tie van lipolyse met ketogeneses12. De door adrenaline veroorzaakte verhoging van vrije vetzuren geeft dan ook indirect, (naast de adrenaline effecten zelf), een verminder
ing van de glucoseutilisatieS13. Om dit adrenalineeffect (samen met vrije vetzuren) op
de glucoseutilisatie tegen te gaan zijn 5 tot 10-voudige insulinedoseringen nodig. Het mechanisme van de (door adrenaline) gestoorde glucoseutilisatie zou kunnen berusten op een toegenomen glycogenolyse514. Daardoor accumuleert er glucose-6-phosphaat en fructose-6-phosphaat, zodat uiteindelijk hexokinase wordt geremd. Het adrenalineeffect op de glucoseutilisatie heeft dus het karakter van een post-receptordefect515. Verder geeft adrenaline een remming van de glucoseopname in het splanchnicus gebied516. Bij een (vrijwel) afwezige glycogeenvoorraad in de lever, zoals tijdens hongeren, is adre
naline waarschijnlijk bij de contraregulatie in toenemende mate van belang. Het blijkt namelijk dat, indien de lever in die situatie niet meer met glycogenolyse reageert op een fysiologische glucagonspiegel, er nog wel degelijk glucoseproductie (gluconeoge
nese vooral) teweeg gebracht kan worden met een fysiologische adrenalinespiege1s11.
De insulinespiegel kan effecten van de catecholaminen moduleren. Hoge insulinespie
gels onderdrukken het effect van adrenaline op de glucoseproductie van de lever volle
dig, de remmin
g
op glucoseutilisatie vermindert met 2/3 (bij een lagere insulinedosering meer in de fysiologische sfeer is dit 1/3). Dit bevestigt het bekende concept dat de glucoseproductie gevoeliger is voor de effecten van insuline
dan
de glucoseutilisatie 276. Adrenaline zelf stimuleert ook de afgifte van enkele hormonen. De be
kendste effecten zijn die op de secretie van glucagons1s en ACTHS!9. Catecholaminen kunnen ook een groeihormoon stijging uitlokkens20.
S.3. DIABETOGENE HORMONEN: GROEIHORMOON.
Bij het beschrijven van werkingen van groeihormoon zou men dit hormoon althans voor een diabetespatiënt bijna karakteriseren als een hormoon dat meer kwaad dan goed doet Bijna alle effecten hebben namelijk, voor zover onze kennis reikt, een "ver
storend" effect op de glucosehomeostase.
De
groeihormoonsecretie wordt gereguleerd door twee hypothalame peptiden te weten het "growth hormone releasing peptide"(GRF) en somatostatine. Het eerste stimuleert, het tweede remt de groeihormoonaf
gifte521 . Er wordt verondersteld dat glucose de somatostatineafgifte zowel in de hypo
thalamuss22 als in het pancreas stimuleert523. Een extra argument voor de stelling dat de hypothalamus de groeihormoonafgifte reguleert
is
het feit dat arginine de groeihormoonsecretie kan stimuleren. Van arginine is namelijk bekend dat de werking zéker op hypothalaam niveau aangrijpt. Dit maakt ook de kans dat de glucosespiegel hier zijn re
gulerende werking uitoefent groter524. Bekende stimuli voor de afgifte van groeihor
moon zijn slaap, inspanning, stress en de na 4-5 uur optredende post-prandiale daling van de glucosespiegel (of de groeihormoonstijging hier ook een substantiële glucose
verhoging teweegbrengt is overigens zéér de vraag). Verder zijn er nog hypoglycemie en diverse pharrnacologische stimuli. Ook andere hormonen beïnvloeden de groeihor
moon afgifte. Catecholaminen en glucagon kunnen een groeihormoonverhoging ge
vens20. Progestagenen geven suppressie525. Oestrogenen (endogeen of exogeen) doen de groeihormoonafgifte op hypoglycemie toenemen526 en amenorrhoe (ondanks "nor
male" oestradiolspiegels) doet de groeihormoonrespons afnemens21.
Groeihormoon is in zekere zin een langzaam werkend hormoon. Hoewel kort na een concentratiestijging een zogenaamd voorbijgaand "insulin-like" effect kan worden waargenomen begint de substantiële werking op de glucosestofwisseling pas zichtbaar
te worden na ongeveer
2-4
uur (evenals bij cortisol)528,529, Het voorbijgaande "insulinlike" effect van groeihormoon verklaart mogelijk wel partieel de glucosenadir midden in de nacht, zoals die bij type 1 diabetes patiënten frequent wordt geconstateerd53o.
Overigens is het bestaan van het voorbijgaande "insulin-like" effect wel omstreden.
Ook bij een hypoglycemie is groeihormoon langzaam: het herstel van de glucosecon
centratie begint eerder
dan
de stijging van groeihormoon (en cortisol)53t. De werking van groeihormoon is te splitsen in drie soorten. Er is een (relatief gering) effect van groeihormoon op de glucoseproductie532. Het opvallendste effect van groeihormoon is remming van de perifere glucoseutilisatie, vooral via een post-receptordefect (en in mindere mate via een receptordefect)457. Verhoogde groeihormoonspiegels, zoals die worden gezien bij stress, geven lipolyse met verhoging van de vrije vetzuurspiegels533.Het is aannemelijk dat de verhoging van de vrije vetzuren een ongunstige invloed heeft op de perifere glucoseutilisatie, zowel in vitro (Randle theorie) als in viva5t3.
Naast de normale fysiologische variatie en werkingen van groeihormoon zijn er met name bij type 1 diabetes mellitus ook tal van abnormale patronen bekend. Allereerst is er enige twijfel of de
aard
van het gemeten groeihormoon bij de reacties wel hetzelfde is als bij gezonde personen in een zelfde situatie. Bij type 1 diabetes is namelijk het gehalte aan "little (monomeric)" groeihormoon groter534. Abnormale groeihormoonverho
ging komt voor als uiting van slechte metabole regulatie535.536,537,538, na inspanning324, bij ketoacidose539 en bij post-hypoglycemische hyperglycemie427. Ook is er melding gemaakt van verhoogde groeihormoonspiegels tijdens matige inspanning bij patiënten met retinopathie540. Bij zeer goed gereguleerde diabetes is het groeihormoon niet meer chronisch verhoogd, maar nog steeds wel te hoog voor de graad van hyperglycemie54t.
Ook in meer experimentele omstandigheden blijkt dat glucose onvoldoende suppressie geeft van groeihormoon542,543. Ondanks de verhogingen van groeihormoon geeft exo
geen toegediend somatostatine wel een adequate suppressie544.
De
vraag blijft of dit niet het gevolg is van de (nogal eens) farmacologische dosering van somatostatine.Nogal eens zijn er abnormaal sterke reacties van groeihormoon beschreven tijdens argi
nine545 en dopaminestimulatie546, Hoewel bij niet obese type
II
patiënten de groeihormoonspiegels in basale omstandigheden meestal gelijk zijn aan die van gezonden, zijn te sterke reacties toch ook bij die categorie patiënten gevonden324,547. Bij type 1 patiën
ten
kan
de (versterkte) respons op arginine overigens worden gesupprimeerd door verdere verhoging van de glucoseconcentratie (zowel in hypo- als hyperinsulinemische toestand). Er
is
naar voren gebracht dat insuline bij diabetes (overigens voomameliJ'k typeII)
een stimulerend effect heeft op de groeihormoonafgifte.De
reactie opGRF
verloopt ook nogal eens abnormaal. Er zijn (niet zeer uitvoerig bevestigde) aanwijzingen dat de groeihormoon afgifte op
GRF
bij patiënten met type 1 diabetes mellitus en een ernstige retinopathie verhoogd is, terwijl dezelfde patH�nten in incidentele gevallen ook een paradoxe reactie van groeihormoon op TRH hadden.In
het algemeen zouden type1
diabetespatiënten een vergelijkbare respons opGRF
hebben ten opzichte van gezonde personen (in tegenstelling tot de verlaagde respons van obese type II patiën
ten)548.
De
zogenaamde normale reactie van type 1 diabeten opGRF
is strikt genomen overmatig, omdat bij normalen er zelfs bij maar de geringste mate van hyperglycemie(150
mg/dl) al een aanzienlijke suppressie optreedt van de doorGRF
gestimuleerde groeihormoon afgifte549. Het lijkt er dus op dat glucose de hypothalame somatostatineafgifte toch onvoldoende stimuleert. Een afwezige groeihormoonrespons gedurende