infusie als voor het abrupt sta­

ken van een infusie. In alle gevallen postuleert men een representatieve meetplaats voor de verandering van of de tracer- of de glucoseconcentratie. Men gebruikt de eerste metingen niet omdat de concentratieveranderingen niet representatief zijn en men bena­

dert rekenkundig de verandering op t=O. Verderop in dit hoofdstuk zal nog aangetoond worden dat ook de berekeningsmethoden niet wezenlijk verschillen.

Er is wel een principieel verschil tussen enerzijds de bolusmethode en de "square wave" -infusiemethode en anderzijds de methode waarbij die infusie abrupt wordt ge­

staakt, indien het compartiment van intrede (dus meestal bloed) een gering deel van het totale verdelingsvolume omvat. In het eerste geval zijn de concentratieveranderingen aanvankelijk zeer groot (omdat alle toegevoerde stof zich nog moet verdelen) en vol­

strekt onbruikbaar. In het tweede geval zijn de concentratieveranderingen gering, om­

dat de toegevoerde stof al verdeeld was en na korte tijd al te gebruiken voor een bere­

kening.

De

methode waarbij de infusie abrupt wordt gestaakt heeft daarom grote voordelen. Bij toepassing van tracer

kan

de methode vaak niet worden gebruikt vanwe­

ge tracerrecycling.

In

het geval van glucose is dit nader te verduidelijken. Algemeen wordt aangenomen dat de belangrijkste barrière in de glucoseverwerking ("rate limiting step") is gelegen op cellulair niveau (zie Hoofdstuk

2.).

De barrière zou kunnen liggen ter plaatse van het transport over de celmembraan of in de keten van metabole stappen die wordt aangeduid met de term "post-receptorverwerking". Wat ook de exacte locali­

satie moge zijn, het is onomstreden dat de uitwisseling van vrije glucose met extracel­

lulaire deelcompartimenten (bijvoorbeeld bloed of extracellulair water) vele malen sneller gaat dan het transport naar de cel. Bij het staken van glucose- of tracerinfusie zal, omdat de uitwisselingssnelheid in bloed zo hoog is in verhouding tot de verwijde­

ringssnelheid, de gemeten verandering van de glucoseconcentratie al vrijwel direct na het staken van de infusie representatief zijn voor de verandering in het gehele verde­

lingsvolume. Het "dreigende" dis-equilibrium dat zou ontstaan door de doorgaande (re­

latief langzame) glucoseonttrekking aan het volume kan gemakkelijk worden "bijge­

houden" door de (relatief snelle) verdeling van vrije glucose in het compartiment dat voor meting van de concentratie werd gebruikt.

De

verhoudingen tussen de concentra­

ties van de compartimenten zullen

dan

na korte tijd al niet meer veranderen en dat was juist een belangrijke voorwaarde voor een betrouwbare meting van het verdelingsvolu­

me.

7. ALGEMEEN PRINCIPE.

Zoals al naar voren is gekomen, is het principe van een volumemeting gebaseerd op het

In document University of Groningen Glucose-homeostase bij diabetes mellitus Oosten, Hessel Rienk (Page 61-64)