Artikelen
Jeuk als bijwerking van geneesmiddelen
Dr. E.P. van Puijenbroek*
Bijblijven jaargang 28, nummer 1 (2012) p. 55-59
Samenvatting
Jeuk kan grote invloed hebben op de kwaliteit van leven. In de differentiële diagnostiek van jeuk dient ook aan de mogelijkheid van een bijwerking te worden gedacht. Het natuurlijk beloop van geneesmiddelgeïnduceerde jeuk is afhankelijk van het toegepaste geneesmiddel en kan grote verschillen vertonen.
De oorzaak van geneesmiddelgeïnduceerde jeuk kan per middel sterk verschillen. Een beperkt aantal geneesmiddelen zoals opioïden, antimalariamiddelen en hydroxyethylzetmeel veroorzaakt jeuk als directe bijwerking. In deze gevallen is de frequentie van optreden vaak hoog. Jeuk kan ook secundair zijn aan onderliggend lijden, waaronder chronische nierinsufficiëntie, obstructieve leverafwijkingen en schildklierafwijkingen die soms door geneesmiddelen geïnduceerd zijn.
Inhoud
Inleiding
•
Epidemiologie
•
Pathogenese en beloop
•
Diagnostiek
•
Jeuk als bijwerking
•
Jeuk secundair aan andere bijwerkingen
•
Tot slot
•
Literatuur
•
Inleiding
Jeuk wordt gedefinieerd als een onaangename huidsensatie die verlicht wordt door krabben of wrijven en kan grote invloed hebben op de kwaliteit van leven. 1 Chronische jeuk, die langer dan zes weken bestaat, is het meest voorkomende symptoom in de dermatologie en kan optreden met of zonder zichtbare huidafwijkingen. 2
In de differentiële diagnostiek van jeuk dient altijd aan de mogelijkheid van een bijwerking gedacht te worden. Ook kan jeuk secundair zijn aan onderliggend lijden dat soms ook door geneesmiddelen geïnduceerd is.
Epidemiologie
Over het optreden van jeuk als bijwerking zijn weinig gegevens bekend. Reich et al. deden een literatuurstudie naar het optreden van deze bijwerking en vonden dat het merendeel van de informatie over deze klacht voortkwam uit beschrijvingen van individuele casus in de literatuur. 2
In een Nederlandse retrospectieve cohortstudie, waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens van huisartsen, werd gekeken naar bijwerkingen op de huid tijdens het gebruik van antibiotica. In totaal 13.679 patiënten kregen in de onderzoeksperiode een antibioticum voorgeschreven. De frequentie van bijwerkingen in deze groep was ongeveer 1%
en het hoogste bij co-trimoxazol, penicillines en fluoroquinolonen. Bij 135 patiënten werd melding gemaakt van een bijwerking op de huid. Rash, jeuk en urticaria werden respectievelijk 76 (56,3%), 18 (13,3%) en 19 (14,1%) maal gerapporteerd. De auteurs stelden dat de gevonden incidentie van huidreacties in de eerste lijn waarschijnlijk lager is dan in de tweede lijn, vanwege het niet-herkennen of noteren van de bijwerkingen, maar ook omdat patiënten die opgenomen zijn mogelijk gevoeliger zijn voor het optreden van huidbijwerkingen. 3
In een Amerikaans retrospectief onderzoek werden gegevens van 15.438 opgenomen patiënten geanalyseerd om het aandeel van huidreacties te bepalen. Er werden 358 bijwerkingen bij 347 patiënten (2,2%) gevonden. Hiervan betrof het 336 maal (94%) gegeneraliseerde morbilliforme uitslag, 17 keer (5%) urticaria, en in 5 gevallen (1%) was er sprake van gegeneraliseerde jeuk. Van de huidreacties werd 75% toegeschreven aan antibiotica, bloedproducten en mucolytica. Het hoogste aandeel betrof amoxicilline (51,4 reacties per 1000), co-trimoxazol (33,8/1000) en ampicilline (33,2/1000). 4
Pathogenese en beloop
De pathogenese van geneesmiddelgeïnduceerde jeuk is sterk afhankelijk van het middel. Jeuk kan zonder begeleidende huidafwijkingen bestaan en wordt dan pruritus sine materia genoemd. 1 Ook kan jeuk optreden als gevolg van andere geneesmiddelgeïnduceerde huidaandoeningen zoals urticaria, psoriasis of eczeem. Daarnaast kunnen verschillende systemische bijwerkingen jeuk veroorzaken. Voorbeelden hiervan zijn cholestatische
pagina 1 van 4 Bijblijven: Jeuk als bijwerking van geneesmiddelen
26-3-2012
http://vb23.bsl.nl.proxy-ub.rug.nl/frontend/redir.asp?page=0168-9428/09014f3c802d2e44....
leverschade of nierinsufficiëntie, maar ook stapeling van een geneesmiddel of metabolieten in de huid. Tot slot kan de directe invloed van het geneesmiddel op de functie van neuronen een mogelijke oorzaak zijn. 5 In veel gevallen is het onderliggende mechanisme echter niet bekend.
Het natuurlijk beloop van geneesmiddelgeïnduceerde jeuk is afhankelijk van de toegepaste geneesmiddelen en niet altijd eenduidig. De klachten kunnen kort na toediening van het geneesmiddel optreden of pas na enige tijd. Zo kunnen in het geval van een zich geleidelijk ontwikkelende lever- of nierfunctiestoornis de jeukklachten pas enkele weken na het begin van de behandeling beginnen. De jeuk kan een acuut (van enkele dagen tot 6 weken) of chronisch beloop kennen (weken tot maanden) en kan zowel gelokaliseerd als gegeneraliseerd optreden. 2 Na staken van het middel kunnen de klachten snel verdwijnen, maar ook gedurende langere tijd blijven bestaan, zoals in het geval van jeuk veroorzaakt door hydroxyethylzetmeel (een plasmavervangingsmiddel met een structuur die sterk lijkt op die van glycogeen), waarbij de jeuk nog maanden kan aanhouden. 6
Diagnostiek
Verschillende factoren spelen een rol bij de beoordeling of de jeuk ook daadwerkelijk door het geneesmiddel wordt veroorzaakt. De kans dat jeuk het gevolg is van een bijwerking zal moeten worden afgewogen tegen de kans dat een patiënt door andere oorzaken jeuk ontwikkelt en tegen de kans op het spontaan voorkomen van deze klacht in de populatie. Bij de beoordeling van een mogelijk verband tussen een geneesmiddel en het optreden van jeuk zijn de volgende aspecten van belang: 7
Is jeuk ooit eerder beschreven in samenhang met het gebruik van dit geneesmiddel? Voor een overzicht van bijwerkingen die ooit in verband gebracht zijn met een geneesmiddel kunt u het Farmacotherapeutische Kompas raadplegen. Ook kunt u terecht op de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen of het European Medicines Agency, waar de officiële productinformatieteksten te vinden zijn. Op de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb zijn alle in Nederland ontvangen meldingen van bijwerkingen in te zien. Mocht jeuk niet eerder in verband gebracht zijn met het verdachte geneesmiddel, kijk dan ook of deze bijwerking wel beschreven is bij stoffen uit dezelfde farmacologische klasse.
•
De tijd tussen de start van het geneesmiddel en het optreden van de klachten. De meeste dosisafhankelijke bijwerkingen treden kort na de start van het gebruik of dosisverhoging op. Dit is bijvoorbeeld het geval bij de jeuk bij het gebruik van opioïden. Bij hydroxyethylzetmeel daarentegen, waar stapeling in zenuwweefsel een rol speelt, zitten er soms enkele maanden tussen de start van het gebruik van het middel en het optreden van de klachten.
•
Is er een farmacologisch mechanisme bekend voor deze bijwerking?
•
Verdwijnt de bijwerking indien het gebruik van het middel gestaakt wordt of de dosis wordt verlaagd? Dit ondersteunt een mogelijk verband.
•
Treedt de jeuk opnieuw op als het geneesmiddel hervat wordt? Dit is een sterke aanwijzing voor een
oorzakelijk verband. Mocht een allergisch mechanisme worden overwogen, neem dan zo nodig contact op met een allergoloog alvorens de patiënt opnieuw aan de stof bloot te stellen. Bij twijfelgevallen kan een dergelijke vooropgezette blootstelling ook gebruikt worden om de diagnose te bevestigen.
•
Zijn er andere factoren die een rol gespeeld kunnen hebben bij het ontstaan van de jeuk? Het bestaan van een uremie kan een alternatieve verklaring voor jeuk zijn, maar de onderliggende nierfunctiestoornis kan
vanzelfsprekend ook de plasmaspiegels van de geneesmiddelen beïnvloed hebben, waardoor de bijwerking ontstaan kan zijn.
•
Jeuk als bijwerking
Een beperkt aantal geneesmiddelen veroorzaakt pruritus sine materia als bijwerking. In deze gevallen is de frequentie van optreden vaak hoog. Het betreft hier voornamelijk opioïden, antimalariamiddelen en hydroxyethylzetmeel. Door het hinderlijke karakter kan deze vaak gegeneraliseerde jeuk negatieve gevolgen hebben voor de therapietrouw van deze middelen. 5
Opioïden
De frequentie van jeuk bij het gebruik van opioïden is afhankelijk van de wijze van toedienen en de gebruikte dosering.
Bij oraal gebruik kunnen jeukklachten in 2-10% optreden. 8 Uit een meta-analyse van 52 studies bleek echter dat na intrathecale toediening van opioïden 46% van de patiënten last had van jeuk, terwijl dit percentage 8,5 bedroeg na epidurale toediening. 9 Het kan hierbij zowel gegeneraliseerde als lokale jeuk betreffen, bijvoorbeeld in het gezicht of rond de plaats van injectie.
De jeuk wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een centraal gemedieerd proces via de µ-opioïdreceptoren. Ook is het mogelijk dat de klachten veroorzaakt worden door een direct effect op de mestcellen, waarbij histamine vrijkomt. 10 De jeuk kan effectief behandeld worden met de opioïdantagonisten naloxon en naltrexon, maar toepassing van deze stoffen kan natuurlijk ook een negatief effect hebben op de gewenste mate van pijnbestrijding. Ook andere stoffen, waaronder 5-HT3-receptorantagonisten (ondansetron) en antihistaminica, zijn met wisselend succes toegepast. 2
Chloroquine
Het optreden van jeuk als bijwerking van chloroquine is sterk afhankelijk van de toepassing. Jeuk treedt frequent op bij de behandeling van malaria, maar niet of nauwelijks bij de behandeling van reumatoïde artritis. Er lijkt sprake van een
pagina 2 van 4 Bijblijven: Jeuk als bijwerking van geneesmiddelen
26-3-2012
http://vb23.bsl.nl.proxy-ub.rug.nl/frontend/redir.asp?page=0168-9428/09014f3c802d2e44....
sterk genetische predispositie. De bijwerking treedt frequent op bij personen van Afrikaanse afkomst, maar nauwelijks bij Kaukasiërs of personen van Aziatische afkomst. De klachten ontstaan ongeveer tien uur na de start van de medicatie en bereiken hun piek na 25 uur. Uit Afrikaans onderzoek blijkt dat de frequentie van optreden hoog is: 60- 75% van de malariapatiënten die behandeld worden met chloroquine heeft last. Van hen beschouwt ongeveer de helft de bijwerking als ondraaglijk en staakt de medicatie. 11 Jeuk is hier dan ook een belangrijke oorzaak van
therapieontrouw.
De oorzaak van de jeukklachten is waarschijnlijk multifactorieel. De intensiteit van de jeuk bleek positief
gecorreleerd te zijn met het aantal parasieten in het bloed vóór behandeling met chloroquine, wat kan wijzen op een rol van de Plasmodium-parasiet. Dit zou verklaren waarom jeuk niet optreedt bij patiënten met reumatoïde artritis die zijn behandeld met chloroquine. Ook uit de positieve tijdsrelatie tussen de bloedspiegels van chloroquine en metabolieten en de jeukklachten blijkt de betrokkenheid van deze stoffen. 12 Voor de behandeling van de jeuk kunnen
antihistaminica gebruikt worden, maar het effect hiervan is matig. Ook wordt in de literatuur het gebruik van prednisolon en naltrexon beschreven. 2
Hydroxyethylzetmeel
Jeuk treedt op bij een aanzienlijk deel van de patiënten die behandeld worden met hydroxyethylzetmeel, een
plasmavervangingsmiddel. Omdat de klachten pas enige tijd na het gebruik van dit middel kunnen optreden, heeft het enige tijd geduurd voordat deze bijwerking als zodanig werd herkend. De frequentie van de jeuk varieert tussen de 12,6% en 54%. 2 In een onderzoek onder 93 patiënten ontwikkelden er 47 (50%) klachten van jeuk, waarbij romp en genitaliën het meest aangedaan waren. 13 De klachten ontstonden over het algemeen binnen drie weken na de laatste infusie. Uit dit onderzoek bleek ook een dosisafhankelijk effect. Over het algemeen traden de klachten op bij een cumulatieve dosering van meer dan 210 gram.
De jeukklachten kunnen lang na de laatste infusie aanhouden. In de genoemde studie bleek de mediane duur van de klachten tien maanden, maar bij sommige patiënten hielden de klachten 14-18 maanden aan. 13
Uit studies naar het oorzakelijk mechanisme blijkt dat hydroxyethylzetmeel opgeslagen wordt in vacuolen in de huid, in zowel macrofagen, keratinocyten, endotheel- als perineurale cellen. Bij patiënten met jeuk die is geïnduceerd door hydroxyethylzetmeel blijken zulke vacuolen aanwezig te zijn in kleine perifere zenuwvezels. Bovendien
verminderen het aantal en de afmeting van deze vacuolen met het verdwijnen van de klachten. 13 Een verminderd metabolisme van hydroxyethylzetmeel en een hogere cumulatieve dosis zouden kunnen leiden tot opslag van deze stof in vacuolen in de huid. Hierdoor komen mediatoren vrij die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van jeuk. 10 Jeuk geïnduceerd door hydroxyethylzetmeel is moeilijk te behandelen met antihistaminica, corticosteroïden,
hydroxyzine of UV-B, maar capsaïcinecrème zou wel effectief zijn. Lokale applicatie op de aangedane huid gedurende drie dagen – tweemaal daags – gaf een aanzienlijke verbetering, en na een week waren de klachten zo goed als verdwenen. Een nadelig effect van deze behandeling is het brandend gevoel op de huid, wat op zijn beurt door veel patiënten niet verdragen wordt.
Overige geneesmiddelen
Verschillende middelen zijn in verband gebracht met het optreden van jeuk, al dan niet secundair aan andere onderliggende klachten. In de literatuur worden diverse geneesmiddelen beschreven, waaronder antihypertensiva, antibiotica en anti-epileptica. 2 Een andere groep geneesmiddelen die verantwoordelijk kan zijn voor het ontstaan van jeuk zijn de serotonineheropnameremmers. Bij sommige patiënten kunnen SSRI’s leiden tot verhoogde perifere concentraties van serotonine en daarmee jeuk veroorzaken.
Jeuk secundair aan andere bijwerkingen
Vanzelfsprekend kunnen verschillende geneesmiddelgeïnduceerde huidbijwerkingen als bijkomende klacht jeuk veroorzaken. Bij 10-50% van de patiënten met gegeneraliseerde jeuk blijkt er sprake van een interne aandoening die de klachten mede kan verklaren. 14 Een aantal van deze aandoeningen, waaronder chronische nierinsufficiëntie, obstructieve leverafwijkingen en schildklierafwijkingen, kan ook optreden als bijwerking van geneesmiddelen.
Chronische nierinsufficiëntie
Chronische nierinsufficiëntie gaat vaak gepaard met klachten van jeuk. Het percentage uremische patiënten met jeuk bedraagt tussen 37% en 85%. 14,15 Geneesmiddelen die nierfunctiestoornissen veroorzaken, kunnen als gevolg hiervan een stijging van de ureumspiegel geven, wat weer jeuk kan veroorzaken.
Obstructieve leverafwijkingen
Theoretisch kunnen alle geneesmiddelen die cholestatische leverfunctiestoornissen veroorzaken, ook aanleiding geven tot jeukklachten. In het algemeen komt pruritus voor bij 20-25% van de patiënten met icterus. Het is echter zeldzaam bij patiënten bij wie de cholestase ontbreekt. 14,15 Ook lichte leverfunctiestoornissen kunnen deze klacht geven.
pagina 3 van 4 Bijblijven: Jeuk als bijwerking van geneesmiddelen
26-3-2012
http://vb23.bsl.nl.proxy-ub.rug.nl/frontend/redir.asp?page=0168-9428/09014f3c802d2e44....
Endocriene aandoeningen
Gegeneraliseerde jeuk komt voor bij 4-11% van de patiënten met thyreotoxicose, vooral bij de ziekte van Graves- Basedow. De klacht is wel toegeschreven aan een toegenomen activiteit van bradykinine en een verhoogde temperatuur van de huid en zou derhalve ook bij andere vormen van hyperthyreoïdie kunnen optreden. Ook bij hypothyreoïdie kunnen klachten van jeuk optreden. Dit hangt vermoedelijk samen met een droge huid.
Tot slot
Net als bij andere klachten het geval is, dient bij de differentiële diagnostiek van jeuk rekening te worden gehouden met een bijwerking als oorzaak van de klachten. Jeuk kan zowel een direct effect zijn van het gebruik van
geneesmiddelen als secundair hieraan optreden. Indien jeuk niet als bijwerking in de officiële productinformatie vermeld staat, kan deze klacht ook het indirecte gevolg zijn van een andere bijwerking die door het gebruik van het geneesmiddel veroorzaakt is.
Zoals het voorbeeld van de hydroxyethylzetmeel laat zien, is het altijd mogelijk dat bijwerkingen pas lange tijd nadat het middel op de markt gekomen is in verband gebracht worden met een geneesmiddel. Bij een vermoeden op het bestaan van een verband tussen klachten van jeuk en het gebruik van een geneesmiddel verdient het aanbeveling dit ook te melden bij het Nederlands bijwerkingencentrum Lareb.
In België is het BCGH het equivalent voor het Lareb. 16
* Arts-klinisch farmacoloog, Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, ’s-Hertogenbosch
Literatuur
1. Everdingen JH, Sillevis Smit JH. Dermatologie venereologie voor de 1e lijn. Alphen aan den Rijn: Samsom Stafleu, 1989:79-83.
2. Reich A, Stander S, Szepietowski JC. Drug-induced pruritus: a review. Acta Derm Venereol 2009;89(3):236-44.
3. Linden PD van der, Lei J van der, Vlug AE, Stricker BH. Skin reactions to antibacterial agents in general practice. J Clin Epidemiol 1998 Aug;51(8):703-8.
4. Bigby M, Jick S, Jick H, Arndt K. Drug-induced cutaneous reactions. A report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program on 15,438 consecutive inpatients, 1975 to 1982. JAMA 1986 Dec 26;256(24):3358-63.
5. Heeringa M, Puijenbroek EP van. Pruritus sine materia als bijwerking van geneesmiddelen. Pharmaceutisch Weekblad 1999;134(9):333-5.
6. Kimme P, Jannsen B, Ledin T, Gupta A, Vegfors M. High incidence of pruritus after large doses of hydroxyethyl starch (HES) infusions. Acta Anaesthesiol Scand 2001 Jul;45(6):686-9.
7. Puijenbroek EP van, Grootheest AC van. Bijwerkingen, handvatten in de praktijk. Bijblijven 2008;24(5):25-31.
8. Swegle JM, Logemann C. Management of common opioid-induced adverse effects. Am Fam Physician 2006 Oct 15;74(8):1347-54.
9. Ballantyne JC, Loach AB, Carr DB. Itching after epidural and spinal opiates. Pain 1988 May;33(2):149-60.
10. Barke KE, Hough LB. Opiates, mast cells and histamine release. Life Sci 1993;53(18):1391-9.
11. Okor RS. Responsiveness of chloroquine-induced pruritus to antihistamine therapy – a clinical survey. J Clin Pharm Ther 1990 Apr;15(2):147-50.
12. Adebayo RA, Sofowora GG, Onayemi O, Udoh SJ, Ajayi AA. Chloroquine-induced pruritus in malaria fever:
contribution of malaria parasitaemia and the effects of prednisolone, niacin, and their combination, compared with antihistamine. Br J Clin Pharmacol 1997 Aug;44(2):157-61.
13. Metze D, Reimann S, Szepfalusi Z, Bohle B, Kraft D, Luger TA. Persistent pruritus after hydroxyethyl starch infusion therapy: a result of long-term storage in cutaneous nerves. Br J Dermatol 1997 Apr;136(4):553-9.
14. Gilchrest BA. Pruritus: pathogenesis, therapy, and significance in systemic disease states. Arch Intern Med 1982 Jan;142(1):101-5.
15. Beckers RC, Vermeer BJ, Boom BW. [Pruritus in systemic diseases; pathogenesis and treatment]. Ned Tijdschr Geneeskd 1994 Jun 18;138(25):1269-72.
16.http://www.fagg-
afmps.be/nl/MENSELIJK_gebruik/geneesmiddelen/geneesmiddelen/geneesmiddelenbewaking/proactieve_vigilantie/
© 2011, Bohn Stafleu van Loghum, Houten
