University of Groningen
Studies on Superantigens and Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy for Tolerable Targeted Cancer Treatment
Bashraheel, Sara
DOI:
10.33612/diss.96169444
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2019
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Bashraheel, S. (2019). Studies on Superantigens and Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy for Tolerable Targeted Cancer Treatment. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.96169444
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
181
Chapter 9: ةيلبقتسملا ةيؤرلاو صخلملا 182
:ةيلبقتسملا ةيؤرلاو صخلملا
ةفدهتسملا ناطرسلا تاجلاع تققح تقفاو يتلا ةيودلأا نم ديدعلاو ، ًلائاه ًامدقت ، يعانملا جلاعلا كلذ يف امب ، مرولل ت تلااكولا نم اهريغو ريقاقعلاو ةيذغلأا ةرادإ اهيلع رابتخا تح اب ل براجت لا ةيريرس امو لصفلا فصي .ةيريرسلا لبق تخم تايجيتارتسا ىلع ءاوضأ ءاقلإو بدلأا يف اًثحب ةلاسرلا هذه نم يناثلا مادختسا كلذ يف امب ، مرولا فدهتست ةفل ةداضملا ماسجلأل ريقاقعلا تانراقت (ADC) تانيتوربلا للحتل ةفدهتسم ةيئايميك تائيزجو ، (PROTAC) تاطبثمو ، ، شيتفتلا طاقن تاناكوتياسلاب جلاعلاو مادختسا اًضيأ انشقان . تانجتناربوسلا ةفدهتسملا مرولل (TTS) ، جلاعو ملا تاميزنلاا ليوحتل ةداضم ماسجاب ةجو مرولا طيحم يف ماس راقع ىلا ماس ريغ راقع (ADEPT) . لصفلا يف 3 ريثأتل ةرشابملا ةساردلا وه فدهلا ناك ، ىلع نجتناربوسلا اهب ببست يتلا ةيللآا فاشكتساو ةيعولأا ا نجتناربوسل ا ىلع )قطانملا( ةقطنملا ديدحت كلذ بقعأو .مدلا طغض ضافخنا نجتناربوسل لوؤسملا ة .ةرهاظلا هذه نع و خاسنتساب انمق ، ةيادبلا يف نم ةريبك تايمكب نجتناربوسلا تانيتورب جاتنا ( هنسحم تانيج Codon Optimized Genes ) عاونأ ةعبرأب ةصاخلا ( نجتناربوسلا نمSEA, SEB, SPEA, TSST-1 ) ىصقأ ىلع لوصحلل ةيمك نيتوربلل جاتنا يف يلاوكيلاا ايريتكب E.coli . ايلاخ ىلع لاوا اهرابتخاب انمق هاقنملا تانجتناربوسلا ةيلاعف نم دكأتلل ( ةيئاتلا ايلاخ طشني نجتناربوسلا نا انجئاتن ترهظا دقف .يعانملا زاهجلا T-Cells ) نم لئاه مك جاتنا ىلا ىدا كلذو اهنم تانيكوتياسلا IL-2 و IFNγ أ امم ، تبث ةفيظو ىلع تظفاح اهنأ ناربوسلا نجت . رهظأو ت لا لأا تانجتناربوس ةعبر ىلع ةردقلا لتق لا صخلاابو يعانملا زاهجلا زيفحت للاخ نم ةيناطرسلا ايلاخلا .ةيئاتلا ايلاخ ريثأت ةساردب اهدعب انمق تانجتناربوسلا نم نيعون SPEA و SEA نايدؤي نجتناربوسلا لاك تنا انلمع رهظا .اهلمع ةيلآو ةيومدلا ةيعولاا ىلع مويساتوبلا تانويا ةانق طيشنت ىلع ايلك نكلو كيرتينلا ديسكا ىلع ايئزج دمتعي كلذو ةرشابم ةيومدلا ةيعولاا عسوتل + K ميمصتب انمق كلذ نم ادادتما . 20 نجتناربوسلا نم ءزج SPEA ا ديدحت نم نكمتنل عيسوت يف ببستت يتلا قطانمل .ريثأتلا اذه يف ةكراشم نجتناربوسلا ىلع ةيفيظو قطانم ةثلاث انلمع للاخ نم انفشتكا .ةيومدلا ةيعولاا هذه دهمت قيرطلا جئاتنلا تانجتناربوس جاتناو ميمصتل رقتفت ةيومدلا ةيعولاا عسوتل هببسملا قطانملا دق يلاتلابو ، نم كلذ للقي لاا راث لا ناج ةيب تانجتناربوسلا نع جتنت يتلا اهمادختسا نكمي يتلاو ، ك يعانملا جلاع نمآ م ناطرسلل فدهتس . هفاضلااب طغضلل ضفاخ ءاودك هيومدلا ةيعولا عسوتل ةيدؤملا قطانملا هذه ةسارد نكمي كلذ ىلا سملا تايجيتارتسلاا ىدحإ دويق ىلع بلغتلل ًلاولح حرتقن ، ةحورطلأا نم يناثلا ءزجلا يف ناطرسلا جلاع يف ةمدخت يهو ، فدهتسملا جلاع ليوحتل ةداضم ماسجاب ةجوملا تاميزنلاا مرولا طيحم يف ماس راقع ىلا ماس ريغ راقع (ADEPT) . لصفلا يف 4 ، زاديبراكولجلا ميزنإ نم ديدج ريغتم لزع يف انحجن ، Xen CPG2 ةللاس نم ، Xenophilus azovorans SN213 . محلأا ةاذاحم تفشك ديدجلا ميزنلإا نم ةمجرتملا ةينيملأا ضا 94 عم لثامت ٪ ميزنإ Ps CPG2 دض تريثأ يتلا لئاسنلا ةددعتم ةداضملا ماسجلأا مادختساب ، ةعانملا ليلحت نإف ، كلذ عمو .يديلقتلا Xen CPG2 ميزنإ نع دضتسملا نع اًفلتخم ناك ديدجلا ميزنلإا نأ ىلإ راشأ ، Pseudomonas ًيلاح مدختسملا يف ا ADEPT . تاريغتم مادختسا حرتقن اننإف كلذل CPG2 عم بنج ىلإ اًبنج ، اًثيدح ةلوزعملا PS CPG2 لادب ، يديلقتلا مييقت نكمي ، هلاعأ ةروكذملا ةجيتنلا ديكأتل .ىضرملل ةيعانملا لعفلا دودر ليلقتل كلذ نم CPG2 هذه يف ةلوزعملا اًقباس اوجلاع نيذلا ىضرملا نم هعمج مت يذلا مدلا مادختساب ةساردلا ب ميزنإ Ps CPG2 ةداضملا ماسجلأا نأ ديكأتل ، ميزنإ عم لعافتت لا ريخلأا اذه دض ةعوفرملا Xen CPG2 نأ نكمي تاميزنلإا نأب انحارتقا ززعي نأ هنأش نم اذه . يف يلاوتلا ىلع مدختست ADEPT . لصفلا يف 5 انمدختسا ، PCR تاريغتم جاتنلإ أطخلل ةضرعملا CPG2 ةديدج ربكا ةيلاعفو طاشنب ديدحتلا هجو ىلع . ريغتم فلاآ ةعبرأ نم ةبتكم صحفب انمق ، ىلع مهتردقب لحت ي لا ديدحت مت .كيلوفلا ضمح ل تانيج يتلا ةخسنتسملا للاخ نم حضتي ، ىلعأ اًطاشن ترهظأ نوللا لأا رفص لا ل نكاد ل تاخسنتسم ىلع يوتحت راجأ حاولأ ىلع يلوفلا ةدام ت نم هيلاعفو اطاشن رثكا اهنا ىلع CPG2 لاا .لص يوونلا ضمحلا لسلست ديدحت متو نم يوونلا ضمحلا لسلست دكأو ، ةدحاو ةينيملأا ضامحلأا لئادب ببست ريغتم لك يف ةدحاو ةطقن تارفط نأ تلازع ثلاث I100T ، T239A و ، G123S . أتلل وتسم سيلو ىلعأ طاشن ببسب ناك نكادلا نوللا نأ نم دك ىلعاريبعت ى ل نيتوربل لاعفلا ديزملا انيرجأ ، نم ا تاساردلا ةجمدملا صارقلأا حسم تايلمع ترهظأو .ةزيكرك تيسكيرتوثيملا مادختساب ةيكرحلا ةساردلاو طاشنل ونلاب ةنراقم افلأ بلوللا ةبسن يف ةدايز تارفطلل يوناثلا لكيهلل لاا ع لص رارقتسا ةعزعز ىلإ كلذ يدؤي نأ حرتقن .
183 جمدل يلبقتسم لمعب مايقلا نكمي .اهطاشن ةدايز يلاتلابو ، رارقتسلااب ؤبنتلل ةيجمرب مزح ثلاثب تأبنت امك ، نيتوربلا زنإ تاريغتم ىلإ يدؤت ةعمتجم تارفطلا تناك اذإ ام ةساردو دحاو نيج يف ةيدرفلا تارفطلا نم ةثلاث وأ نينثا عم مي حسم اهنكمي ةديدجلا تاريغتملا نأ تابثلإ يحلا مسجلا يف ةسارد ءارجإ بجي ، كلذ ىلإ ةفاضلإاب .ىلعأ طاشن نم عرسأ لكشب تيسكيرتوثيملا لصلاا . لصفلا يف 6 نم نيفلتخم نيعون انجتنأ ، CPG2 يف ةعانملا ةلكشم ىلع بلغتلل ةلواحم يف ADEPT . انيرجأ PEGylation نم Xen CPG2 لكش حاجنب انجتنأو PEGylated ، ميزنلاا نم PEG-CPG2 . هنارتقاب انمق اضياو ب HSA لا ، جاتن HSA-CPG2 . ظفاح ت ، ةديدجلا تاريغتملا نم لك PEG-CPG2 و HSA-CPG طاشن ىلع ، ميزنإ CPG2 لجأ نم اهرابتخاو ةلدعملا تانيتوربلا ةيقنت تمت .لضفأ نابوذ ةيلباق عم نكلو ىدم ىتسارد لاا رارقتس اه و ايلاخ ىلع اهريثات نم لك داز .ةعانملا PEG و HSA ـل لصملا رمع فصن نم CPG2 . نأ ةعانملا رابتخا رهظأ PEG-CPG2 يطيحملا مدلل ةاونلا ةيداحأ ايلاخلا ىلع ضفخم يعانم ريثأت هل ناك (PBMCs) عم ةنراقم CPG2 هدحول ءارجلإ قيرطلا دهمي لمعلا اذه نإف ، يلاتلابو . اجت اضياو تاناويحلا ىلع بر ءارجا مادختساب ةيريرسلا براجتلا نم ةديدجلا ةلدعملا انلاكشأ CPG2 ا ةلازإو ناطرسلا جلاعل ضئافلا تيسكورتوثيمل . ، راصتخاب ADEPT نم فاك اًمامتها لاجملا اذه قلتي مل ، كلذ عمو .فدهتسملا ناطرسلا جلاع يف ةلاعف ةينقت يه عناصم ب ، لاثملا ليبس ىلع ، ًةنراقم ةيودلأا جلاع ADC نم ديدعلا حاجنب ةساردلا هذه يف ةدراولا جئاتنلا تجتنأ . جلاع قيعت يتلا ةعانملا لكاشم ىلع بلغتت دق يتلاو ، ةديدجلا تاقتشملا ADEPT هابتنلاا نم ديزملا ريثت دق يلاتلابو ، تاناكمإ ىلإ ADEPT ىرخأ ةيحان نم .ةدايعلا يف موقت ، تاجتناربوسلا لكشب يعانملا زاهجلل ةيئاتلا ايلاخلا طيشنتب عمو .ناطرسلل يعانملا جلاعلل ةياغلل ةباذج اهلعجي اذه .ةفلتخملا تانيكوتيسلا نم ةلئاه تايمك جاتنإ عم ، صاخ ريغ ةايحلا ددهت يتلا ةيبناجلا راثلآا نم ةيلاع ةفلكتب تاجلاعلا هذه لثم ءارجإ مت دقف ، كلذ .داحلا مدلا طغض ضافخنا لثم ، يف )قطانملا( ةقطنملا ديدحت لاثملا ليبس ىلع ، لمعلا اذه يف ةحضوملا ةديدجلا جئاتنلا نجتناربوسلا يف مهست يتلا نم ةديدج لئادب جاتنإ ىلإ يدؤي دق ، مدلا طغض ضافخنا نجتناربوسلا نم ، مدلا طغض ضافخنا نودب وأ لقأ راثآ عم انملا جلاعلا لجأ جاتنلإ ثحبلا ةباوب تاساردلا هذه حتفت نأ اًضيأ لمتحملا نم .ناطرسلل يع نجتناربوس اًنامأ رثكأ .فدهتسملا مرولا جلاعل
Chapter 9: ةيلبقتسملا ةيؤرلاو صخلملا
