Diagnostiek van HPV-infecties

Bij de diagnostiek van genitale wratten en cervixcarcinoom speelt de detectie van HPV geen rol. Op grond van het klinisch beeld en cytologisch/histologisch onderzoek wordt de diagnose gesteld. Ten behoeve van het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker en het kunnen voorspellen van het verdere verloop van een CIN-laesie worden wel HPV-detectiemethoden ontwikkeld en geëvalueerd.

Condylomata acuminata

Condylomata acuminata worden meestal, op het klinische beeld, met het blote oog of met colposcopisch onderzoek gediagnosticeerd, bij vlakke wratten vaak na toediening van een 3-5% azijnzuuroplossing. Bij mannen kan het onderzoek worden uitgebreid met peniscopie en urethroscopie. In geval van twijfel wordt het nemen van een biopt aanbevolen. Histopathologisch het meest karakteristiek zijn de koilocyten in de hogere epitheellagen en de verhoorningsstoornissen (parakeratose, hyperkeratose en dyskeratose). In het algemeen zijn de kernen vergroot, onregelmatig van vorm en hyperchromatisch.32 Bij anale wratten is het onderscheid ten opzichte van de overigens zelden voorkomende condylomata lata niet altijd eenvoudig en is serologisch onderzoek op syfilis gewenst. Routinematig uitvoeren van HPV-detectie- en -typeringsonderzoek is niet geïndiceerd omdat het geen richting geeft aan het klinisch beleid bij deze aan HPV geassocieerde afwijkingen.32

De wenselijkheid van onderzoek naar cytologische afwijkingen van de cervix indien genitale wratten bij vrouwen worden gevonden is vooralsnog onderwerp van discussie.

Cervixcarcinoom

De ernst van de aandoening, het ontbreken van symptomen in de vroege stadia van baarmoederhalskanker, de mogelijkheid tot interventie en behandeling en de mate van voorkomen hebben geleid tot een opsporingsprogramma van zich ontwikkelende cervixtumoren.

Cytologie

Momenteel vindt vroeg-diagnostiek van baarmoederhalskanker plaats door het maken van een uitstrijkje van de epitheelcellen van de baarmoederhals, waarna microscopisch gekeken wordt naar de aanwezigheid van morfologisch afwijkende cellen. Op basis van het uitstrijkje wordt een cytologische indeling gemaakt van de ernst van de laesie volgens de PAP-classificatie (Papanicolaou). In Nederland wordt een gemodificeerde versie van deze PAP-classificatie gebruikt.33

Indien op basis van de cytologie een ernstige laesie wordt verondersteld, wordt onder colposcopie een biopt afgenomen voor histologisch onderzoek. Tot 1996 volgde verwijzing naar de gynaecoloog voor een colposcopisch gerichte biopsie indien bij het bevolkingsonderzoek tweemaal een licht afwijkende cytologische bevinding (PAP 2 en 3A1) of éénmaal een ernstig afwijkende cytologische bevinding (PAP 3A2, PAP 4 en 5) geconstateerd was. Vanaf 1996 is bij het bevolkingsonderzoek zowel het herhalingsadvies voor een uitstrijkje alsmede het verwijzingsadvies strikt afhankelijk van de KOPAC-classificatie.34 _{KOPAC is een acroniem van de verschillende te beoordelen aspecten van het}

cilinderepitheel en andere afwijkingen (tabel 5.2). De KOPAC-classificatie vormt in Nederland overigens al enkele jaren de basis voor de PAP-classificatie.

Tabel 5.2. Het KOPAC B-classificatiesysteem

K O P A C

Kwaliteit Ontstekings- verschijnselen

Plaveiselepitheel Andere afwijkin- gen endometrium

Cilinderepitheel endocervix

1 endocervicale (ec) cellen

virusinfectie geen afwijkingen geen andere afwijkingen geen afwijkingen 2 squameus metaplastische (sm) cellen Trichomonas vaginalis abnormale plaveiselcellen

epitheel atrofie geen endocer- vicale cellen 3 endometrium (em)

cellen

bacteriële infectie atypische squameuze metaplasie atypische reparatiereactie enkele atypische endocervicale cellen 4 ec + sm cellen Candida (Monilia)

albicans

geringe dysplasie geringe atypie endometrium

endocervix geringe atypie

5 ec + em cellen Haemophilus vaginalis

matige dysplasie matige atypie endometrium

endocervix matige atypie

6 sm + em cellen geen infectie ernstige dysplasie ernstige atypie endometrium

endocervix ernstige atypie

7 ec + sm + em cellen

Actinomyces carcinoma in situ adenocarcinoom endometrium endocervix adenoca. in situ 8 uitsluitend plaveiselcellen Chlamydia trachomatis microinvasief carcinoom metastase maligne tumor n.v.t. 9 n.v.t. niet-specifieke ontsteking

invasief carcinoom n.v.t. endocervix adenocarcinoom Beoordeelbaarheid probleem 1 goed beoordeelbaar a b veel bloed veel leucocyten 2 voldoende beoordeelbaar, maar beperkt

door: (probleem typering)

c d e te weinig epitheelcelle slechte fixatie mechanische beschadiging 3 niet beoordeelbaar door: (probleem

typering) f g h cytolyse te dikke uitstrijk

te weinig plaveiselcellen bij veel endocervicale cellen i ontbreken van endocervicale cilindercellen

Indien de laesies groot genoeg zijn kunnen deze ook met een colposcoop worden waargenomen. Als op basis van de cytologie een ernstige laesie wordt verondersteld (herhaaldelijk PAP III of hoger), wordt (na colposcopie) een biopt afgenomen voor histologisch onderzoek. Bij histologische beoorde- ling wordt de ernst van de afwijking aan het epitheel en het daaronder liggende weefsel nader bepaald. Deze histologische indeling wordt uitgedrukt als cervicale intraepitheliale neoplasie (CIN), variërend van CIN 0 tot en met CIN III, carcinoma in situ en invasief carcinoom.17

Het uitstrijkje is, voornamelijk door afhankelijkheid van de wijze van afname en de sterke intra- en inter-observer variatie in classificatie, een test met een lage sensitiviteit en specificiteit. Geschat wordt dat in geval van CIN III 30-40% van de uitstrijkjes fout-negatief is, bij invasief carcinoom ligt dit percentage op 10-15%.20 35 _{De betrekkelijk lage sensitiviteit wordt voor een groot deel}

jaar) te herhalen. Door deze frequente herhaling en de lange premaligne fase van baarmoederhalskanker wordt het aantal intervalcarcinomen in Nederland geschat op 8 (bij een interval van 5 jaar 13) per 100.000 vrouwen die aan het bevolkingsonderzoek deelnemen. Het gemiddelde opkomstpercentage in het screeningsprogramma voor baarmoederhalskanker in Nederland (waarin alle vrouwen tussen de 35 en 55 jaar, vanaf 1996 tussen de 30 en 60 jaar, worden opgeroepen) bedraagt ongeveer 38%.36 _{Uit de gegevens van dit bevolkingsonderzoek in 1989 blijkt}

dat bij circa 7/1000 uitstrijkjes matige dysplasie werd geconstateerd (PAP 3A) en bij 3/1000 ernstige dysplasie en invasief carcinoom (PAP 3B en hoger).36 _{Uit onderzoeken in Engeland, Canada,}

Australië, Nieuw Zeeland, Noorwegen en Duitsland blijkt de incidentie van en de sterfte door baarmoederhalskanker onder jonge vrouwen (in de leeftijdscategorie van 25 tot 29 jaar) toe te nemen, ondanks een vrijwel overal afnemende totale incidentie en mortaliteit in de laatste decennia.37 _In

Nederland wordt deze verschuiving naar jongere leeftijdsgroepen in de periode 1975-1987 ook waargenomen.38 _{Hiervoor is momenteel nog geen afdoende verklaring gevonden.}

HPV test

Het risico op baarmoederhalskanker voor de verschillende hoog risico HPV typen (tabel 5.1) is gelijk. Hierdoor kan dan ook worden volstaan met testen die alle 14 oncogene HPV typen in één keer aantonen (consensus primers gebaseerde PCR [o.a. 11], Hybrid Capture). De prognostische waarde van nieuwe, goed te standaardiseren, DNA-detectie methoden wordt momenteel onderzocht. Mogelijk zal de HPV-detectie door de PCR in de nabije toekomst het uitstrijkje kunnen aanvullen en leiden tot een verbeterde vroeg-diagnostiek van baarmoederhalskanker. Hiervoor worden op het moment besliskundige schema's ontwikkeld; echter, voor het zover is, dient meer informatie over de voorspellende waarde van HPV-detectie beschikbaar te komen. Het eerste onderzoek naar de voorspellende waarde van de HPV-detectie met PCR in een cohort vrouwen met normale cytologie (PAP 1 en 2) die deelnamen aan het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker liet zien, dat vrouwen met een positieve HPV test voor hoog-risico typen 116 (95% BI 13 - 990) keer meer kans hadden in de follow-up van 40 maanden ernstige dysplasie (CIN III) te ontwikkelen, dan vrouwen met een negatieve test.16 _{Uit deze follow-up studies blijkt ook dat 70-80% van de vrouwen met}

cytomorfologisch normale uitstrijkjes het virus in één jaar heeft opgeruimd.1639 _{Een persistente hoog}

risico HPV infectie is essentieel voor het ontstaan en handhaven van een CIN III laesie.39 _{Bij het}

identificeren van vrouwen met een CIN III laesie door middel van een herhaalde test na 6 maanden na een initiële PAP 3a is de kans op fout-negatieve of fout-positieve uitslagen sterk afgenomen na toevoegen van een hoog risico HPV test naast de cytologie.39

Samenvattend, een test op hoog risico HPV is van belang bij vrouwen met licht afwijkende cytologie en voor de follow-up van vrouwen die behandeld zijn voor CIN laesies. Vanuit efficiëntie overwegingen en kosten-batenanalyse lijkt voor primaire screening op baarmoederhalskanker de combinatie van een hoog risico HPV test met het baarmoederhalsuitstrijkje momenteel de beste kansen te maken. Een definitief standpunt om HPV testen voor primaire screening te gebruiken kan pas ingenomen worden na het afronden van een momenteel lopend gerandomiseerd grootschalig onderzoek bij 44.000 vrouwen, waarbij screening door middel van een combinatie van uitstrijkje tezamen met een test op hoog risico HPV vergeleken wordt met screening door middel van het klassieke cervix uitstrijkje.

Concluderend, gezien de causale rol van hoog-risico HPV typen in het ontstaan van baarmoederhalskanker, heeft het testen op HPV een potentiële rol in de klinische diagnostiek:

- als een toevoeging aan de cytologische diagnostiek van PAP 2/3A1, ook wel in Amerika aangeduid als _{>ASCUS= (atypical squamous cells of undetermined significance) of >AGUS= (atypical glandular}

cells of undetermined significance), doordat testen op HPV een hoge sensitiviteit heeft voor de identificatie van onderliggende CIN II en III laesies;

- voor de identificatie van vrouwen met een milde tot matige afwijkende cytologie (PAP 3A1 t/m PAP 3A2), waarvan progressie van de onderliggende CIN laesie verwacht wordt; deze vrouwen kunnen een colposcopische gerichte biopsie ondergaan;

- voor de detectie van resterende of terugkerende CIN laesie na behandeling;

- als een toegevoegde test voor de primaire screening op baarmoederhalskanker en voorstadia.