Gezien de andere manier van toediening zouden de bijwerkingen van de pleister en ring kunnen verschillen van de bijwerkingen van orale combinatiepreparaten. Doordat de toediening niet oraal is, wordt het ‘first pass’-effect in de lever vermeden en kan de hormoondosering lager zijn bij eenzelfde biologische beschikbaarheid en betrouwbaarheid (zie ook het detail Contra-indicaties combinatiepreparaten algemeen). De bijwerkingen zouden door de lagere dosering minder kunnen zijn dan bij orale preparaten. Maar er kunnen ook andere bijwerkingen optreden, gerelateerd aan het dragen van de pleister op de huid, en van de ring in de vagina.
Uitgangsvraag
Wat zijn de verschillen in bijwerkingen tussen de pleister en orale combinatiepreparaten?
Cruciale uitkomstmaten
Bijwerkingen
Kans op stoppen (totaal en vanwege bijwerkingen) Cycluscontrole
Voor het beantwoorden van de vraag is gebruikgemaakt van de cochranereview van Lopez. 45 De gegevens over de ring worden aangevuld met ervaringen uit een landelijk
‘NuvaRing-ervaringsproject’, gestart door de fabrikant, en een publicatie over gedane meldingen bij Bijwerkingencentrum Lareb. 7374
Resultaten
Beschrijving onderzoek
De vraagstelling van de cochranereview was of er verschillen in effectiviteit en bijwerkingen bestaan tussen niet-orale en orale combinatiepreparaten. Er worden 5 RCT’s (n = 3822)
besproken waarin de pleister wordt vergeleken met orale anticonceptie en 10 RCT’s (n = 3042) waarin de vaginale ring wordt vergeleken met orale anticonceptie. Uitkomstmaten waren: contraceptieve effectiviteit, cycluscontrole, therapietrouw en bijwerkingen. De gegevens uit deze review over contraceptieve effectiviteit staan beschreven in het detail Contra-indicaties
combinatiepreparaten algemeen. De follow-upperiode bedroeg minimaal 3 en maximaal 12 maanden. Het merendeel van de ingesloten onderzoeken werd gefinancierd door een farmaceutisch bedrijf. 45
Het ‘NuvaRing-ervaringsproject’ werd in 2003 door de fabrikant gestart bij de introductie van de ring. Door 257 Nederlandse huisartsen werden bij 1130 vrouwen prospectief gegevens verzameld tijdens de 1e 3 maanden van gebruik. 73
Passier et al. beschrijven 8 meldingen die bij het Lareb zijn gedaan over expulsie van de ring. 74
De kwaliteit van de onderzoeken uit deze cochranereview is laag. Er werd afgewaardeerd
vanwege een risico op bias door het niet correct uitvoeren van de ‘intention to treat’-analyses, het ontbreken van blindering, en de hoge mate van uitval (> 20%) in 5 onderzoeken. De uitval was hoger in onderzoeken met een langere follow-upduur, wat te verklaren is, maar in 2 onderzoeken was de uitval ongelijk verdeeld over de onderzoeksgroepen. Ook werd afgewaardeerd vanwege het feit dat slechts in 1 RCT (n = 96) de pleister specifiek werd vergeleken met de meest gangbare combinatiepil: ethinylestradiol 30 microg en levonorgestrel. De ring werd in 2 RCT’s (n = 1115) vergeleken met de meest gangbare combinatiepil. 45
Bewijs
Pleister:
Bijwerkingen: in 3 van de 4 RCT’s waarin bijwerkingen werden gerapporteerd werd een
significant verhoogd risico op pijnlijke of gespannen borsten gevonden. In 2 RCT’s werd vermeld dat een deel van de vrouwen (15-20%) lokale huidreacties rapporteerden. In 1 RCT werd
vermeld dat de pleister geheel of gedeeltelijk losliet bij 5% van de vrouwen. Overige verschillen in bijwerkingen werden steeds in slechts 1 RCT gevonden (meer dysmenorroe in 1 RCT, meer misselijkheid in een andere RCT).
Cycluscontrole: er werden geen duidelijke verschillen gevonden.
Stoppen: in 3 van de 4 RCT’s waarin dit werd onderzocht was de kans op stoppen bij de pleister verhoogd (globaal met een factor 1,5), in de 4e RCT werd een niet significant verhoogd risico op stoppen gevonden.
Stoppen vanwege bijwerkingen: in alle 4 de RCT’s waarin dit werd onderzocht was de kans op stoppen vanwege bijwerkingen significant verhoogd bij de pleister (globaal met een factor 2). In 1 RCT werd vermeld dat bij 3% van de vrouwen die de pleister gebruikten het optreden van lokale huidreacties reden was om te stoppen met het gebruik.
Therapietrouw: in beide onderzoeken waarin dit de uitkomstmaat was, was de therapietrouw ongeveer 2 keer hoger dan bij vrouwen die orale combinatiepreparaten gebruikten.
Bijwerkingen:
Lopez: in het merendeel van de RCT’s werd een significant verschil gevonden over het voorkomen van vaginitisklachten en genitale jeuk ten nadele van de ring. In de 2 RCT’s waarin werd vergeleken met het meest gangbare orale combinatiepreparaat werd voor vaginitis een oddsratio gevonden van 2,84 (95%-BI 1,34 tot 6,01). In 1 van deze RCT’s werd ook een verhoogd risico op genitale jeuk gevonden (OR 4,58; 95%-BI 1,14 tot 18,41). In deze RCT werd tevens vermeld dat 4,6% ‘ringgerelateerde bijwerkingen’ ervaarde. In 2 van de overige RCT’s, waarin werd vergeleken met andere dan het meest gangbare orale
combinatiepreparaat, werd een significant lagere kans op stemmingswisselingen en depressie gevonden voor ringgebruiksters (2 tot 3 keer lagere kans). Misselijkheid kwam in 2 RCT’s significant minder voor bij ringgebruiksters (2 tot 3 keer lagere kans), evenals acne in 2 deels andere RCT’s (5 keer lagere kans). In een RCT werd vermeld dat 6,6% ‘methodegerelateerde bijwerkingen’ ervaarde bij de ring en slechts 0,4% bij het orale combinatiepreparaat.
Roumen: bij 6% waren er problemen met expulsie. Vrouwen bij wie expulsie optrad,
ervaarden het inbrengen van de ring vaker als moeilijk. Expulsie trad vaker op na de 1e keer inbrengen dan na de 2e en 3e keer. Een vrouw werd ongewenst zwanger en 80% koos voor continueren van het gebruik.
Passier: er werden 8 meldingen van expulsie via het Lareb, waarbij 2 zwangerschappen ontstonden. Daarnaast waren er 10 meldingen van zwangerschap bij gebruik van de ring, waarbij expulsie niet wordt vermeld. De vrouw merkt expulsie, bijvoorbeeld bij de defecatie, niet altijd op. Risicofactoren voor expulsie zijn obstipatie en prolaps.
Cycluscontrole: na 6 maanden waren er in 1 RCT, waarin werd vergeleken met het meest gangbare orale combinatiepreparaat, minder doorbraakbloedingen bij de ringgebruiksters (OR 0,22; 95%-BI 0,05 tot 0,88). Na 13 maanden was dit verschil niet meer significant. De andere RCT had deze uitkomstmaat niet. In de overige RCT’s werd in het algemeen een vergelijkbare of betere cycluscontrole bij de ring gevonden.
Stoppen (vanwege bijwerkingen): in de meeste RCT’s werd geen verschil gevonden. Therapietrouw: in het algemeen geen verschillen, maar in 1 RCT slechter bij de ring.
Conclusie
Pleister:
In vergelijking met orale combinatiepreparaten veroorzaakt de pleister mogelijk vaker klachten van pijnlijke gespannen borsten, dysmenorroe en misselijkheid.
Daarnaast komen pleistergerelateerde bijwerkingen voor: lokale huidirritatie en geheel of gedeeltelijk loslaten.
Meer vrouwen stoppen met de pleister dan met orale combinatiepreparaten (vanwege bijwerkingen, of andere redenen).
De therapietrouw is mogelijk bij de pleister beter dan met orale combinatiepreparaten. Ring:
In vergelijking met orale combinatiepreparaten veroorzaakt de ring mogelijk vaker klachten van vaginitis en genitale jeuk, maar minder vaak misselijkheid, acne en stemmingswisselingen. Er is een risico op expulsie, wat mogelijk samenhangt met minder goede inbrengvaardigheid. Risicofactoren zijn obstipatie en het bestaan van een prolaps. Expulsie wordt niet altijd door de vrouw opgemerkt.
Overwegingen
De kwaliteit van het bewijs over de bijwerkingen van niet-orale combinatiepreparaten in
vergelijking met orale combinatiepreparaten is laag. Gezien het feit dat de hormonen in niet-orale combinatiepreparaten ook systemisch werken, ligt het niet voor de hand dat er relevante
verschillen in (hormoongerelateerde) bijwerkingen zullen zijn. Wel leveren de onderzoeken informatie voor bijwerkingen die specifiek gerelateerd zijn aan de toedieningsvormen van niet-orale combinatiepreparaten. Deze bijwerkingen staan overigens ook vermeld in de SmPC-teksten van de pleister en de ring. Deze kunnen relevant zijn om te bespreken met de vrouw, omdat deze bij het maken van een keuze voor een methode een rol kunnen spelen.