University of Groningen
Studies on Ligand Directed Enzyme Prodrug Therapy and Production of Long Acting Protein Therapeutics for Targeted Cancer Treatment
Al-Mansoori, Layla
DOI:
10.33612/diss.131689831
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Al-Mansoori, L. (2020). Studies on Ligand Directed Enzyme Prodrug Therapy and Production of Long Acting Protein Therapeutics for Targeted Cancer Treatment. University of Groningen.
https://doi.org/10.33612/diss.131689831
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Samenvattend hebben we met succes nieuwe langwerkende glucarpidase-derivaten geproduceerd. Ook hebben we het antilichaam dat nodig is voor het uitvoeren van antilichaam-gerichte enzym-prodrug-therapie (ADEPT) vervangen door een klein peptide en hebben de doeltreffendheid van de nieuwe conjugaat in ligand-gerichte enzym-prodrug-therapie (LDEPT) aangetoond. Vervolgens zijn we begonnen met de productie van deze conjugaten om de immunogeniciteit van deze behandeling te minimaliseren. De nieuwe eiwitconjugaten en de derivaten die in dit werk werden geproduceerd, zullen een aanzienlijke bijdrage leveren om de beperkingen van ADEPT en LDEPT te overwinnen. Toekomstig onderzoek naar stabiliteit, specificiteit en immunotoxiciteit van de geproduceerde therapeutische conjugaten moet in vivo worden uitgevoerd om andere effectieve opties voor gerichte kankertherapie te bieden. Bovendien zouden prodrugs PET-gelabeld kunnen zijn om de biologische distributie en het cytotoxische effect van geneesmiddelen op kankercellen exclusief te onderzoeken, naast het gebruik van PET-biomarkers om de in vivo therapeutische werkzaamheid van LDEPT te inspecteren.
Chapter (9)
Chapter (9) ﺔﻟﺎﺳرﻟا صﺧﻠﻣ 197
ﺺﺨﻠﻤﻟا
:
ﺔﯿﻟﺎﻌﻓ ﻦﯿﺴﺤﺘﻟ نﺎطﺮﺴﻠﻟ فﺪﮭﺘﺴﻤﻟا جﻼﻌﻟا لﺎﺠﻣ ﻲﻓ زرﺎﺑ مﺪﻘﺗ ﻆﺣﻮﻟ ،ﻦﯿﯿﺿﺎﻤﻟا ﻦﯾﺪﻘﻌﻟا ىﺪﻣ ﻰﻠﻋ ﻢﺗ ﻲﺘﻟا نﺎطﺮﺴﻠﻟ ةدﺎﻀﻤﻟا ﺔﯾودﻷا ﻢﻈﻌﻣ رﻮﺤﻣ فﺪﮭﺘﺴﻤﻟا نﺎطﺮﺴﻟا جﻼﻋ نﺎﻛ .نﺎطﺮﺴﻟا جﻼﻋ ماروﻷا جﻼﻌﻟ ا ًﺮﺧﺆﻣ ﺎھﺮﯾﻮﻄﺗ ﻢﻠﻋ ﻞﺜﻣ ﺔﻠﺼﻟا تاذ تﻻﺎﺠﻤﻟا ﻦﻣ ﺪﯾﺪﻌﻟا ﻲﻓ ﺔﻓﺮﻌﻤﻟا مﺪﻘﺗ نإ .ﺔﺜﯿﺒﺨﻟا ﻲﻓ ﺎًﻤﺳﺎﺣ اًرود ﺐﻌﻠﯾ يدﺮﻔﻟا فﻼﺘﺧﻻا ﻰﻟإ ﺔﻓﺎﺿﻹﺎﺑ ﺔﯿﻟﺎﻌﻔﻧﻻا تارﺎﺴﻤﻟاو ﺔﯿﻠﺨﻟا ﺎﯿﺟﻮﻟﻮﯿﺑو ﺔﺛارﻮﻟا ﺔﺼﺼﺨﻤﻟا ﺔﯿﺟﻼﻌﻟا تﻻﻮﻛﻮﺗوﺮﺒﻟا ﻢﯿﻤﺼﺗو ﺮﯾﻮﻄﺗ ﻲﻓ ﻢھﺎﺴﯾو تﺎﺟﻼﻌﻟا هﺬھ مﺪﻘﺗ . ﻠﺴﺗ ﻢﺗ ،ﻲﻧﺎﺜﻟا ﻞﺼﻔﻟا ﻲﻓ ﺎﯾﻼﺨﻠﻟ هدﺪﺤﻣ ﻂﺑاور مﺪﺨﺘﺴﺗ ﻲﺘﻟا ةﺮﯿﺧﻷا تﺎﺜﯾﺪﺤﺘﻟا ﻰﻠﻋ ءﻮﻀﻟا ﻂﯿ ﺔﯿﻠﺨﻠﻟ مﺎﺳ رﺎﻘﻌﺑ ﺎﮭﺠﻣد ﻢﺗ ﻂﺑاوﺮﻟا ﻦﻣ ﺔﻋﻮﻨﺘﻣ ﺔﻋﻮﻤﺠﻣ .ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا فاﺪﮭﺘﺳا ﻲﻓ ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﻰﻠﻋ ةوﻼﻋ .ﻲﺋﺎﻘﺘﻧا ﻞﻜﺸﺑ ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا تﻮﻣ ﻰﻟإ يدﺆﯾ ﺎﻤﻣ ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺔﯿﻠﺨﻟا ﻊﻗﻮﻣ ﻰﻟإ ﮫﻤﯿﻠﺴﺘﻟ ﺖﻤﺗ ،ﻚﻟذ ﻞﯿﻜﺸﺘﻟ ﻞﺜﻣﻷا ﻞﻋﺎﻔﺘﻟاو ﺔﯾودﻷاو ،ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﻂﺑاوﺮﻠﻟ ﺢﯿﺤﺼﻟا رﺎﯿﺘﺧﻻا ﺮﯿﯾﺎﻌﻣ ﺔﺸﻗﺎﻨﻣ ﻞﺼﻔﻟا اﺬھ ﻲﻓ نﺎطﺮﺴﻟا تﺎﻣﻼﻋ ﺾﻌﺑ ماﺪﺨﺘﺳا ﺔﺸﻗﺎﻨﻣ ﻰﻟا ﺔﻓﺎﺿﻹﺎﺑ .اﺮﯿﺛﺄﺗ ﺮﺜﻛﻷا ﻲﺟﻼﻌﻟا ﺐﻛﺮﻤﻟا ﺒﻟا ﻊﻣ وا رﺎﻘﻌﻟا ﻊﻣ ﻂﺑاوﺮﻟا ﻦﻣ ﺐﻛاﺮﺘﻣ ﻞﯿﻜﺸﺘﻟ ﺎﮭﻘﯿﺒﻄﺗ ﻢﺗ ﻲﺘﻟا ةﺮﯿﺧﻷا تاﺮﯿﯿﻐﺘﻟا ﺢﯿﺿﻮﺘﻟ ﻦﯿﺗوﺮ ﺔﻣوﺪﻌﻣ وأ ﺔﻀﻔﺨﻨﻣ ﺔﯿﺒﻧﺎﺟ رﺎﺛآ ﻊﻣ نﺎطﺮﺴﻠﻟ ﻞﻀﻓأ جﻼﻋ ﻰﻟإ يدﺆﯾ "ﻢﯾﺰﻧا" . رﺎﻘﻋ ﻰﻟا مﺎﺳ ﺮﯿﻐﻟا رﺎﻘﻌﻟا ﻞﯾﻮﺤﺘﻟ ةدﺎﻀﻣ مﺎﺴﺟﺄﺑ ﮫﮭﺟﻮﻤﻟا تﺎﻤﯾﺰﻧﻻا ﺔﯿﻨﻘﺗ ماﺪﺨﺘﺳﺎﺑ نﺎطﺮﺴﻟا جﻼﻋ ) مرﻮﻟا ﻂﯿﺤﻣ ﻲﻓ مﺎﺳ ADEPT ﻞﻣﺎﺤﻟا ﻖﻓاﺮﺘﯾ ﺚﯿﺣ ﺔﺜﯿﺒﺨﻟا ماروﻷا فاﺪﮭﺘﺳﻻ ﻢﻤﺼﻣ ﺪﻋاو مﺎﻈﻧ ﻮھ ( ﻷا) ﻢﯾﺰﻧا ﻮھ ﺎﻨﺘﺳارد ﻲﻓو ﻲﺟﻼﻌﻟا ﻢﯾﺰﻧﻻا ﻊﻣ (ةدﺎﻀﻤﻟا مﺎﺴﺟ CPG2 ﻦﻣ ﺪﯾﺪﻌﻟا ماﺪﺨﺘﺳا ﻢﺗ . ﻞﺜﻣ نﺎطﺮﺴﻟا جﻼﻋ ﻲﻓ ىﺮﺧﻷا تﺎﻤﯾﺰﻧﻹا B-lactmase و cytosine deaminase نا ﻻا CPG2 ماﺪﺨﺘﺳا ﻢﺗ ﺪﻘﻓ اﺬھ ﻰﻠﻋ اءﺎﻨﺑو .ﺔﯾﺮﯾﺮﺴﻟا برﺎﺠﺘﻠﻟ ثﺎﺤﺑﻷا ﺔﻠﺣﺮﻣ ﻰﻟا ﮫﻣاﺪﺨﺘﺳا ﻞﺻو يﺬﻟا ﺪﯿﺣﻮﻟا ﻮھ CPG2 لا تﺎﻘﺘﺸﻣ جﺎﺘﻧﻹ ﺔﯿﻟﺎﺤﻟا ﺔﺳارﺪﻟا ﻲﻓ CPG2 ﻂﺑاوﺮﻟا ﻦﻣ ﺪﯾﺪﺟ ﺐﻛاﺮﺘﻣ ﺮﯾﻮﻄﺗو ،ﺪﻣﻷا ﺔﻠﯾﻮط ﻢﯾﺰﻧﻻا ﻊﻣ CPG2 .ﺞﺘﻨﻤﻟا ﺐﻛاﺮﺘﻤﻟاو ﻢﯾﺰﻧﻺﻟ ﺔﯿﺟﻼﻌﻟا ﺺﺋﺎﺼﺨﻟا ﺰﯾﺰﻌﺘﻟ ب ﺔﻘﻓاﺮﺘﻤﻟا ةدﺎﻀﻤﻟا مﺎﺴﺟﻻا ﻦﻣ ًﻻﺪﺑ CPG2 ﻲﻓ لﺎﺤﻟا ﻮھ ﺎﻤﻛ ADEPT ﻞﺼﻔﻟا ﻲﻓ ، ﺚﻟﺎﺜﻟا ﺎﻨﻤﻗ ﻊﻣ يﺪﯿﺘﺒﺑ ﻂﺑار دﺎﺤﺗا ءﺎﺸﻧإو ﻢﯿﻤﺼﺘﺑ CPG2 ﻊﻣ ﻖﻓاﺮﺘﻤﻟا ﺪﯿﺘﺒﺒﻟا .حﺎﺠﻨﺑ CPG2 ﻦﻋ هرﺎﺒﻋ ﻮھ ﻦﯿﺘﺴﯿﺳ) ﻲﻘﻠﺣ ﺐﯿﺗﺮﺗ ﻲﻓ ﺔﯿﻨﯿﻣﻷا ضﺎﻤﺣﻻا ﻦﻣ ﺔﻋﻮﻤﺠﻣ – ﻦﯿﺟرﺎﺒﺳا – ﻦﯿﺴﯿﻠﺟ ﻦﯿﻨﺟرا (ﻦﺴﺘﺴﯿﺳ (CNGRC) ﻦﯿﺗوﺮﺒﻠﻟ ﻲﺋﺎﻘﺘﻧا ﻞﻜﺸﺑ طﺎﺒﺗرﻻا ﻰﻠﻋ ﮫﺗرﺪﻘﻤﺑ فوﺮﻌﻣ ﺪﯿﺘﺒﺒﻟا هﺬھو ، APN (CD13) Chapter (9) ﺔﻟﺎﺳرﻟا صﺧﻠﻣ 198 ﺐﻠﻄﺘﺗ ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا نا اﺮﺧﺆﻣ ثﺎﺤﺑﻻا ﻲﻓ ﺪﺟو .ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا ﻲﻓ ﺮﯿﺒﻛ ﻞﻜﺸﺑ ﺪﺟاﻮﺘﻤﻟا هﺬھ ماﺪﺨﺘﺳا ﻢﺗو ،ماروﻷا رﺎﺸﺘﻧا ءﺎﻨﺛا ةﺪﯾﺪﺠﻟا ﺔﯿﻋوﻷا نﻮﻜﺗ ﺰﯿﻔﺤﺘﻟ ﺮﯿﺒﻛ ﻞﻜﺸﺑ ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟا اﺬھ دﻮﺟو ﺪﯿﺘﺒﺒﻟا ﻂﺑرو ﺎﻨﺘﺳارد ﻲﻓ ﺔﯿﺻﺎﺨﻟا CNGRC ﻢﯾﺰﻧﻹﺎﺑ CPG2 ﻦﻣ ﻦﯿﺌﯾﺰﺟ لﻼﺧ ﻦﻣ ﻲﻨﯿﻣﻻا ﺾﻤﺤﻟا ) ﻦﯿﺴﯿﻠﺟ (G-G ﻦﻣ ةﺪﺣاو ﺔﯾﺎﮭﻨﺑ ﺪﯿﺘﺒﺒﻟا ﻂﺒﺗﺮﯾ ﺚﯿﺣ يدﺎﺣا جﺎﻣﺪﻧا ﻦﯿﺗوﺮﺑ ﺎﻣإ ﺎﻨﯾﺪﻟ ﺞﺘﻨﯿﻟ ﻦﯿﺘﻘﯾﺮﻄﺑ ﻢﯾﺰﻧﻻا (CNGRC-CPG2) يا ,ﻦﯿﺘﮭﺠﻟا ﻦﻣ ﻂﺑﺮﻠﻟ ﺪﯿﺘﺒﺒﻟا ءﺎﺸﻧإ ﻢﺘﯾ ﺚﯿﺣ جودﺰﻣ جﺎﻣﺪﻧا ﻦﯿﺗوﺮﺑ وأ، ـﻟ ﺔﯿﻨﯿﻣﻷا تﺎﯾﺎﮭﻨﻟاو ﻞﯿﺴﻛﻮﺑﺮﻜﻟا ﻦﻣ ﻞﻛ (CNGRC-CPG2-CNGRC) ﻢﺗ . تﺎﺒﻛاﺮﺘﻤﻟا رﺎﺒﺘﺧا تﻼﺒﻘﺘﺴﻤﻟﺎـﺑ طﺎﺒﺗرﻻا ةﻮﻗو زﺎﻔﺤﻟا ﻲﻤﯾﺰﻧﻷا ﺎﮭطﺎﺸﻨﻟ ﺔﺠﺗﺎﻨﻟا APN .ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا ﻰﻠﻋ ﺔﻓﺪﮭﺘﺴﻤﻟا ﺪﯿﺘﺒﺒﻟا ﻊﻣ جودﺰﻤﻟا جﺎﻣﺪﻧﻻا تاذ تﺎﺒﻛاﺮﺘﻤﻟا نا ﺞﺋﺎﺘﻨﻟا ﺖﻨﯿﺑ CNGRC ﻲﻤﯾﺰﻧﻷا طﺎﺸﻨﻟا ﻦﻣ تداز ـﻟ زﺎﻔﺤﻟا CPG2 ﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟﺎﺑ ﻲﺋﺎﻘﺘﻧا ﻞﻜﺸﺑ طﺎﺒﺗرﻻا ةﻮﻗو ل ﺮﺒﻛﻷا ﺔﯿﻤﻜﻟا تاذ ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴ APN نا ﺎﻤﻛ ، ،ﻚﻟذ ﻰﻠﻋ ةوﻼﻋ .مﺪﻟا ﺎﯾﻼﺧ ﻰﻠﻋ ﻲﻋﺎﻨﻤﻟا ﺮﯿﺛﺄﺘﻟا ﻦﻣ ظﻮﺤﻠﻣ ﻞﻜﺸﺑ ﺖﻀﻔﺧ ﺎﮭﻧا ﺪﺟو تﺎﺒﻛاﺮﺘﻤﻟا هﺬھ ﺞﻣﺪﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﺑ ﺔﻧرﺎﻘﻣ جودﺰﻤﻟا جﺎﻣﺪﻧﻻا ﺐﻛاﺮﺘﻤﻟا دﻮﺟو ﻲﻓ ﻰﻠﻋأ ﻞﻣﺎﺨﻟا رﺎﻘﻌﻠﻟ مﺎﺴﻟا ﺮﯿﺛﺄﺘﻟا نأ ﺪﺟو ﺳﺎﺑ ﻲﻠﻜﯿﮭﻟا ﻞﯿﻠﺤﺘﻟا ﺪﻨﻋ .يدﺮﻔﻟا ) يﺮﺋاﺪﻟا هﺎﺠﺗﻻا ﻲﺋﺎﻨﺛ ﻲﻔﯿﻄﻟا ﻞﯿﻠﺤﺘﻟا ماﺪﺨﺘ CD اًﺮﯿﺛﺄﺗ ﺎﻧﺪﺟو ( ﻊﻣ جودﺰﻤﻟا جﺎﻣﺪﻧﻼﻟ ﺎًظﻮﺤﻠﻣ CNGRC ) يﻮﻧﺎﺜﻟا ﻲﻠﻜﯿﮭﻟا ﺐﯿﻛﺮﺘﻟا ﻰﻠﻋ α-helix و β-sheet ( ﺐﻛاﺮﺘﻤﻟ CPG2 ﺔﻛرﺎﺸﻤﻟا ﻲﻓ ﺎﻤﮭﻣ ارود ﺐﻌﻟ ﺐﯿﻛﺮﺘﻟا ﻲﻓ ﺮﯿﯿﻐﺘﻟا اﺬھ نﺎﺑ حﺮﺘﻘﻧ يﺬﻟا ،ﺞﺗﺎﻨﻟا ﺳ ةرﻮﻛﺬﻤﻟا ﺺﺋﺎﺼﺨﻟا تاﺮﯿﯿﻐﺘﺑ .ﺎًﻘﺑﺎ نأ ﺎﻤﺑ CPG2 ،ﻲﺤﻟا ﻢﺴﺠﻟا ﻲﻓ ﮫﻣاﺪﺨﺘﺳﻻ ﻲﺟﻼﻋ ﻢﯾﺰﻧﺈﻛ مﺪﺨﺘﺴﯾو تﺎﯿﯾﺪﺜﻟا ﺮﯿﻏ ﻞﺻأ ﻦﻣ ﻢﯾﺰﻧا ﻮھ ﺪﻨﻋ ﺎﮭﯿﻠﻋ رﻮﺜﻌﻟا ﻢﺗ ﻲﺘﻟا بﻮﯿﻌﻟا ﻦﻣ ﺪﯾﺪﻌﻟا كﺎﻨھ نﺈﻓ ﻲﻟﺎﺘﻟﺎﺑو ﺎﮭﻘﯿﺒﻄﺗ ﻢﻤﺴﺘﻟﺎﻛ ﺔﯾﺮﯾﺮﺴﻟا برﺎﺠﺘﻟا ﻲﻓ ﻤﻣ ﻞﺼﻤﻟا تﺎﻤﯾﺰﻧا ﺪﺿ ﻲﻨﯿﺗوﺮﺒﻟا ﺐﯿﻛﺮﺘﻟا راﺮﻘﺘﺳا لﺪﻌﻣ ضﺎﻔﺨﻧاو ﻲﻋﺎﻨﻤﻟا ﻢﯾﺰﻧﻻا تﺎﺒﺛ ﻰﻠﻋ ﺮﺛﺆﯾ ﺎ ﻲﺟﻼﻌﻟا CPG2 ﺎﻤھ ﻦﯿﺘﻘﯾﺮط ﺎﻨﻠﻤﻌﺘﺳا ،ﺔﺣوﺮطﻻا ﻦﻣ ﻊﺑاﺮﻟا ﻞﺼﻔﻟا ﻲﻓ . PEGylation ﺞﻣدو ﻢﯾﺰﻧﻻا CPG2 يﺮﺸﺒﻟا ﻞﺼﻤﻟا ﻦﯿﻣﻮﺒﻟأ ﻊﻣ ) HSA ( راﺮﻘﺘﺳا ﺰﯾﺰﻌﺘﻟ ﻊﺳاو قﺎﻄﻧ ﻰﻠﻋ ﺔﻣﺪﺨﺘﺴﻤﻟا جﺎﺘﻧإو ﻢﯿﻤﺼﺗ ﻲﻓ ﺎﻨﺤﺠﻧ .ﺔﯾودﻻاو تﺎﻨﯿﺗوﺮﺒﻟﺎﻛ ﺔﯿﺟﻼﻌﻟا تﺎﺌﯾﺰﺠﻟا PEGylated-CPG2 و HSA ﺑ ﻂﺒﺗﺮﻤﻟا ﻢﯾﺰﻧﻻﺎ CPG2 ) HSA-CPG2 (، و نا ﺪﻌﺑ اﺬھ ﺮﯿﺛﺄﺗ ىﺪﻣ ﻦﻣ ﻖﯿﻘﺤﺘﻟا ﺎﻨﻌﺑﺎﺗ ﺎﻤﮭﺘﯿﻘﻨﺗ ﻢﺗ زﺎﻔﺤﻟا طﺎﺸﻨﻟا ﻰﻠﻋ ظﺎﻔﺤﻟا ﺞﺋﺎﺘﻨﻟا تﺪﻛا .ﻲﺤﻟا ﻢﺴﺠﻟا جرﺎﺧ ﺔﯿﻋﺎﻨﻤﻟا ﺔﯿﻤﺴﻟاو ﺎﻤھراﺮﻘﺘﺳا ﻰﻠﻋ ﺮﯾﻮﺤﺘﻟا ـﻟ CPG2 ﺪﻌﺑ PEGylation و ب ناﺮﺘﻗﻻا HSA تﺎﺳارﺪﻟا تﺮﮭظأ . ﻞﻀﻓا راﺮﻘﺘﺳا ﺔﯾﺮﺒﺘﺨﻤﻟا ب هﺮﯾﻮﺤﺗ ﺪﻌﺑ يﺮﺸﺒﻟا ﻞﺼﻤﻟا ﻲﻓ ﻢﯾﺰﻧﻺﻟ PEGylated ﻊﻣ ﻖﻓاﺮﺘﻤﻟا وأ HSA ـﺑ ﺔﻧرﺎﻘﻣ CPG2 202ﺺﺨﻠﻤﻟا
:
ﺔﯿﻟﺎﻌﻓ ﻦﯿﺴﺤﺘﻟ نﺎطﺮﺴﻠﻟ فﺪﮭﺘﺴﻤﻟا جﻼﻌﻟا لﺎﺠﻣ ﻲﻓ زرﺎﺑ مﺪﻘﺗ ﻆﺣﻮﻟ ،ﻦﯿﯿﺿﺎﻤﻟا ﻦﯾﺪﻘﻌﻟا ىﺪﻣ ﻰﻠﻋ ﻢﺗ ﻲﺘﻟا نﺎطﺮﺴﻠﻟ ةدﺎﻀﻤﻟا ﺔﯾودﻷا ﻢﻈﻌﻣ رﻮﺤﻣ فﺪﮭﺘﺴﻤﻟا نﺎطﺮﺴﻟا جﻼﻋ نﺎﻛ .نﺎطﺮﺴﻟا جﻼﻋ ماروﻷا جﻼﻌﻟ ا ًﺮﺧﺆﻣ ﺎھﺮﯾﻮﻄﺗ ﻢﻠﻋ ﻞﺜﻣ ﺔﻠﺼﻟا تاذ تﻻﺎﺠﻤﻟا ﻦﻣ ﺪﯾﺪﻌﻟا ﻲﻓ ﺔﻓﺮﻌﻤﻟا مﺪﻘﺗ نإ .ﺔﺜﯿﺒﺨﻟا ﻲﻓ ﺎًﻤﺳﺎﺣ اًرود ﺐﻌﻠﯾ يدﺮﻔﻟا فﻼﺘﺧﻻا ﻰﻟإ ﺔﻓﺎﺿﻹﺎﺑ ﺔﯿﻟﺎﻌﻔﻧﻻا تارﺎﺴﻤﻟاو ﺔﯿﻠﺨﻟا ﺎﯿﺟﻮﻟﻮﯿﺑو ﺔﺛارﻮﻟا ﺔﺼﺼﺨﻤﻟا ﺔﯿﺟﻼﻌﻟا تﻻﻮﻛﻮﺗوﺮﺒﻟا ﻢﯿﻤﺼﺗو ﺮﯾﻮﻄﺗ ﻲﻓ ﻢھﺎﺴﯾو تﺎﺟﻼﻌﻟا هﺬھ مﺪﻘﺗ . ﻠﺴﺗ ﻢﺗ ،ﻲﻧﺎﺜﻟا ﻞﺼﻔﻟا ﻲﻓ ﺎﯾﻼﺨﻠﻟ هدﺪﺤﻣ ﻂﺑاور مﺪﺨﺘﺴﺗ ﻲﺘﻟا ةﺮﯿﺧﻷا تﺎﺜﯾﺪﺤﺘﻟا ﻰﻠﻋ ءﻮﻀﻟا ﻂﯿ ﺔﯿﻠﺨﻠﻟ مﺎﺳ رﺎﻘﻌﺑ ﺎﮭﺠﻣد ﻢﺗ ﻂﺑاوﺮﻟا ﻦﻣ ﺔﻋﻮﻨﺘﻣ ﺔﻋﻮﻤﺠﻣ .ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا فاﺪﮭﺘﺳا ﻲﻓ ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﻰﻠﻋ ةوﻼﻋ .ﻲﺋﺎﻘﺘﻧا ﻞﻜﺸﺑ ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا تﻮﻣ ﻰﻟإ يدﺆﯾ ﺎﻤﻣ ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺔﯿﻠﺨﻟا ﻊﻗﻮﻣ ﻰﻟإ ﮫﻤﯿﻠﺴﺘﻟ ﺖﻤﺗ ،ﻚﻟذ ﻞﯿﻜﺸﺘﻟ ﻞﺜﻣﻷا ﻞﻋﺎﻔﺘﻟاو ﺔﯾودﻷاو ،ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﻂﺑاوﺮﻠﻟ ﺢﯿﺤﺼﻟا رﺎﯿﺘﺧﻻا ﺮﯿﯾﺎﻌﻣ ﺔﺸﻗﺎﻨﻣ ﻞﺼﻔﻟا اﺬھ ﻲﻓ نﺎطﺮﺴﻟا تﺎﻣﻼﻋ ﺾﻌﺑ ماﺪﺨﺘﺳا ﺔﺸﻗﺎﻨﻣ ﻰﻟا ﺔﻓﺎﺿﻹﺎﺑ .اﺮﯿﺛﺄﺗ ﺮﺜﻛﻷا ﻲﺟﻼﻌﻟا ﺐﻛﺮﻤﻟا ﺒﻟا ﻊﻣ وا رﺎﻘﻌﻟا ﻊﻣ ﻂﺑاوﺮﻟا ﻦﻣ ﺐﻛاﺮﺘﻣ ﻞﯿﻜﺸﺘﻟ ﺎﮭﻘﯿﺒﻄﺗ ﻢﺗ ﻲﺘﻟا ةﺮﯿﺧﻷا تاﺮﯿﯿﻐﺘﻟا ﺢﯿﺿﻮﺘﻟ ﻦﯿﺗوﺮ ﺔﻣوﺪﻌﻣ وأ ﺔﻀﻔﺨﻨﻣ ﺔﯿﺒﻧﺎﺟ رﺎﺛآ ﻊﻣ نﺎطﺮﺴﻠﻟ ﻞﻀﻓأ جﻼﻋ ﻰﻟإ يدﺆﯾ "ﻢﯾﺰﻧا" . رﺎﻘﻋ ﻰﻟا مﺎﺳ ﺮﯿﻐﻟا رﺎﻘﻌﻟا ﻞﯾﻮﺤﺘﻟ ةدﺎﻀﻣ مﺎﺴﺟﺄﺑ ﮫﮭﺟﻮﻤﻟا تﺎﻤﯾﺰﻧﻻا ﺔﯿﻨﻘﺗ ماﺪﺨﺘﺳﺎﺑ نﺎطﺮﺴﻟا جﻼﻋ ) مرﻮﻟا ﻂﯿﺤﻣ ﻲﻓ مﺎﺳ ADEPT ﻞﻣﺎﺤﻟا ﻖﻓاﺮﺘﯾ ﺚﯿﺣ ﺔﺜﯿﺒﺨﻟا ماروﻷا فاﺪﮭﺘﺳﻻ ﻢﻤﺼﻣ ﺪﻋاو مﺎﻈﻧ ﻮھ ( ﻷا) ﻢﯾﺰﻧا ﻮھ ﺎﻨﺘﺳارد ﻲﻓو ﻲﺟﻼﻌﻟا ﻢﯾﺰﻧﻻا ﻊﻣ (ةدﺎﻀﻤﻟا مﺎﺴﺟ CPG2 ﻦﻣ ﺪﯾﺪﻌﻟا ماﺪﺨﺘﺳا ﻢﺗ . ﻞﺜﻣ نﺎطﺮﺴﻟا جﻼﻋ ﻲﻓ ىﺮﺧﻷا تﺎﻤﯾﺰﻧﻹا B-lactmase و cytosine deaminase نا ﻻا CPG2 ماﺪﺨﺘﺳا ﻢﺗ ﺪﻘﻓ اﺬھ ﻰﻠﻋ اءﺎﻨﺑو .ﺔﯾﺮﯾﺮﺴﻟا برﺎﺠﺘﻠﻟ ثﺎﺤﺑﻷا ﺔﻠﺣﺮﻣ ﻰﻟا ﮫﻣاﺪﺨﺘﺳا ﻞﺻو يﺬﻟا ﺪﯿﺣﻮﻟا ﻮھ CPG2 لا تﺎﻘﺘﺸﻣ جﺎﺘﻧﻹ ﺔﯿﻟﺎﺤﻟا ﺔﺳارﺪﻟا ﻲﻓ CPG2 ﻂﺑاوﺮﻟا ﻦﻣ ﺪﯾﺪﺟ ﺐﻛاﺮﺘﻣ ﺮﯾﻮﻄﺗو ،ﺪﻣﻷا ﺔﻠﯾﻮط ﻢﯾﺰﻧﻻا ﻊﻣ CPG2 .ﺞﺘﻨﻤﻟا ﺐﻛاﺮﺘﻤﻟاو ﻢﯾﺰﻧﻺﻟ ﺔﯿﺟﻼﻌﻟا ﺺﺋﺎﺼﺨﻟا ﺰﯾﺰﻌﺘﻟ ب ﺔﻘﻓاﺮﺘﻤﻟا ةدﺎﻀﻤﻟا مﺎﺴﺟﻻا ﻦﻣ ًﻻﺪﺑ CPG2 ﻲﻓ لﺎﺤﻟا ﻮھ ﺎﻤﻛ ADEPT ﻞﺼﻔﻟا ﻲﻓ ، ﺚﻟﺎﺜﻟا ﺎﻨﻤﻗ ﻊﻣ يﺪﯿﺘﺒﺑ ﻂﺑار دﺎﺤﺗا ءﺎﺸﻧإو ﻢﯿﻤﺼﺘﺑ CPG2 ﻊﻣ ﻖﻓاﺮﺘﻤﻟا ﺪﯿﺘﺒﺒﻟا .حﺎﺠﻨﺑ CPG2 ﻦﻋ هرﺎﺒﻋ ﻮھ ﻦﯿﺘﺴﯿﺳ) ﻲﻘﻠﺣ ﺐﯿﺗﺮﺗ ﻲﻓ ﺔﯿﻨﯿﻣﻷا ضﺎﻤﺣﻻا ﻦﻣ ﺔﻋﻮﻤﺠﻣ – ﻦﯿﺟرﺎﺒﺳا – ﻦﯿﺴﯿﻠﺟ ﻦﯿﻨﺟرا (ﻦﺴﺘﺴﯿﺳ (CNGRC) ﻦﯿﺗوﺮﺒﻠﻟ ﻲﺋﺎﻘﺘﻧا ﻞﻜﺸﺑ طﺎﺒﺗرﻻا ﻰﻠﻋ ﮫﺗرﺪﻘﻤﺑ فوﺮﻌﻣ ﺪﯿﺘﺒﺒﻟا هﺬھو ، APN (CD13) ﺐﻠﻄﺘﺗ ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا نا اﺮﺧﺆﻣ ثﺎﺤﺑﻻا ﻲﻓ ﺪﺟو .ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا ﻲﻓ ﺮﯿﺒﻛ ﻞﻜﺸﺑ ﺪﺟاﻮﺘﻤﻟا هﺬھ ماﺪﺨﺘﺳا ﻢﺗو ،ماروﻷا رﺎﺸﺘﻧا ءﺎﻨﺛا ةﺪﯾﺪﺠﻟا ﺔﯿﻋوﻷا نﻮﻜﺗ ﺰﯿﻔﺤﺘﻟ ﺮﯿﺒﻛ ﻞﻜﺸﺑ ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟا اﺬھ دﻮﺟو ﺪﯿﺘﺒﺒﻟا ﻂﺑرو ﺎﻨﺘﺳارد ﻲﻓ ﺔﯿﺻﺎﺨﻟا CNGRC ﻢﯾﺰﻧﻹﺎﺑ CPG2 ﻦﻣ ﻦﯿﺌﯾﺰﺟ لﻼﺧ ﻦﻣ ﻲﻨﯿﻣﻻا ﺾﻤﺤﻟا ) ﻦﯿﺴﯿﻠﺟ (G-G ﻦﻣ ةﺪﺣاو ﺔﯾﺎﮭﻨﺑ ﺪﯿﺘﺒﺒﻟا ﻂﺒﺗﺮﯾ ﺚﯿﺣ يدﺎﺣا جﺎﻣﺪﻧا ﻦﯿﺗوﺮﺑ ﺎﻣإ ﺎﻨﯾﺪﻟ ﺞﺘﻨﯿﻟ ﻦﯿﺘﻘﯾﺮﻄﺑ ﻢﯾﺰﻧﻻا (CNGRC-CPG2) يا ,ﻦﯿﺘﮭﺠﻟا ﻦﻣ ﻂﺑﺮﻠﻟ ﺪﯿﺘﺒﺒﻟا ءﺎﺸﻧإ ﻢﺘﯾ ﺚﯿﺣ جودﺰﻣ جﺎﻣﺪﻧا ﻦﯿﺗوﺮﺑ وأ، ـﻟ ﺔﯿﻨﯿﻣﻷا تﺎﯾﺎﮭﻨﻟاو ﻞﯿﺴﻛﻮﺑﺮﻜﻟا ﻦﻣ ﻞﻛ (CNGRC-CPG2-CNGRC) ﻢﺗ . تﺎﺒﻛاﺮﺘﻤﻟا رﺎﺒﺘﺧا تﻼﺒﻘﺘﺴﻤﻟﺎـﺑ طﺎﺒﺗرﻻا ةﻮﻗو زﺎﻔﺤﻟا ﻲﻤﯾﺰﻧﻷا ﺎﮭطﺎﺸﻨﻟ ﺔﺠﺗﺎﻨﻟا APN .ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا ﻰﻠﻋ ﺔﻓﺪﮭﺘﺴﻤﻟا ﺪﯿﺘﺒﺒﻟا ﻊﻣ جودﺰﻤﻟا جﺎﻣﺪﻧﻻا تاذ تﺎﺒﻛاﺮﺘﻤﻟا نا ﺞﺋﺎﺘﻨﻟا ﺖﻨﯿﺑ CNGRC ﻲﻤﯾﺰﻧﻷا طﺎﺸﻨﻟا ﻦﻣ تداز ـﻟ زﺎﻔﺤﻟا CPG2 ﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟﺎﺑ ﻲﺋﺎﻘﺘﻧا ﻞﻜﺸﺑ طﺎﺒﺗرﻻا ةﻮﻗو ل ﺮﺒﻛﻷا ﺔﯿﻤﻜﻟا تاذ ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴ APN نا ﺎﻤﻛ ، ،ﻚﻟذ ﻰﻠﻋ ةوﻼﻋ .مﺪﻟا ﺎﯾﻼﺧ ﻰﻠﻋ ﻲﻋﺎﻨﻤﻟا ﺮﯿﺛﺄﺘﻟا ﻦﻣ ظﻮﺤﻠﻣ ﻞﻜﺸﺑ ﺖﻀﻔﺧ ﺎﮭﻧا ﺪﺟو تﺎﺒﻛاﺮﺘﻤﻟا هﺬھ ﺞﻣﺪﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﺑ ﺔﻧرﺎﻘﻣ جودﺰﻤﻟا جﺎﻣﺪﻧﻻا ﺐﻛاﺮﺘﻤﻟا دﻮﺟو ﻲﻓ ﻰﻠﻋأ ﻞﻣﺎﺨﻟا رﺎﻘﻌﻠﻟ مﺎﺴﻟا ﺮﯿﺛﺄﺘﻟا نأ ﺪﺟو ﺳﺎﺑ ﻲﻠﻜﯿﮭﻟا ﻞﯿﻠﺤﺘﻟا ﺪﻨﻋ .يدﺮﻔﻟا ) يﺮﺋاﺪﻟا هﺎﺠﺗﻻا ﻲﺋﺎﻨﺛ ﻲﻔﯿﻄﻟا ﻞﯿﻠﺤﺘﻟا ماﺪﺨﺘ CD اًﺮﯿﺛﺄﺗ ﺎﻧﺪﺟو ( ﻊﻣ جودﺰﻤﻟا جﺎﻣﺪﻧﻼﻟ ﺎًظﻮﺤﻠﻣ CNGRC ) يﻮﻧﺎﺜﻟا ﻲﻠﻜﯿﮭﻟا ﺐﯿﻛﺮﺘﻟا ﻰﻠﻋ α-helix و β-sheet ( ﺐﻛاﺮﺘﻤﻟ CPG2 ﺔﻛرﺎﺸﻤﻟا ﻲﻓ ﺎﻤﮭﻣ ارود ﺐﻌﻟ ﺐﯿﻛﺮﺘﻟا ﻲﻓ ﺮﯿﯿﻐﺘﻟا اﺬھ نﺎﺑ حﺮﺘﻘﻧ يﺬﻟا ،ﺞﺗﺎﻨﻟا ﺳ ةرﻮﻛﺬﻤﻟا ﺺﺋﺎﺼﺨﻟا تاﺮﯿﯿﻐﺘﺑ .ﺎًﻘﺑﺎ نأ ﺎﻤﺑ CPG2 ،ﻲﺤﻟا ﻢﺴﺠﻟا ﻲﻓ ﮫﻣاﺪﺨﺘﺳﻻ ﻲﺟﻼﻋ ﻢﯾﺰﻧﺈﻛ مﺪﺨﺘﺴﯾو تﺎﯿﯾﺪﺜﻟا ﺮﯿﻏ ﻞﺻأ ﻦﻣ ﻢﯾﺰﻧا ﻮھ ﺪﻨﻋ ﺎﮭﯿﻠﻋ رﻮﺜﻌﻟا ﻢﺗ ﻲﺘﻟا بﻮﯿﻌﻟا ﻦﻣ ﺪﯾﺪﻌﻟا كﺎﻨھ نﺈﻓ ﻲﻟﺎﺘﻟﺎﺑو ﺎﮭﻘﯿﺒﻄﺗ ﻢﻤﺴﺘﻟﺎﻛ ﺔﯾﺮﯾﺮﺴﻟا برﺎﺠﺘﻟا ﻲﻓ ﻤﻣ ﻞﺼﻤﻟا تﺎﻤﯾﺰﻧا ﺪﺿ ﻲﻨﯿﺗوﺮﺒﻟا ﺐﯿﻛﺮﺘﻟا راﺮﻘﺘﺳا لﺪﻌﻣ ضﺎﻔﺨﻧاو ﻲﻋﺎﻨﻤﻟا ﻢﯾﺰﻧﻻا تﺎﺒﺛ ﻰﻠﻋ ﺮﺛﺆﯾ ﺎ ﻲﺟﻼﻌﻟا CPG2 ﺎﻤھ ﻦﯿﺘﻘﯾﺮط ﺎﻨﻠﻤﻌﺘﺳا ،ﺔﺣوﺮطﻻا ﻦﻣ ﻊﺑاﺮﻟا ﻞﺼﻔﻟا ﻲﻓ . PEGylation ﺞﻣدو ﻢﯾﺰﻧﻻا CPG2 يﺮﺸﺒﻟا ﻞﺼﻤﻟا ﻦﯿﻣﻮﺒﻟأ ﻊﻣ ) HSA ( راﺮﻘﺘﺳا ﺰﯾﺰﻌﺘﻟ ﻊﺳاو قﺎﻄﻧ ﻰﻠﻋ ﺔﻣﺪﺨﺘﺴﻤﻟا جﺎﺘﻧإو ﻢﯿﻤﺼﺗ ﻲﻓ ﺎﻨﺤﺠﻧ .ﺔﯾودﻻاو تﺎﻨﯿﺗوﺮﺒﻟﺎﻛ ﺔﯿﺟﻼﻌﻟا تﺎﺌﯾﺰﺠﻟا PEGylated-CPG2 و HSA ﺑ ﻂﺒﺗﺮﻤﻟا ﻢﯾﺰﻧﻻﺎ CPG2 ) HSA-CPG2 (، و نا ﺪﻌﺑ اﺬھ ﺮﯿﺛﺄﺗ ىﺪﻣ ﻦﻣ ﻖﯿﻘﺤﺘﻟا ﺎﻨﻌﺑﺎﺗ ﺎﻤﮭﺘﯿﻘﻨﺗ ﻢﺗ زﺎﻔﺤﻟا طﺎﺸﻨﻟا ﻰﻠﻋ ظﺎﻔﺤﻟا ﺞﺋﺎﺘﻨﻟا تﺪﻛا .ﻲﺤﻟا ﻢﺴﺠﻟا جرﺎﺧ ﺔﯿﻋﺎﻨﻤﻟا ﺔﯿﻤﺴﻟاو ﺎﻤھراﺮﻘﺘﺳا ﻰﻠﻋ ﺮﯾﻮﺤﺘﻟا ـﻟ CPG2 ﺪﻌﺑ PEGylation و ب ناﺮﺘﻗﻻا HSA تﺎﺳارﺪﻟا تﺮﮭظأ . ﻞﻀﻓا راﺮﻘﺘﺳا ﺔﯾﺮﺒﺘﺨﻤﻟا ب هﺮﯾﻮﺤﺗ ﺪﻌﺑ يﺮﺸﺒﻟا ﻞﺼﻤﻟا ﻲﻓ ﻢﯾﺰﻧﻺﻟ PEGylated ﻊﻣ ﻖﻓاﺮﺘﻤﻟا وأ HSA ـﺑ ﺔﻧرﺎﻘﻣ CPG2Chapter (9) ﺔﻟﺎﺳرﻟا صﺧﻠﻣ 199 ﺔﯾدﺎﺣأ ﺎﯾﻼﺨﻟا ﺪﺿ ﺔﯿﻤﺴﻟا ﺔﻋﺎﻨﻤﻟا ﻲﻓ ﺮﯿﺒﻛ ضﺎﻔﺨﻧا ﺔﺠﺗﺎﻨﻟا تﺎﻘﺘﺸﻤﻟا ﺮﮭظا ،ﻚﻟذ ﻰﻠﻋ ةوﻼﻋ .ﺮﺤﻟا مﺪﻟا ﻲﻓ ةاﻮﻨﻟا "PBMCs" ا ﺔﯿﻧﺎﻜﻣﺈﺑ ﺞﺋﺎﺘﻨﻟا هﺬھ ﺪﮭﻤﺗ .مﺎﻋ ﻞﻜﺸﺑ ﻢﯾﺰﻧﻻا تﺎﻘﺘﺸﻣ وا تاﺮﯿﻐﺘﻣ ماﺪﺨﺘﺳ ﻲﺟﻼﻌﻟا CPG2 "biobetter” ﻲﺘﻟا ﺔﻋﺎﻨﻤﻟا ﺔﻠﻜﺸﻣ ﻰﻠﻋ ﺐﻠﻐﺘﻟا ﺔﻨﺴﺤﻤﻟا ﺔﯿﺟﻼﻌﻟا ﺺﺋﺎﺼﺨﻟا تاذ ﺔﯿﺠﯿﺗاﺮﺘﺳا ماﺪﺨﺘﺳا ﻲﻓ تﺎﺒﻘﻌﻟا ﻢھا ىﺪﺣا ﺪﻌﺗ ADEPT نﺎطﺮﺴﻟا ﺔﺠﻟﺎﻌﻤﻟ . ﻞﻜﺷ جﺎﺘﻧإ ﻰﻠﻋ ﺞﺋﺎﺘﻨﻟا هﺬھ ﺎﻨﺘﻌﺠﺷ PEGylated جﺎﻣﺪﻧﻻا تﺎﻨﯿﺗوﺮﺑ ﻦﻣ CNGRC-CPG2 ﻢﺗ ﻲﺘﻟا ﺎﻨﯾﺮﺟأ ﺲﻣﺎﺨﻟا ﻞﺼﻔﻟا ﻲﻓ .ﺎًﻘﺒﺴﻣ ﺎﮭﯿﻓ ﻖﯿﻘﺤﺘﻟا PEGylation ﻢﯾﺰﻧﻺﻟ CPG2 جﺎﻣﺪﻧﻻا تﺎﺠﺘﻨﻣو ﺔﯿﻟﺎﺘﻟا تﺎﻘﺘﺸﻤﻟا ﺞﺘﻨﺘﻟ ،ﺔﺟودﺰﻤﻟاو ةدﺮﻔﻤﻟا يﺪﯿﺘﺒﺒﻟا PEG CNGRC-CPG2 و PEG CNGRC-CPG2-CNGRC . رﻮﺤﻤﻟا يدﺮﻔﻟا ﺞﻣﺪﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟ زﺎﻔﺤﻟا طﺎﺸﻨﻟا نأ ﺞﺋﺎﺘﻨﻟا تﺮﮭظأ PEGylated ) PEG CNGRC-CPG2 ( ) رﻮﺤﻣ ﺮﯿﻐﻟا يدﺮﻔﻟا ﺞﻣﺪﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟ ﮫﻨﻣ ﺮﯿﺜﻜﺑ ﻰﻠﻋأ CNGRC-CPG2 ،( ﻊﻣ ﮫﻧا ﻻا ) جودﺰﻤﻟا ﺞﻣﺪﻤﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟا CNGRC-CPG2-CNGRC لا ﮫﯿﻠﻤﻋ تدأ ( PEGylation ﻞﯿﻠﻘﺗ ﻰﻟا ﺮﯿﺒﻛ ﻞﻜﺸﺑ زﺎﻔﺤﻟا طﺎﺸﻨﻟا . ا تﺎﻘﺘﺸﻤﻟا طﺎﺒﺗرا ةﻮﻘﺑ ﻖﻠﻌﺘﯾ ﺎﻤﯿﻓ ﺎﮭﺴﻔﻧ ﺞﺋﺎﺘﻨﻟا تارﺎﺒﺘﺧﻻا تﺮﮭظأ ةرﻮﺤﻤﻟ ) رﻮﺤﻤﻟا جودﺰﻤﻟا ﺞﻣﺪﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺑ نا ﺚﯿﺣ ،ﺔﺠﺗﺎﻨﻟا PEG CNGRC-CPG2-CNGRC ﮫﻟ نﺎﻛ ( ب طﺎﺒﺗرﻼﻟ ﻞﻗا ةرﺪﻗ APN ﺞﻣﺪﻤﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟﺎﺑ ﺔﻧرﺎﻘﻣ ،ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا ﻰﻠﻋ ﺔﻓﺪﮭﺘﺴﻤﻟا تﻼﺒﻘﺘﺴﻤﻟا لا ﻞﺒﻗ جودﺰﻤﻟا PEGylation . يدﺮﻔﻟا ﺞﻣﺪﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟ ﻦﺴﺤﻤﻟا زﺎﻔﺤﻟا ﻲﻤﯾﺰﻧﻷا طﺎﺸﻨﻠﻟ ﺔﺠﯿﺘﻧ رﻮﺤﻤﻟا ) PEG CNGRC-CPG2 ) ﺔﻠﻣﺎﺨﻟا ﺮﯿﻗﺎﻘﻌﻠﻟ مﺎﺴﻟا ﺮﯿﺛﺄﺘﻟا نﺎﻛ ،( pro-drug ﻊﻣ ﺔﺟوﺰﻤﻤﻟا ( PEG CNGRC-CPG2 ) رﻮﺤﻤﻟا ﺮﯿﻏ ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟﺎﺑ ﺔﻧرﺎﻘﻣ ﺮﯿﺜﻜﺑ ﻰﻠﻋأ ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا ﻰﻠﻋ CNGRC-CPG2 ) رﻮﺤﻤﻟا جودﺰﻤﻟا ﺞﻣﺪﻤﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﻠﻟ ﺔﺒﺴﻨﻟﺎﺑ نا ﺎﻤﻛ ،( PEG CNGRC-CPG2-CNGRC ( طﺎﺸﻨﻟا ضﺎﻔﺨﻧا ﻞﻗأ تﻮﻣ ﻰﻟا ىدأ ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟﺎﺑ طﺎﺒﺗرﻼﻟ ﮫﺗرﺪﻘﻣ ﻰﻟا ﺔﻓﺎﺿﻹﺎﺑ زﺎﻔﺤﻟا ﻲﻤﯾﺰﻧﻷا ) ﻞﻣﺎﺨﻟا رﺎﻘﻟا ﻊﻣ ﮫﺟﺰﻣ ﺪﻨﻋ (ﻞﻗأ ﺔﯾﻮﻠﺧ ﺔﯿﻤﺳ) ﺎﯾﻼﺨﻠﻟ pro-drug ب ﺔﻧرﺎﻘﻣ ( CNGRC-CPG2-CNGRC . ﻲﺟﻼﻌﻟا ﻢﯾﺰﻧﻺﻟ تﺎﻘﺘﺸﻣ جﺎﺘﻧإ ﻲﻓ ﺎﻨﺤﺠﻧ ﺪﻘﻟ ،لﻮﻘﻟا ﺔﺻﻼﺧو CPG2 ﺪﺒﺘﺳاو ،لﻮﻌﻔﻤﻟا ﺔﻠﯾﻮط ةﺪﯾﺪﺟ ﺎﻨﻟ ةدﺎﻀﻤﻟا مﺎﺴﺟﻷﺎﺑ ﮫﺟﻮﻤﻟا ﻢﯾﺰﻧﻹﺎﺑ ﻲﻟوﻷا جﻼﻌﻟا ﺬﯿﻔﻨﺘﻟ مزﻼﻟا دﺎﻀﻤﻟا ﻢﺴﺠﻟا ﺎًﻀﯾأ (ADEPT) ﮫﺟﻮﻤﻟا ﻢﯾﺰﻧﻹﺎﺑ ﻲﻟوﻷا جﻼﻌﻟا لﻮﻛﻮﺗوﺮﺑ ﻲﻓ ﺔﻘﻓاﺮﺘﻤﻟا تﺎﻘﺘﺸﻤﻟا ﺔﯿﻟﺎﻌﻓ ﺎﻧﺮﮭظأو ﺮﯿﻐﺻ ﺪﯿﺘﺒﺑ ﺔﻄﺳاﻮﺑ Chapter (9) ﺔﻟﺎﺳرﻟا صﺧﻠﻣ 200 ﺔﯾﻮﻠﺧ ﻂﺑاوﺮﺑ (LDEPT) ﻨﻟا تﺎﻘﺘﺸﻤﻟا ﺺﺋﺎﺼﺧ ﻦﯿﺴﺤﺗ ﺔﻟوﺎﺤﻣ ﻲﻓ ﻚﻟذ ﺪﻌﺑ ﺎﻨﻋﺮﺷ . جﺎﺘﻧإو ﺔﺠﺗﺎ تﺎﻨﯿﺗوﺮﺑ CPG2 ﮫﯿﺟﻼﻋ تﺎﺒﻛاﺮﺘﻤﻟا هﺬﮭﻟ ﺔﯿﻤﺴﻟا ﺔﻋﺎﻨﻤﻟا ﻞﯿﻠﻘﺘﻟ لﻮﻌﻔﻤﻟا ﺔﻠﯾﻮط . ﻲﺘﻟا لﻮﻌﻔﻤﻟا ﺔﻠﯾﻮط تﺎﻘﺘﺸﻤﻟاو ةﺪﯾﺪﺠﻟا ﺔﺠﻣﺪﻤﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟا ﻢھﺎﺴﺗ فﻮﺳ ﮫﻧﺎﻓ ﺎﻨﺘﺳارد ﺞﺋﺎﺘﻧ ﮫﺗﺮﮭظا ﺎﻤﻣ تﺎﺑﻮﻌﺻو تﺎﯾﺪﺤﺗ ﺾﻌﺑ ﻰﻠﻋ ﺐﻠﻐﺘﻟاو مﺪﻘﺘﻟا ﻲﻓ ،ﺮﯿﺒﻛ ﻞﻜﺸﺑ ﻞﻤﻌﻟا اﺬھ ﻲﻓ ﺎﮭﺟﺎﺘﻧإ ﻢﺗ ﺔﯿﺟﻼﻌﻟا قﺮﻄﻟا ADEPT و LDEPT ﺔﯿﻋﺎﻨﻤﻟا ﺔﯿﻤﺴﻟاو ﺔﯿﺻﻮﺼﺨﻟاو راﺮﻘﺘﺳﻼﻟ ﺔﯿﻠﺒﻘﺘﺴﻣ تﺎﻘﯿﻘﺤﺗ ءاﺮﺟإ ﺐﺠﯾ . .فﺪﮭﺘﺴﻤﻟا نﺎطﺮﺴﻟا جﻼﻌﻟ ىﺮﺧأ ﺔﻟﺎﻌﻓ تارﺎﯿﺧ ﺮﯿﻓﻮﺘﻟ ،ﻲﺤﻟا ﻢﺴﺠﻟا ﻲﻓ ﺔﺠﺘﻨﻤﻟا ﺔﯿﺟﻼﻌﻟا ﻖﻓاﺮﻤﻠﻟ ﻠﻋ ةوﻼﻋ ﻦﻜﻤﯾ ، ﻚﻟذ ﻰ ﻂﺑر ﻟا ) ﻞﻣﺎﺨﻟا رﺎﻘﻌ pro-drug ( ـﺑ PET ﻮﺘﻟا ﻲﻓ ﻖﯿﻘﺤﺘﻠﻟ ﺔﯾودﻸﻟ يﻮﯿﺤﻟا ﻊﯾز ﺮﯿﺛﺄﺗو ه ﺴﻟا ﻲﻤ ﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا ﻰﻠﻋ ﺘﺳا ﺐﻧﺎﺟ ﻰﻟإ ، ﺎًﯾﺮﺼﺣ ﺔﯿﻧﺎطﺮ ماﺪﺨ ﺔﯾﻮﯿﺤﻟا تاﺮﺷﺆﻤﻟا PET ﺺﺤﻔﻟ ﻞﺧاد ﺔﯿﺟﻼﻌﻟا ﺔﯿﻟﺎﻌﻔﻟا LDEPT . 204
ﺔﯾدﺎﺣأ ﺎﯾﻼﺨﻟا ﺪﺿ ﺔﯿﻤﺴﻟا ﺔﻋﺎﻨﻤﻟا ﻲﻓ ﺮﯿﺒﻛ ضﺎﻔﺨﻧا ﺔﺠﺗﺎﻨﻟا تﺎﻘﺘﺸﻤﻟا ﺮﮭظا ،ﻚﻟذ ﻰﻠﻋ ةوﻼﻋ .ﺮﺤﻟا مﺪﻟا ﻲﻓ ةاﻮﻨﻟا "PBMCs" ا ﺔﯿﻧﺎﻜﻣﺈﺑ ﺞﺋﺎﺘﻨﻟا هﺬھ ﺪﮭﻤﺗ .مﺎﻋ ﻞﻜﺸﺑ ﻢﯾﺰﻧﻻا تﺎﻘﺘﺸﻣ وا تاﺮﯿﻐﺘﻣ ماﺪﺨﺘﺳ ﻲﺟﻼﻌﻟا CPG2 "biobetter” ﻲﺘﻟا ﺔﻋﺎﻨﻤﻟا ﺔﻠﻜﺸﻣ ﻰﻠﻋ ﺐﻠﻐﺘﻟا ﺔﻨﺴﺤﻤﻟا ﺔﯿﺟﻼﻌﻟا ﺺﺋﺎﺼﺨﻟا تاذ ﺔﯿﺠﯿﺗاﺮﺘﺳا ماﺪﺨﺘﺳا ﻲﻓ تﺎﺒﻘﻌﻟا ﻢھا ىﺪﺣا ﺪﻌﺗ ADEPT نﺎطﺮﺴﻟا ﺔﺠﻟﺎﻌﻤﻟ . ﻞﻜﺷ جﺎﺘﻧإ ﻰﻠﻋ ﺞﺋﺎﺘﻨﻟا هﺬھ ﺎﻨﺘﻌﺠﺷ PEGylated جﺎﻣﺪﻧﻻا تﺎﻨﯿﺗوﺮﺑ ﻦﻣ CNGRC-CPG2 ﻢﺗ ﻲﺘﻟا ﺎﻨﯾﺮﺟأ ﺲﻣﺎﺨﻟا ﻞﺼﻔﻟا ﻲﻓ .ﺎًﻘﺒﺴﻣ ﺎﮭﯿﻓ ﻖﯿﻘﺤﺘﻟا PEGylation ﻢﯾﺰﻧﻺﻟ CPG2 جﺎﻣﺪﻧﻻا تﺎﺠﺘﻨﻣو ﺔﯿﻟﺎﺘﻟا تﺎﻘﺘﺸﻤﻟا ﺞﺘﻨﺘﻟ ،ﺔﺟودﺰﻤﻟاو ةدﺮﻔﻤﻟا يﺪﯿﺘﺒﺒﻟا PEG CNGRC-CPG2 و PEG CNGRC-CPG2-CNGRC . رﻮﺤﻤﻟا يدﺮﻔﻟا ﺞﻣﺪﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟ زﺎﻔﺤﻟا طﺎﺸﻨﻟا نأ ﺞﺋﺎﺘﻨﻟا تﺮﮭظأ PEGylated ) PEG CNGRC-CPG2 ( ) رﻮﺤﻣ ﺮﯿﻐﻟا يدﺮﻔﻟا ﺞﻣﺪﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟ ﮫﻨﻣ ﺮﯿﺜﻜﺑ ﻰﻠﻋأ CNGRC-CPG2 ،( ﻊﻣ ﮫﻧا ﻻا ) جودﺰﻤﻟا ﺞﻣﺪﻤﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟا CNGRC-CPG2-CNGRC لا ﮫﯿﻠﻤﻋ تدأ ( PEGylation ﻞﯿﻠﻘﺗ ﻰﻟا ﺮﯿﺒﻛ ﻞﻜﺸﺑ زﺎﻔﺤﻟا طﺎﺸﻨﻟا . ا تﺎﻘﺘﺸﻤﻟا طﺎﺒﺗرا ةﻮﻘﺑ ﻖﻠﻌﺘﯾ ﺎﻤﯿﻓ ﺎﮭﺴﻔﻧ ﺞﺋﺎﺘﻨﻟا تارﺎﺒﺘﺧﻻا تﺮﮭظأ ةرﻮﺤﻤﻟ ) رﻮﺤﻤﻟا جودﺰﻤﻟا ﺞﻣﺪﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺑ نا ﺚﯿﺣ ،ﺔﺠﺗﺎﻨﻟا PEG CNGRC-CPG2-CNGRC ﮫﻟ نﺎﻛ ( ب طﺎﺒﺗرﻼﻟ ﻞﻗا ةرﺪﻗ APN ﺞﻣﺪﻤﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟﺎﺑ ﺔﻧرﺎﻘﻣ ،ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا ﻰﻠﻋ ﺔﻓﺪﮭﺘﺴﻤﻟا تﻼﺒﻘﺘﺴﻤﻟا لا ﻞﺒﻗ جودﺰﻤﻟا PEGylation . يدﺮﻔﻟا ﺞﻣﺪﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟ ﻦﺴﺤﻤﻟا زﺎﻔﺤﻟا ﻲﻤﯾﺰﻧﻷا طﺎﺸﻨﻠﻟ ﺔﺠﯿﺘﻧ رﻮﺤﻤﻟا ) PEG CNGRC-CPG2 ) ﺔﻠﻣﺎﺨﻟا ﺮﯿﻗﺎﻘﻌﻠﻟ مﺎﺴﻟا ﺮﯿﺛﺄﺘﻟا نﺎﻛ ،( pro-drug ﻊﻣ ﺔﺟوﺰﻤﻤﻟا ( PEG CNGRC-CPG2 ) رﻮﺤﻤﻟا ﺮﯿﻏ ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟﺎﺑ ﺔﻧرﺎﻘﻣ ﺮﯿﺜﻜﺑ ﻰﻠﻋأ ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا ﻰﻠﻋ CNGRC-CPG2 ) رﻮﺤﻤﻟا جودﺰﻤﻟا ﺞﻣﺪﻤﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﻠﻟ ﺔﺒﺴﻨﻟﺎﺑ نا ﺎﻤﻛ ،( PEG CNGRC-CPG2-CNGRC ( طﺎﺸﻨﻟا ضﺎﻔﺨﻧا ﻞﻗأ تﻮﻣ ﻰﻟا ىدأ ﺔﯿﻧﺎطﺮﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟﺎﺑ طﺎﺒﺗرﻼﻟ ﮫﺗرﺪﻘﻣ ﻰﻟا ﺔﻓﺎﺿﻹﺎﺑ زﺎﻔﺤﻟا ﻲﻤﯾﺰﻧﻷا ) ﻞﻣﺎﺨﻟا رﺎﻘﻟا ﻊﻣ ﮫﺟﺰﻣ ﺪﻨﻋ (ﻞﻗأ ﺔﯾﻮﻠﺧ ﺔﯿﻤﺳ) ﺎﯾﻼﺨﻠﻟ pro-drug ب ﺔﻧرﺎﻘﻣ ( CNGRC-CPG2-CNGRC . ﻲﺟﻼﻌﻟا ﻢﯾﺰﻧﻺﻟ تﺎﻘﺘﺸﻣ جﺎﺘﻧإ ﻲﻓ ﺎﻨﺤﺠﻧ ﺪﻘﻟ ،لﻮﻘﻟا ﺔﺻﻼﺧو CPG2 ﺪﺒﺘﺳاو ،لﻮﻌﻔﻤﻟا ﺔﻠﯾﻮط ةﺪﯾﺪﺟ ﺎﻨﻟ ةدﺎﻀﻤﻟا مﺎﺴﺟﻷﺎﺑ ﮫﺟﻮﻤﻟا ﻢﯾﺰﻧﻹﺎﺑ ﻲﻟوﻷا جﻼﻌﻟا ﺬﯿﻔﻨﺘﻟ مزﻼﻟا دﺎﻀﻤﻟا ﻢﺴﺠﻟا ﺎًﻀﯾأ (ADEPT) ﮫﺟﻮﻤﻟا ﻢﯾﺰﻧﻹﺎﺑ ﻲﻟوﻷا جﻼﻌﻟا لﻮﻛﻮﺗوﺮﺑ ﻲﻓ ﺔﻘﻓاﺮﺘﻤﻟا تﺎﻘﺘﺸﻤﻟا ﺔﯿﻟﺎﻌﻓ ﺎﻧﺮﮭظأو ﺮﯿﻐﺻ ﺪﯿﺘﺒﺑ ﺔﻄﺳاﻮﺑ ﺔﯾﻮﻠﺧ ﻂﺑاوﺮﺑ (LDEPT) ﻨﻟا تﺎﻘﺘﺸﻤﻟا ﺺﺋﺎﺼﺧ ﻦﯿﺴﺤﺗ ﺔﻟوﺎﺤﻣ ﻲﻓ ﻚﻟذ ﺪﻌﺑ ﺎﻨﻋﺮﺷ . جﺎﺘﻧإو ﺔﺠﺗﺎ تﺎﻨﯿﺗوﺮﺑ CPG2 ﮫﯿﺟﻼﻋ تﺎﺒﻛاﺮﺘﻤﻟا هﺬﮭﻟ ﺔﯿﻤﺴﻟا ﺔﻋﺎﻨﻤﻟا ﻞﯿﻠﻘﺘﻟ لﻮﻌﻔﻤﻟا ﺔﻠﯾﻮط . ﻲﺘﻟا لﻮﻌﻔﻤﻟا ﺔﻠﯾﻮط تﺎﻘﺘﺸﻤﻟاو ةﺪﯾﺪﺠﻟا ﺔﺠﻣﺪﻤﻟا ﻦﯿﺗوﺮﺒﻟا ﻢھﺎﺴﺗ فﻮﺳ ﮫﻧﺎﻓ ﺎﻨﺘﺳارد ﺞﺋﺎﺘﻧ ﮫﺗﺮﮭظا ﺎﻤﻣ تﺎﺑﻮﻌﺻو تﺎﯾﺪﺤﺗ ﺾﻌﺑ ﻰﻠﻋ ﺐﻠﻐﺘﻟاو مﺪﻘﺘﻟا ﻲﻓ ،ﺮﯿﺒﻛ ﻞﻜﺸﺑ ﻞﻤﻌﻟا اﺬھ ﻲﻓ ﺎﮭﺟﺎﺘﻧإ ﻢﺗ ﺔﯿﺟﻼﻌﻟا قﺮﻄﻟا ADEPT و LDEPT ﺔﯿﻋﺎﻨﻤﻟا ﺔﯿﻤﺴﻟاو ﺔﯿﺻﻮﺼﺨﻟاو راﺮﻘﺘﺳﻼﻟ ﺔﯿﻠﺒﻘﺘﺴﻣ تﺎﻘﯿﻘﺤﺗ ءاﺮﺟإ ﺐﺠﯾ . .فﺪﮭﺘﺴﻤﻟا نﺎطﺮﺴﻟا جﻼﻌﻟ ىﺮﺧأ ﺔﻟﺎﻌﻓ تارﺎﯿﺧ ﺮﯿﻓﻮﺘﻟ ،ﻲﺤﻟا ﻢﺴﺠﻟا ﻲﻓ ﺔﺠﺘﻨﻤﻟا ﺔﯿﺟﻼﻌﻟا ﻖﻓاﺮﻤﻠﻟ ﻠﻋ ةوﻼﻋ ﻦﻜﻤﯾ ، ﻚﻟذ ﻰ ﻂﺑر ﻟا ) ﻞﻣﺎﺨﻟا رﺎﻘﻌ pro-drug ( ـﺑ PET ﻮﺘﻟا ﻲﻓ ﻖﯿﻘﺤﺘﻠﻟ ﺔﯾودﻸﻟ يﻮﯿﺤﻟا ﻊﯾز ﺮﯿﺛﺄﺗو ه ﺴﻟا ﻲﻤ ﺴﻟا ﺎﯾﻼﺨﻟا ﻰﻠﻋ ﺘﺳا ﺐﻧﺎﺟ ﻰﻟإ ، ﺎًﯾﺮﺼﺣ ﺔﯿﻧﺎطﺮ ماﺪﺨ ﺔﯾﻮﯿﺤﻟا تاﺮﺷﺆﻤﻟا PET ﺺﺤﻔﻟ ﻞﺧاد ﺔﯿﺟﻼﻌﻟا ﺔﯿﻟﺎﻌﻔﻟا LDEPT .
