Artikel
Benauwdheid als bijwerking van geneesmiddelengebruik
Dr. F. van Hunsel* en Dr. F.W. Dijkers**
Bijblijven jaargang 28, nummer 5 (2012) p. 47-52
Samenvatting
Bij de meeste patiënten wordt benauwdheid veroorzaakt door een respiratoir probleem of een cardiovasculaire aandoening. Maar benauwdheid kan ook een uiting zijn van een bijwerking van een geneesmiddel. Het causale verband tussen een ongewenst verschijnsel en het gebruik van een
geneesmiddel berust op de trias: 1. de specificiteit van het klinisch-pathologisch beeld, 2. het beloop en de tijdsrelatie, en 3. het uitsluiten van andere oorzaken. Soms wordt benauwdheid veroorzaakt door een direct farmacologisch effect van een geneesmiddel, een type-A-bijwerking, waarbij de A staat voor
‘accentuated’, omdat dit type bijwerkingen een versterkte vorm is van de werking. Benauwdheid veroorzaakt door bètablokkers is hier een voorbeeld van. Deze bijwerking is dosisafhankelijk en
reversibel. Daarnaast kan er sprake zijn van patiëntgebonden bijwerkingen, type-B-bijwerkingen, waarbij de B staat voor ‘bizar’, dat het grillige en onvoorspelbare karakter weergeeft. Benauwdheid door een longbeschadiging bij geneesmiddelengebruik is veelal een type-B-bijwerking. Type-B-bijwerkingen hebben vaak een ernstig beloop.
In dit artikel worden enkele geneesmiddelen waarbij benauwdheid vaak als bijwerking is gemeld besproken: nitrofurantoïne, cholesterolsyntheseremmers, bètablokkers, acetylsalicylzuur en NSAID’s, ACE-remmers en amiodaron. Het is belangrijk om bij de anamnese van een patiënt die klaagt over benauwdheid het geneesmiddelengebruik goed uit te vragen. Sommige geneesmiddelen die benauwdheid kunnen veroorzaken, zoals de NSAID’s, zijn ook zonder recept verkrijgbaar. Vermoedens van bijwerkingen kunnen bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb worden gemeld of bij het Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking.
Inhoud
Inleiding
•
Pathogenese en beloop
•
Herkennen van benauwdheid als bijwerking
• Meldingen bij Lareb
•
Geneesmiddelen die benauwdheid veroorzaken
•
Tot slot
• Literatuur
•
Inleiding
Benauwdheid of dyspneu is een veelvoorkomend symptoom dat miljoenen patiënten treft. Benauwdheid kan worden gedefinieerd als een subjectieve ervaring van ongemak bij de ademhaling, die bestaat uit kwalitatief verschillende gewaarwordingen die variëren in intensiteit.1
De meeste patiënten met benauwdheid kunnen worden ingedeeld in één van de twee groepen: benauwdheid veroorzaakt door een respiratoir probleem, zoals astma, chronische obstructieve longaandoeningen (COPD), interstitiële longziekten, en benauwdheid gerelateerd aan cardiovasculaire aandoeningen, zoals acute myocardischemie en systolische disfunctie.2Benauwdheid kan ook een uiting van een bijwerking van een medicijn zijn, waarbij het belangrijk is om te realiseren dat ook hier een onderscheid gemaakt kan worden tussen respiratoire en cardiovasculaire oorzaken. In dit overzichtsartikel wordt ingegaan op benauwdheid als bijwerking van geneesmiddelen op basis van een respiratoir mechanisme.
Pathogenese en beloop
Benauwdheid die veroorzaakt wordt door geneesmiddelen kan door diverse mechanismen verklaard worden.
Soms wordt benauwdheid veroorzaakt door een direct farmacologisch effect van een geneesmiddel. We spreken dan over type-A-bijwerkingen, waarbij de A staat voor ‘accentuated’, omdat dit type bijwerkingen een versterkte vorm is van de werking.3Benauwdheid veroorzaakt door bètablokkers op basis van een constrictie van de musculatuur in de bronchioli is hier een voorbeeld van. Deze bijwerking is dosisafhankelijk en reversibel.
Daarnaast kan er ook sprake zijn van patiëntgebonden bijwerkingen, ook wel type-B-bijwerkingen genoemd, waarbij de B staat voor ‘bizar’, vanwege het grillige en onvoorspelbare karakter ervan.3Benauwdheid door een longbeschadiging bij geneesmiddelengebruik is veelal een type-B-bijwerking. Inflammatoire en immunologische processen kunnen hier een rol bij spelen. Er kan ook sprake zijn van een combinatie van deze effecten met direct toxisch effect van het geneesmiddel.4Geneesmiddelen zoals bleomycine, methotrexaat en amiodaron kunnen bijvoorbeeld overgevoeligheidsreacties veroorzaken met het ontstaan van eosinofilie en pulmonale infiltraten.4 Type-B-bijwerkingen hebben vaak een ernstig beloop. Hoewel deze bijwerkingen ook veelal reversibel zijn, kunnen ze soms toch fataal zijn.3Wanneer er bijvoorbeeld bij longschade progressie tot irreversibele longfibrose optreedt, kan het toch voorkomen dat een patiënt overlijdt door respiratoire insufficiëntie.4
pagina 1 van 4 Bijblijven: Benauwdheid als bijwerking van geneesmiddelengebruik
23-7-2012
http://vb23.bsl.nl.proxy-ub.rug.nl/frontend/redir.asp?page=0168-9428/09014f3c802d6e...
Herkennen van benauwdheid als bijwerking
Het causale verband tussen een ongewenst verschijnsel en het gebruik van een geneesmiddel berust op de trias:
1. de specificiteit van het klinisch-pathologisch beeld, 2. het beloop en de tijdsrelatie, en 3. het uitsluiten van andere oorzaken.5Geneesmiddelgeïnduceerde benauwdheid kan soms te herkennen zijn aan een complex aan symptomen.
Afwijkingen op de X-thorax kunnen een duidelijke aanwijzing zijn dat er mogelijk sprake is van een respiratoire bijwerking. Soms is het nodig om een biopt te nemen om de diagnose te bevestigen.6Het beloop geeft aan of het klinisch-pathologisch beeld verbeterde, stabiel bleef of verslechterde na staken, respectievelijk hervatten van het geneesmiddel. Wanneer er een causaal verband bestaat, zal de patiënt herstellen van een reversibele bijwerking wanneer het gebruik van het geneesmiddel wordt gestaakt. Wanneer het ongewenste verschijnsel terugkeert na hernieuwde toediening van het geneesmiddel (positieve rechallenge), vormt dit een sterke ondersteuning voor het bestaan van een causaal verband.5Dit zou in een n = 1-onderzoek, waarbij zowel de patiënt als de
behandelende dokter geblindeerd is, onderzocht kunnen worden. Het is echter in veel gevallen niet ethisch om bewust een rechallenge uit te voeren. Behalve het beloop is vooral de tijdsrelatie van belang bij de beoordeling van het causale verband. In het geval van type-A-bijwerkingen, zoals de eerdergenoemde benauwdheid veroorzaakt door bètablokkers, zullen de klachten vrij snel na start of dosisverhoging van het geneesmiddel optreden. Kijken naar de eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) en de tijdsduur tot het optreden van de maximale plasmaspiegel (tmax) kan hierbij ondersteunend zijn. Type-B-bijwerkingen kunnen plotseling en soms al bij lage doseringen ontstaan;3soms treden ze echter pas op bij chronisch gebruik.
Bij de differentiaaldiagnose is het belangrijk om andere oorzaken voor de benauwdheid uit te sluiten. Te denken valt aan infecties, progressie van onderliggende ziektebeelden, cardiovasculaire disfunctie (bijvoorbeeld congestief hartfalen) en pulmonale trombo-embolieën.7
Meldingen bij Lareb
Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb is een onafhankelijk instituut met als kerntaak het verzamelen, beoordelen en analyseren van bijwerkingen van geneesmiddelen. Lareb werkt hierin samen met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), waaraan elk kwartaal signalen over bijwerkingen worden gerapporteerd.
In 2011 ontving Lareb 11.420 meldingen van bijwerkingen, waarvan 7057 rechtstreeks door zorgverleners en patiënten werden gerapporteerd. De overige meldingen waren afkomstig van farmaceutische bedrijven.
De totale databank van Lareb omvatte in april 2012 circa 110.000 meldingen van bijwerkingen. Respiratoire bijwerkingen werden in totaal ongeveer 8400 maal gemeld. De specifieke term ‘dyspneu’ werd tot eind april 2012 in totaal circa tweeduizend maal door zorgverleners en patiënten gemeld bij een scala aan verschillende
geneesmiddelen. De geneesmiddelen waarbij benauwdheid veelvuldig is gemeld, zijn onder andere
nitrofurantoïne, cholesterolsyntheseremmers, bètablokkers, NSAID’s van de subklasse propionzuurderivaten zoals ibuprofen en naproxen, en ACE-remmers. Ook bij het middel amiodaron werd benauwdheid relatief vaak gemeld.
Op www.lareb.nl kunt u in de online bijwerkingendatabank een overzicht zien van de geneesmiddelen waar benauwdheid op is gemeld. U kunt zowel per geneesmiddel als per bijwerking zoeken.
In het navolgende zullen enkele van de geneesmiddelen waarbij benauwdheid vaak als bijwerking wordt gemeld gedetailleerder worden besproken.
Geneesmiddelen die benauwdheid veroorzaken Nitrofurantoïne
Benauwdheid tijdens het gebruik van nitrofurantoïne kan een uiting zijn van een acute of een chronische longreactie. Het onderliggend mechanisme is nog niet geheel duidelijk. Bij de acute longreacties wordt een allergisch mechanisme (type III) verondersteld, hoewel een cytotoxisch (type II), celgemedieerd (type IV) of een direct toxisch effect door middel van vrije zuurstofradicalen niet uitgesloten kan worden.4,8Bij de chronische longreactie wordt een verstoring van het evenwicht tussen oxidantia en antioxidantia beschreven. Door een toename van de productie van oxidantia kan een ontstekingsreactie worden geactiveerd.4
De frequentie van acute longreacties bij nitrofurantoïnegebruik wordt geschat op één op de vijfduizend eerste toedieningen.8,9De reactie is onafhankelijk van de dosis en treedt voornamelijk op bij de grootste
gebruikersgroep van vrouwen in de leeftijd van 40-50 jaar.4,8Sensibilisatie vindt plaats in een periode van 1-2 weken. Hierna ontwikkelen symptomen zich binnen 2-10 uur na toediening en deze bestaan meestal uit (ernstige) dyspneu, (prikkel)hoest en koorts. Eventueel kan dit gepaard gaan met koude rillingen, pijn op de borst, cyanose en soms papulomaculeuze huiduitslag.8,10Het beeld lijkt op een pneumonitis. De thoraxfoto toont vaak bilaterale interstitiële infiltraten in de onderkwabben, soms met pleurale effusie.8Bij laboratoriumonderzoek kunnen een verhoogde bezinking en eosinofilie worden gevonden.10Bevindingen bij biopsie tonen onder andere
(granulomateuze) vasculitis, proliferatie van endotheelcellen en bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP).8Na staken van nitrofurantoïne verdwijnt de koorts vaak binnen 1-3 dagen, maar eosinofilie en röntgenafwijkingen kunnen nog 1-2 maanden persisteren.8Bij ernstige reacties kunnen corticosteroïden, bronchodilatoren en antihistaminica worden ingezet.10Het beeld verloopt zelden fataal.8
De chronische longreactie komt minder vaak voor dan de acute reactie. De klachten treden op na meer dan zes maanden gebruik van nitrofurantoïne en bestaan uit een sluipend toenemende dyspneu en niet-productieve hoest, zonder koorts.8De thoraxfoto toont interstitiële infiltraties in de middelste en onderste longregio’s, fibrotische veranderingen en soms alveolaire exsudaten.8Longfunctietesten wijzen op een restrictieve stoornis, waarbij de longvolumina en diffusiecapaciteit zijn afgenomen.8Histologisch wordt meestal een beeld van chronisch interstitiële pneumonitis met verscheidene gradaties van fibrose gevonden. De ernst hangt af van de duur van het nitrofurantoïnegebruik na het verschijnen van de eerste klinische symptomen. Na staken van het
pagina 2 van 4 Bijblijven: Benauwdheid als bijwerking van geneesmiddelengebruik
23-7-2012
http://vb23.bsl.nl.proxy-ub.rug.nl/frontend/redir.asp?page=0168-9428/09014f3c802d6e...
geneesmiddel verdwijnen de klinische symptomen snel. De röntgenologisch aantoonbare afwijkingen herstellen veel langzamer en bij de helft van de patiënten blijven restafwijkingen bestaan.8
Cholesterolsyntheseremmers
Lareb heeft relatief veel meldingen over benauwdheid bij cholesterolsyntheseremmers ofwel statines ontvangen.
De oorzaak van de benauwdheid was niet altijd duidelijk bij alle meldingen en mogelijk speelde het onderliggend lijden soms een rol. Benauwdheid wordt in de officiële productinformatie van bijvoorbeeld simvastatine genoemd in het kader van een overgevoeligheidssyndroom dat ook angio-oedeem, lupusachtig syndroom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, trombocytopenie, eosinofilie, verhoogde bezinking, artritis en artralgie, urticaria, fotosensibiliteit, koorts, roodheid in het gezicht, en malaise kan omvatten.11Daarnaast zijn gevallen van interstitiële longziekte gemeld bij gebruik van sommige statinen, waaronder simvastatine, vooral bij langdurige behandeling.11,12Zichtbare kenmerken kunnen onder andere dyspneu, niet-productieve hoest en verminderde algehele gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts) zijn. Als wordt vermoed dat interstitiële longziekte zich bij een patiënt heeft ontwikkeld, moet de behandeling met statines stopgezet worden.11
Bètablokkers
Benauwdheid door bètablokkers is een voorbeeld van een bijwerking die duidelijk farmacologisch verklaarbaar is.
Het β-adrenerge systeem kan worden onderverdeeld in β1- en β2-receptoractiviteit. Stimulatie van β1-receptoren resulteert in een toename van de hartslag en cardiale contractiekracht. β2-receptorstimulatie leidt tot
bronchodilatatie. Bètablokkers kunnen tot bronchoconstrictie leiden door het blokkeren van β2-adrenerge receptoren in de bronchiale gladde spieren.6Deze bijwerking kan ook optreden wanneer de bètablokker oculair wordt toegediend. Bij toediening van timolol voor de indicatie glaucoom ondervindt 0,5% van de patiënten
bijwerkingen en kan hevige benauwdheid optreden, vooral bij astmatische patiënten.6β1-selectieve bètablokkers zouden in theorie minder benauwdheid geven dan niet-selectieve bètablokkers.6
Acetylsalicylzuur en NSAID’s
Acetylsalicylzuur kan bij patiënten die daar gevoelig voor zijn een astma-aanval uitlokken of bestaande klachten ten gevolge van bronchusobstructie verergeren. Naast acetylsalicylzuur kunnen ook geneesmiddelen die behoren tot de groep van de zogeheten NSAID’s (niet-steroïde anti-inflammatoire middelen), gelijksoortige reacties
veroorzaken.6,13Lareb ontving wat betreft de NSAID’s voornamelijk meldingen op de propionzuurderivaten zoals ibuprofen en naproxen. Acetylsalicylzuur-geïnduceerd astma ontwikkelt zich enige minuten tot uren na het
innemen van acetylsalicylzuur of een NSAID.13Dit is het gevolg van de inhibitie van het cyclo-oxygenase (COX), dus een niet-allergisch mechanisme. Kruisovergevoeligheid tussen acetylsalicylzuur en de NSAID’s komt frequent voor.14In een systematisch overzicht van studies werd een prevalentie van 21% bij volwassenen en 5% bij kinderen gevonden voor acetylsalicylzuur-geïnduceerd astma bij patiënten met astma, vastgesteld door een orale provocatietest. Bijna alle patiënten met acetylsalicylzuur-geïnduceerd astma waren ook overgevoelig voor de NSAID’s (enkel niet-COX-selectieve NSAID’s werden onderzocht), terwijl slechts 7% van hen overgevoelig was voor paracetamol. Volgens de auteurs dienen acetylsalicylzuur en NSAID’s te worden vermeden bij patiënten met bewezen acetylsalicylzuur-geïnduceerd astma en patiënten met hoog risico daarop (patiënten met ernstig astma, nasale poliepen, urticaria of chronische rinitis).14
ACE-remmers
ACE-remmers worden onder andere ingezet voor de behandeling van essentiële hypertensie en renovasculaire hypertensie. Respiratoire bijwerkingen zoals dyspneu, hoest, ongespecificeerde luchtweghyperreactiviteit, bronchospasmen en astma zijn gerelateerd aan het gebruik van deze middelen.6Als incidentie van dyspneu veroorzaakt door ACE-remmers wordt 4,5% genoemd. De incidenties van bronchospasmen en astma zouden respectievelijk 1,4% en 2,6% zijn.15Benauwdheid bij ACE-remmers kan ook secundair zijn aan het optreden van angio-oedeem, waarbij er een oedemateuze zwelling van de slijmvliezen van mond- en keelholte kan ontstaan waardoor het ademen bemoeilijkt wordt.
Amiodaron
Pulmonale toxiciteit kan als ernstige bijwerking van amiodaron optreden.16De productinformatie noemt de volgende beelden: allergische pneumonitis en alveolaire/interstitiële pneumonitis of fibrose, pleuritis en pneumonie ten gevolge van bronchiolitis obliterans.17De eerste klachten zijn vaak aspecifiek, zoals hoesten of
benauwdheid. De pathofysiologie van deze longbeelden is nog niet volledig opgehelderd. Amiodaron vergroot de depositie van fosfolipiden in de longen en kan daarnaast een immunologische reactie veroorzaken.8De variaties in klachtenpatroon, afwijkingen bij diagnostiek en latentietijd worden mogelijk veroorzaakt door verschillende pathofysiologische mechanismen. Deze latentietijd kan variëren van enkele dagen tot jaren.8,18De pulmonale bijwerkingen zijn meestal reversibel indien amiodaron in een vroeg stadium wordt gestaakt: klinische symptomen verdwijnen meestal binnen 3-4 weken. Eventueel kan behandeling met corticosteroïden worden overwogen. Het herstel van de radiologische afwijkingen en/of longfunctieafwijkingen kan enkele maanden duren. In sommige gevallen kan de pulmonale toxiciteit fataal zijn.17Risicofactoren voor het optreden van deze bijwerking zijn de leeftijd van de patiënt (> 60 jaar) en de duur van de therapie (6-12 maanden).18Om een mogelijk ernstig beloop te voorkomen verdient het sterke aanbeveling om bij het optreden van dyspneu (bij inspanning) of niet-productieve hoest, die al dan niet gepaard gaan met een verandering van de algemene toestand van de patiënt (vermoeidheid, gewichtsverlies, koorts), een thoraxfoto te maken.17
pagina 3 van 4 Bijblijven: Benauwdheid als bijwerking van geneesmiddelengebruik
23-7-2012
http://vb23.bsl.nl.proxy-ub.rug.nl/frontend/redir.asp?page=0168-9428/09014f3c802d6e...
Tot slot
Bij de differentiaaldiagnostiek van een patiënt met benauwdheid is het belangrijk om te beseffen dat de klachten ook geneesmiddelgerelateerd kunnen zijn. Bij een recent ingestelde behandeling met een geneesmiddel wordt er mogelijk eerder aan een bijwerking gedacht dan in het geval van chronisch gebruik, bijvoorbeeld een jarenlange onderhoudsbehandeling met nitrofurantoïne ter voorkoming van cystitis. Sommige geneesmiddelen die
benauwdheid kunnen veroorzaken, zoals NSAID’s, zijn ook zonder recept verkrijgbaar. Het is daarom belangrijk om bij de anamnese het geneesmiddelengebruik goed uit te vragen. Vermoedens van bijwerkingen kunnen bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb worden gemeld. Belgische collega’s kunnen bijwerkingen melden bij het Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking.
* Apotheker-epidemioloog, wetenschappelijk medewerker Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, tevens departement Farmacie: Farmacotherapie & Farmaceutische Patiëntenzorg, Rijksuniversiteit Groningen
** Huisarts, universitair docent afdeling Public health en Eerstelijnsgeneeskunde, LUMC, Leiden
Literatuur
1. Dyspnea. Mechanisms, assessment, and management: a consensus statement. American Thoracic Society.
Am J Respir Crit Care Med 1999;159:321-40.
2. Pratter MR, Curley FJ, Dubois J, Irwin RS. Cause and evaluation of chronic dyspnea in a pulmonary disease clinic. Arch Intern Med 1989;149:2277-82.
3. Puijenbroek EP van, Grootheest AC van. Bijwerkingen, handvaten in de praktijk. Bijblijven 2008;24:25-31.
4. Drift MA van der, Kaajan JP. Adembenemende bijwerkingen van medicamenten. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:145-50.
5. Stricker BH. Bijwerkingen van geneesmiddelen: de causaliteitsbeoordeling. Ned Tijdschr Geneeskd 1989;133:275-80.
6. Ben-Noun L. Drug-induced respiratory disorders: incidence, prevention and management. Drug Saf 2000;23:143-64.
7. Koenig SM. Drug-induced respiratory disease: ‘the great mimicker’. South Med J 2007;100:863-4.
8. Aronson JK, Dukes MNG. Meyler’s side effects of drugs. 15 ed. Amsterdam: Elsevier, 2006.
9. Jick SS, Jick H, Walker AM, Hunter JR. Hospitalizations for pulmonary reactions following nitrofurantoin use.
Chest 1989;96:512-5.
10. Chudnofsky CR, Otten EJ. Acute pulmonary toxicity to nitrofurantoin. J Emerg Med 1989;7(1):15-19.
11. Dutch SmPC Zocor®. http://db cbg-meb nl/IB-teksten/h13193 pdf, 2012 (Accessed April 27, 2012 www.cbg- meb.nl).
12. Lantuejoul S, Brambilla E, Brambilla C, Devouassoux G. Statin-induced fibrotic nonspecific interstitial pneumonia. Eur Respir J 2002;19:577-80.
13. Lammers JW, Wielinga EW. Astma en overgevoeligheid voor acetylsalicylzuur. Ned Tijdschr Geneeskd 1991;135:81-3.
14. Jenkins C, Costello J, Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma and its implications for clinical practice. BMJ 2004;328:434.
15. Lunde H, Hedner T, Samuelsson O, Lötvall J, Andrén L, Lindholm L, et al. Dyspnoea, asthma, and bronchospasm in relation to treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors. BMJ 1994;308:18-21.
16. Broos N. Longklachten bij gebruik amiodaron. Gebu 2009;43:51-2.
17. Dutch SmPC Cordarone®. http://db cbg-meb nl/IB-teksten/h05443 pdf, 2011 (Accessed May 1, 2012 www.cbg-meb.nl).
18. Ernawati DK, Stafford L, Hughes JD. Amiodarone-induced pulmonary toxicity. Br J Clin Pharmacol 2008;66:82-7.
© 2011, Bohn Stafleu van Loghum, Houten
