Bijwerkingen van lipidenverlagende interventies

In twee latere systematische reviews werd de veiligheid van statines geëvalueerd. Roberts et al (2007) konden alleen voor spierskeletklachten en gastrointestinale klachten een statistisch significant verschil vinden tussen personen die een statine kregen vergeleken met personen die een placebo kregen: 27 vs 26% (p<0,01) respectievelijk 49 vs 40% (p<0,01). Daarnaast vonden ze voor personen >65 jaar die met statines werden behandeld een licht verhoogd risico op kanker, RR = 1.16 ( 95% BI: 1,01-1.22; p = 0,04;). Levertransaminasen waren niet significant meer verhoogd bij mensen behandeld met statines in vergelijking met personen die een placebo kregen. Law en Rudnicka (2006) vonden voor statines en fibraten een laag risico op rhabdomyolyse, tussen drie tot zeven gevallen per 10.000 persoon- jaren. Het risico op myopathie was ook gering, namelijk elf gevallen per 100.000 persoonjaren. Statines verhogen het risico op perifere neuropathie significant (odds ratio is 1.8 (95% BI: 1.1–3.0). Het attributieve risico van perifere neuro- pathie is echter gering: ca.12 per 100.000 persoonjaren. Aanwijzingen dat statines cognitief functioneren zouden doen verslechteren of nierziekten kunnen veroorzaken, vonden zij niet. Ook vonden zij geen aanwijzingen voor een carcino- geen effect van statines.

In de PROSPER studie (Shepherd et al, 2002) verschilde de incidentie van ernstige bijwerkingen niet tussen pravastatine en placebo. De groep behandeld met

pravastatine had wel een 25% groter risico op kanker (HR=1.25; 95%

BI: 1.04-1.51; p=0.02). De auteurs evalueerden deze vaststelling door middel van een meta- analyse van alle tot dan toe gepubliceerde gerandomiseerde studies met statines en met een duur van langer dan drie jaar. Het risico op kanker nam niet toe met pravastatine (vier studies; HR=1.06; 95% BI: 0.96-1.17) of met statines in het algemeen (acht studies; HR=1.02; 95% BI: 0.96-1.09). Volgens een narratieve review (Joy en Hegele, 2009) kan myalgie in tot 10% van de gevallen voorkomen en is rhabdomyolyse zeldzaam bij het gebruik van statines. In de studie van Keech et al (2005) naar de effectiviteit van fenofibraat was er een toename van pancreatitis (0,8% versus 0,5%, p=0,031) ten opzichte van placebo en van een longembolie (1,1% versus 0,7%, p=0,022).

In de ACCORD studie (ACCORD study group et al, 2010) werden significant meer verhogingen van de levertransaminasen vastgesteld in de fenofibraat-groep (ALT >vijfmaal bovenste normaalwaarde: 0.6% vs. 0.2%; p=0.03). Ook een verhoging van het creatinine trad frequenter op in de groep behandeld met fenofibraat (vrouwen: 27.9% vs. 18.7%, p<0.001; mannen: 36.7% vs. 18.5%, p<0.001). De studiemedicatie moest gestopt worden omwille van een daling van de glomerulaire filtratiesnelheid bij 2.4% in de fenofibraat-groep vs. 1.1% in de placebogroep. De incidentie van microalbuminurie en macroalbuminurie was lager in de fenofibraat-groep (38.2% vs. 41.6%, p=0.01, en 10.5% vs. 12.3%, p=0.04, respectievelijk).

Conclusie

Niveau 2 Statines en fibraten zijn in het algemeen veilige middelen, die soms gastrointestinale klachten of myalgie, en (zeer) zelden myositis en rhabdomyolyse kunnen veroorzaken.

B Elam et al, 2000 Roberts et al, 2007 Law en Rudnicka, 2006; 2004; Keech et al, 2005

Overige overwegingen

Van de studies die specifiek over zeer ouderen rapporteren betreffende de effecti- viteit en de bijwerkingen van lipidenverlagende interventies, is niet op te maken hoeveel patiënten hiervan tot de in deze richtlijn bedoelde kwetsbare of fragiele ouderen behoren. Waarschijnlijk zijn de resulaten van lipiden interventies bij zeer

Voor de afweging van de voordelen en nadelen van een lipidenverlagende inter- ventie is het van belang na te gaan op welke termijn de voordelen zich manifeste- ren. Figuur 5e geeft daarvan een indruk. In het eerste jaar blijkt het effect gering: minimaal 4% en maximaal 15%. Na het eerste jaar blijkt er van een aanzienlijk winst sprake: globaal 25% reductie op een majeur cardiovasculair incident.

Figure 5e: proportional effects on major vascular incidenten per mmol/l ldl cholesterol reduction by year for each time period, rrs weighted by trial-specific ldl cholesterol reductions at 1 year relate to participants at risk of a first event (as do percentages). (cholesterol treatment trialists’ (ctt) collaborators, 2005)

De richtlijnwerkgroep acht een streefwaarde van triglyceriden zeker niet zinvol, omdat de consequenties voor het medicamenteus handelen onduidelijk zijn en omdat farmacologische verlaging van het LDL-cholesterol het primaire doel is. Sterk verhoogde triglyceridenwaarden zijn een risicofactor voor pancreatitis. Er bestaat geen internationale consensus bij welke triglyceridenwaarden actie vereist is. De richtlijn Hypercholesterolemie en Hypertriglyceridemie van de Proeftuin Farmacie Groningen gaat uit van een waarde van >6 mmol/l; dit in navolging van Amerikaanse NCEP ATP III richtlijnen. Brunzell (2007) houdt hogere waarden aan: 11,3 – 16,9 mmol/l. De richtlijnwerkgroep meent dat vanwege ontbreken van consensus een aanbeveling over beleid bij sterk verhoogde triglyceridenwaarden niet op zijn plaats is.

Overige overwegingen

Uit de diverse onderzoeken en richtlijnen blijkt dat simvastatine als eerste keus middel geldt, zie ook de CBO-richtlijn CVRM (2011). Wel dient de voorschrijvend arts op de hoogte te zijn van de interacties met andere geneesmiddelen om evt. bijwerkingen te voorkomen (CYP3A4 systeem).

Aanbevelingen

5q Voor zover de levensverwachting het rechtvaardigt (> twee jaar) en voor zover de kwetsbare oudere met diabetes mellitus eventuele risico’s van medicatie acceptabel vindt, dient ongeacht de LDL- en HDL-cholesterol- en triglyceridenwaarden te worden gestart met een statine met als primair doel het verlagen van het risico op cardiovasculaire problemen.

5r Het toevoegen van fibraten aan statines wordt ontraden, omdat een com- binatietherapie niet effectiever is dan monotherapie.

5s Indien gemeten en indien dan blijkt dat de triglyceridenspiegel sterk ver- hoogd is (> 10 mmol/l) kan advies bij een internist worden ingewonnen in verband met het risico van pancreatitis.

5t Als het nodig wordt gevonden om meer dan een statine te geven raadpleeg dan een internist.

5u Het meten van de lipidenstatus bij kwetsbare ouderen heeft doorgaans geen klinische consequenties.

5v Plantensterolen, nicotinezuur(-derivaten) en omega-3-vetzuren worden niet aanbevolen bij kwetsbare ouderen.

Beoordeelde brondocumenten: NHG-standaard DM type 2 (2006); National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update 2008); Stichting Langerhans. Protocol diabeteszorg hoogbejaarden in verzorgings- en verpleeghuizen (2009). Deze brondocumenten zijn aangevuld met overige literatuur, zie toelichting search in paragraaf 13.3 en referenties in de literatuurlijst.

Uitgangsvragen:

– Speelt verhoogde bloedglucose een rol bij vasculaire complicaties op oudere leeftijd?

– In welke mate hebben leeftijd, levensverwachting, comorbiditeit, fragiliteit, bijwerkingen van medicatie invloed op na te streven bloedglucosewaarden? – Wanneer is insulinetherapie geëigend? Hoe en met welke agentia dient deze

te worden ingesteld?

– Wanneer is combinatietherapie geëigend?

– Welke verschillende typen insuline en in welke combinaties zijn beschikbaar voor een optimale behandeling van diabetes mellitus type 2, zowel bij het starten met insuline als bij voortschrijdende insulinedeficiëntie?

Tijdens de ontwikkeling van de richtlijn was het duidelijk dat er voortdurend nieuwe ontwikkelingen waren waarover de richtlijnwerkgroep beslissingen moest nemen zoals:

– de omzetting van de eenheid van de HbA1C-waarde van percentage naar mmol/ mol. In de aanbevelingen is de nieuwe HbA1C-waarde opgenomen (met tussen haakjes de oude waarde). In de beschreven studies zijn nog wel de oude waar- den vermeld om vergelijking mogelijk te maken bij eventuele raadpleging van de oorspronkelijke publicaties.

– het van de markt halen van rosiglitazon waarover dan ook de eerdere beschrij- ving van vergelijkende studies uit de definitieve tekst is gehaald.

6.1 Inleiding

In een meta-analyse van 121 prospectieve studies van vasculaire risicofactoren (N=698.782) evalueerde de Emerging Risk Factors Collaboration (2010) de relatie tussen diabetes en nuchtere bloedglucosewaarden enerzijds en fatale en eerste niet-fatale ischemische vasculaire ziekte anderzijds. Zoals verwacht bleek dia- betes een belangrijke risicofactor te zijn voor coronaire hartziekte en ischemische beroerte in alle klinisch relevante subgroepen die de auteurs bestudeerden. Bij groepen met een hoger absoluut basisrisico op vasculaire ziekte, zoals ouderen,

Glykemisch management