II. Registratie van bijwerkingen van vaccins tegen de Mexicaanse griep
Inleiding
In verschillende landen werd medio 2009 besloten tot vaccinatie van mensen die mogelijk een verhoogd risico liepen op complicaties door besmetting met de Nieuwe Influenza A (H1N1), dat aanvankelijk bekend werd als varkensgriep en daarna Mexicaanse griep werd genoemd.1 In het begin van de vaccinatiecampagne werd in de media veel aandacht besteed aan mogelijke risico’s die werden toegeschreven aan de gebruikte vaccins. Voorbeelden hiervan zijn de risico’s van de gebruikte adjuvantia, het risico op miskramen of op het syndroom van Guillain-Barré.
Door de versnelde ontwikkeling en registratieprocedure van de gebruikte vaccins, het gebruik van een ander adjuvans en een ander conserveermiddel, bestond het gevaar dat bij vaccinatie ernstige en zeldzame bijwerkingen aan het licht zouden komen. Aandacht voor de veiligheid van de gebruikte vaccins was daarom extra belangrijk, ook vanwege de aandacht in de media. De registratie en analyse van meldingen van bijwerkingen van de nieuwe pandemievaccins werd in Nederland in opdracht van het ministerie van Volksgezondheid Welzijn en Sport (VWS) uitgevoerd door het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb.
In dit artikel wordt ingegaan op de wijze waarop in ons land de veiligheidsbewaking van de pandemische influenzavaccins was georganiseerd en wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste bevindingen. Achtereenvolgens komen aan de orde vaccins en doelgroepen, het belang van het melden van bijwerkingen en analyse van de gegevens. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.
Vaccins en doelgroepen
In Nederland werd in november 2009 een begin gemaakt met de vrijwillige vaccinatiecampagne tegen de Nieuwe Influenza A (H1N1). De groep die het eerst werd gevaccineerd, bestond uit patiënten met risicofactoren, zoals chronische longaandoeningen (bv. astma en COPD), diabetes mellitus, nieraandoeningen, cardiovasculaire aandoeningen, patiënten met een verminderde afweer, zwangeren in het tweede of derde trimester en ook iedereen boven de 60 jaar, evenals gezinsleden van patiënten met een zeer hoog risico op complicaties. Zij werden door de huisartsen tweemaal gevaccineerd met Focetria®.2 Dit vaccin werd ook gebruikt door de arbodiensten voor de vrijwillige vaccinatie van medewerkers in de gezondheidszorg. Ongeveer 70% van de door huisartsen opgeroepen patiënten met een verhoogd risico werd gevaccineerd.3
Later werd ook besloten tot vaccinatie van kinderen van zes maanden tot vier jaar en huisgenoten van een baby jonger dan een half jaar. Dit gebeurde door de Gemeentelijke Gezondheidsdiensten (GGD) met Pandemrix®.4 62% van de kinderen van een half tot vier jaar heeft twee vaccinaties ontvangen en 52% van de huisgenoten van de baby’s tot zes maanden werd tweemaal gevaccineerd.5 Het advies in Nederland voor beide vaccins was twee keer vaccineren met een tussenpoos van minimaal twee weken.
Het belang van het melden van bijwerkingen
Beide vaccins waren bij registratie maar bij een relatief klein aantal personen gedurende een korte vervolgperiode onderzocht en er waren nieuwe procedés en adjuvantia gebruikt. Daarom was het belangrijk de vaccinatiecampagne intensief te volgen en de resultaten daarvan direct beschikbaar te stellen. In een speciale campagne waarin vooral informatie werd gegeven over bijwerkingen van vaccins in het algemeen en van de gebruikte vaccins in het bijzonder, werden zorgverleners en consumenten opgeroepen bijwerkingen bij Lareb te melden.6
In bijzondere situaties werden aanvullende vragen gesteld aan de melder, zoals bij zwangerschap of als een bijwerking was aangemerkt als een ‘Adverse Event of Special Interest’ (AESI). Dit zijn bijwerkingen waarin de Europese
registratieautoriteit European Medicines Agency (EMA) bijzonder was geïnteresseerd, zoals ernstige anafylaxie, neurologische bijwerkingen (neuritis, convulsies, encefalitis, syndroom van Guillain-Barré, paralyse van Bell,
demyeliniserende aandoeningen), vasculitis, therapiefalen en intra-uteriene vruchtdood.7 Tijdens de vaccinatiecampagne werd bij ernstige meldingen steeds navraag gedaan bij de melder via telefoon of e-mail.
Analyse van de gegevens
Publicatie Nr. 11 - 18 november 2010
Jaargang 44
Rubriek Hoofdartikel
Auteur dr E.P. van Puijenbroek, prof. dr A.C. van Grootheest
Pagina's 124-127
© 2010 Geneesmiddelenbulletin
Algemeen. Dagelijks werden de meldingen besproken door een speciaal team van artsen en apothekers die bekend waren met het beoordelen van bijwerkingen. Dat team besloot in welke gevallen aanvullende gegevens nodig waren.
Bij alle meldingen werd een oordeel gegeven over het verband tussen de gemelde bijwerking en het toegediende vaccin.
Dit oordeel kwam tot stand op basis van consensus, er werd geen gebruik gemaakt van een protocol. In een wekelijks overleg werden alle ernstige meldingen besproken met het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM).
Lareb kreeg de beschikking over de partijnummers van de vaccins en de locatie waar de vaccins werden toegediend om eventuele verschillen tussen de productiepartijen te bewaken. Aangezien vaccins per partij worden geproduceerd, is het wenselijk deze ook nader te analyseren. Door de datum en locatie van de vaccinatie op het meldformulier, kon het partijnummer van de gebruikte vaccins direct bij de beoordeling worden meegenomen. Bij geen van beide vaccins zijn aanwijzingen gevonden voor mogelijke partijgerelateerde problemen.
Voor het volgen van het beloop van bijwerkingen op de lange termijn is een meldsysteem echter minder geschikt.
Daarom werd naast het vrijwillige meldsysteem voor Focetria® ook een prospectief cohortonderzoek uitgevoerd.8 Het doel van dat onderzoek is het registreren van de door patiënten ondervonden bijwerkingen tijdens het gebruik van Focetria®.
Verzamelde gegevens. Circa vijf miljoen volwassenen kwamen in aanmerking voor vaccinatie met Focetria® en daarvan is ongeveer 70% (3,5 miljoen mensen) daadwerkelijk gevaccineerd. 588.750 kinderen kregen de eerste vaccinatie en 490.584 ook de tweede. Voor familieleden van de kinderen waren deze getallen respectievelijk 124.096 en 101.765. In totaal kregen 1.305.195 personen een vaccinatie met Pandemrix®.
Tussen 1 november 2009 en 1 maart 2010 (de datum waarop de gegevens in dit artikel zijn bijgewerkt) ontving Lareb 7.534 meldingen van één of meerdere mogelijke bijwerkingen. 2.788 meldingen betroffen Focetria® (0,22%) en 4.746 (0,21%) meldingen Pandemrix®. 2.226 (79,8%) van de meldingen bij Focetria® en 3.889 (81,9%) van de meldingen bij Pandemrix® waren afkomstig van het publiek. De tien meest gemelde bijwerkingen staan vermeld in tabel 1.
Aangenomen wordt dat er bij het melden van bijwerkingen over het algemeen sprake is van een hoge mate van onderrapportage.
Tabel 1. Top-10 meest gemelde bijwerkingen van de pandemische influenzavaccins.
Bijwerkingen bij gebruik van Focetria®. De meeste meldingen bij Focetria® betroffen hoofdpijn, pijn op de injectieplaats en koorts. Bij 155 (5,6%) meldingen was sprake van een ernstige reactie, waarvoor meerdere redenen kunnen zijn. In 86 gevallen was opname in een ziekenhuis nodig, in 20 gevallen wegens een levensbedreigende aandoening en in 51 gevallen om een andere medisch belangrijke reden. Er zijn drie spontane abortussen gemeld na vaccinatie met Focetria®. In 16 gevallen (9 mannen en 7 vrouwen, 15-92 jaar, gem. 66,7 jaar) werd overlijden kort na vaccinatie gemeld, waarbij veelal sprake was van een onderliggende aandoening of andere risicofactoren (5 longlijden, 7 cardiovasculaire aandoeningen, 1 maagbloeding, 1 nieraandoening en 1 cystische fibrose).
Een overzicht van de ontvangen AESI’s staat vermeld in tabel 2. Het betreft in totaal 72 meldingen. Bij het beoordelen van de causaliteit geldt ook hier dat er geen protocol aanwezig was en dat dit dus een proces is met een aanzienlijke subjectieve component. Daarbij kan het zeer lastig zijn om zeldzame klinische beelden van bijwerkingen te
onderscheiden, zeker als er sprake is van een wat langere latentietijd. Dit is de reden dat het voorkomen van het syndroom van Guillain-Barré in een internationaal onderzoek wordt gevolgd.9 Voorts was het lastig om bij het overlijden van een persoon met griepverschijnselen vast te stellen of dit overlijden het gevolg was van de griep of van de vaccinatie.
Tabel 2. Overzicht van de gemelde AESI’s* bij gebruik van Focetria®.
* AESI: Adverse Event of Special Interest. ** Deze kolom is toegevoegd om een indruk te krijgen van de
achtergrondincidentie van de aandoeningen in de populatie. *** Er waren twee ziekenhuisopnamen noodzakelijk bij de anafylactische reactie, drie bij convulsie en één bij de anafylactische shock. Bij alle gevallen van encefalitis was ziekenhuisopname nodig. **** Negen meldingen waren afkomstig van het VAESCO-onderzoek.9 ***** Vanwege een wisselend beloop was een causaliteitsbeoordeling niet mogelijk.
Bijwerkingen bij gebruik van Pandemrix®. Ook bij dit vaccin, dat voornamelijk aan jonge kinderen werd toegediend, waren de meeste meldingen koorts en lokale huidreacties. Er zijn geen meldingen geweest van vasculitis, spontane abortus of intra-uteriene vruchtdood. Evenals dat voor Focetria® geldt, kon therapiefalen niet worden vastgesteld.
In 96 (2,0%) gevallen was er sprake van een melding die als ernstig werd gekwalificeerd, waaronder werd verstaan dat één of meerdere gemelde bijwerkingen aanleiding gaf tot ziekenhuisopname, overlijden, blijvende arbeidsongeschiktheid of invaliditeit, aangeboren afwijkingen of andere medisch belangrijke situaties. In dit geval leidde dat bij 76 patiënten tot een ziekenhuisopname, zeven maal was sprake van een levensbedreigende aandoening en in 13 gevallen was sprake van een andere medisch belangrijke reden.
Tweemaal werd het overlijden van een kind gemeld na vaccinatie met Pandemrix®. Een ruim twee jaar oud jongetje overleed anderhalve dag na vaccinatie. Er kon geen definitieve oorzaak voor het overlijden worden vastgesteld, wel bleek het kind besmet met het Nieuwe Influenza A (H1N1). Een driejarige jongen overleed vijf dagen na vaccinatie door een gedilateerde cardiomyopathie die volgens de behandelende arts ook voor vaccinatie aanwezig moet zijn geweest. Bij beide kinderen is het oorzakelijke verband met de vaccinatie onwaarschijnlijk op basis van hetgeen bekend is, alhoewel een mogelijke oorzaak of bijdrage van de vaccinatie niet met zekerheid kan worden uitgesloten. Een overzicht van de gemelde AESI’s staat vermeld in tabel 3.
Tabel 3. Overzicht van de gemelde AESI’s bij gebruik van Pandemrix®.
* Van de 80 meldingen van convulsies werden er 70 als koortsconvulsie geduid. Er waren 39 ziekenhuisop-namen
noodzakelijk in verband met convulsie waarbij het in 32 gevallen om een koortsconvulsie ging. ** Er was één ziekenhuisopname noodzakelijk bij een patiënt met het syndroom van Guillain-Barré.
Veiligheid van de vaccins. Tijdens de vaccinatiecampagne werden in korte tijd meer dan 7.500 meldingen van mogelijke bijwerkingen ontvangen. Gemiddeld werden van beide vaccins in 0,22% van de gevallen bijwerkingen gemeld.
In vergelijking met het aantal meldingen tijdens seizoengriepvaccinaties lag het aantal meldingen op het pandemievaccin hoog. Naar verhouding betroffen veel meldingen koorts na toediening van Pandemrix®, dat werd gebruikt bij kinderen.
Daarom werd een apart onderzoek begonnen naar het beloop van deze koortsperioden en de gevolgen voor kinderen en ouders (zie kader hieronder).
Informatie over de ernst van de koorts.
In totaal zijn meer dan een half miljoen kinderen tot vier jaar gevaccineerd tegen de Nieuwe Influenza A (H1N1). Kort na het begin van de vaccinatie met Pandemrix® werden veel meldingen van (hoge) koorts ontvangen. Hoewel het aantal in relatieve zin niet afwijkend was van hetgeen mocht worden verwacht, was aanvullende informatie wenselijk. Belangrijk hierbij waren gegevens over de hoogte en duur van de koortsperiode, behandeling en eventuele complicaties. Ook werd gevraagd naar de impact op het dagelijks leven (ziekteverzuim, verlof) van ouders en kind.
Aan ouders die koorts hadden gemeld, werd per e-mail een enquête gestuurd. Van de ruim 800 enquêtes die zijn verstuurd, kwam meer dan 50% al binnen 24 uur ingevuld retour. Uit deze gegevens bleek dat de koorts weliswaar soms hoog was, maar zelden langer dan twee dagen hoog bleef en dat behandeling, anders dan een symptomatische, meestal niet nodig was. Mede op basis van deze gegevens konden zorgverleners en ouders een evenwichtige afweging maken bij de besluitvorming over een tweede vaccinatie.10
Het grote aantal meldingen na toediening van Pandemrix® is mogelijk te verklaren door de grote ongerustheid bij ouders van jonge kinderen en hun lagere drempel om te melden.
Het absolute aantal ernstige meldingen na toediening van Focetria® is hoger omdat dat werd gegeven aan zestigplussers en patiënten met een medische indicatie. Veel patiënten die met Focetria® werden gevaccineerd, waren gemiddeld een maand eerder gevaccineerd met het seizoengriepvaccin, waardoor niet kan worden uitgesloten dat eventuele
langetermijnverschijnselen ten onrechte aan het pandemische vaccin werden toegekend.
Het aantal meldingen van consumenten, die ook nadrukkelijk waren opgeroepen bijwerkingen te melden, lag tijdens deze campagne hoger dan bij de andere meldingen in het gegevensbestand van Lareb.
Plaatsbepaling
De beperkte ervaring met de pandemische influenzavaccins uit het preregistratieonderzoek in combinatie met de grootschalige toediening in beperkte tijd heeft een bijzondere wijze van controle van de bijwerkingen wenselijk gemaakt.
In feite betrof dit een open fase III-onderzoek in de algemene bevolking. Van de twee vaccins die tijdens de
vaccinatiecampagne zijn gebruikt, zijn geen onbekende bijwerkingen aan het licht gekomen. Overigens heeft Lareb geen vaste taakuitbreiding gekregen naar andere geneesmiddelen en vaccins in fase II- en III-onderzoek, het aandachtsgebied blijft het fase IV-onderzoek.
Een snelle, onafhankelijke, transparante bewaking van de veiligheid van de vaccins in de praktijk is niet alleen belangrijk om een beeld te krijgen van de veiligheid van de gebruikte vaccins, maar ook om onnodige onrust rondom de gebruikte vaccins weg te nemen. Tijdens een vaccinatiecampagne dient informatievoorziening aan publiek en overheid snel en betrouwbaar plaats te vinden, mede om het publieke vertrouwen te krijgen en te houden dat de veiligheid van de gebruikte vaccins wordt gecontroleerd. Omdat vaccinatie in verschillende landen op het noordelijk halfrond op ongeveer dezelfde tijd grootschalig werd uitgevoerd, was internationale uitwisseling van informatie van belang. Dit heeft echter niet geleid tot andere conclusies.
Trefwoorden: Mexicaanse griep, H1N1, Nieuwe Influenza A (H1N1), bijwerkingen, Focetria®, Pandemrix®, varkensgriep
Literatuurreferenties
1. Statement from WHO Global Advisory Committee on Vaccine Safety about the safety profile of pandemic influenza A (H1N1) 2009 vaccines [document op het internet]. WHO; 18 december 2009. Via:
http://www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/gacvs_statement_20091218/en/index.html
2. Productinformatie pandemisch influenzavaccin (Focetria®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
3. Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen pandemische influenza A/H1N1 2009: doelgroepen en prioritering [document op het internet]. Via: http://www.gezondheidsraad.nl/nl/adviezen/vaccinatie-tegen-pandemische-influenza-ah1n1-2009-
Stofnaam
Pandemisch influenzavaccin Pandemisch influenzavaccin
merknaam®
Focetria Pandemrix
doelgroepen-en-prioritering.
4. Productinformatie pandemisch influenzavaccin (Pandemrix®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
5.. Minister van VWS. Brief aan de Voorzitter van de Tweede Kamer, 5 maart 2010 [document op het internet]. Via:
http://www.rijksoverheid.nl/documenten-en-publicaties/kamerstukken/2010/03/05/nieuwe-influenza-a-h1n1.html 6. Grootheest AC van, Broos N. Veilig vaccineren. Bijwerkingen melden vergroot vertrouwen in vaccinatiecampagne. Med Contact 2009; 64: 1757-1760.
7. CHMP Recommendations for the Pharmacovigilance Plan as part of the Risk Management Plan to be submitted with the Marketing Authorisation Application for a Pandemic Influenza Vaccine Revision 1.0. European Medicines Evaluation Agency. Via: www.ema.europa.eu.
8. Puijenbroek EP van, Broos N, Grootheest AC van. Monitoring Adverse Events of the Vaccination Campaign Against Influenza A (H1N1) in the Netherlands. Drug Safety (geaccepteerd voor publicatie).
9. Eurosurveillance editorial team. ECDC in collaboration with the VAESCO consortium to develop a complementary tool for vaccine safety monitoring in Europe [document op het internet]. Eurosurveillance; 1 october 2009. Via:
http://www.eurosurveillance.org/viewarticle.aspx?articleid=19345.
10. Broos N, Puijenbroek EP van, Grootheest AC van. Fever following immunization with Influenza A/H1N1 vaccine in children: a survey-based study in the Netherlands. Drug Saf (geaccepteerd voor publicatie).
