University of Groningen Clinical application of near infrared fluorescence imaging in solid cancers Voskuil, Floris

(1)

University of Groningen

Clinical application of near infrared fluorescence imaging in solid cancers

Voskuil, Floris

DOI:

10.33612/diss.151946702

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date: 2021

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Voskuil, F. (2021). Clinical application of near infrared fluorescence imaging in solid cancers: Enhancing surgical accuracy by lighting up tumors. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.151946702

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

(2)

551403-L-bw-Voskuil 551403-L-bw-Voskuil 551403-L-bw-Voskuil 551403-L-bw-Voskuil Processed on: 11-12-2020 Processed on: 11-12-2020 Processed on: 11-12-2020

Processed on: 11-12-2020 PDF page: 169PDF page: 169PDF page: 169PDF page: 169

169

CHAPTER 8 Nederlandse samenvatting

Floris J. Voskuil1

1_{Department of Oral & Maxillofacial Surgery, University of Groningen, University Medical Center} Groningen, The Netherlands

(3)

(4)

171

8

Nederlandse samenvatting

ALGEMENE SAMENVATTING

In de afgelopen decennia heeft de ontwikkeling in de behandeling van solide tumoren ertoe geleid dat patiënten langer leven met daarnaast een betere kwaliteit van leven. De ontwikkeling van nieuwe kankermedicijnen, zoals innovatieve chemo- en/of immunotherapie, draagt hier voor een belangrijk deel aan bij. Hiernaast wordt verwacht dat de nieuwe bestralingstechniek, protonentherapie, zal leiden tot een verbetering van de behandelresultaten. Het tegenovergestelde is echter waarneembaar op het gebied van operatietechnieken die de intra-operatieve detectie van kanker verbeteren, waar significante ontwikkelingen achterblijven. Op dit moment vaart een chirurg tijdens een kankeroperatie vooral op expertise en visuele en tactiele informatie om kanker van gezond weefsel te onderscheiden. In de meeste gevallen moet een patiënt met kanker op een bepaald moment tijdens de behandeling een chirurgische excisie van het gezwel ondergaan. Hieruit volgt dat een techniek die kan helpen in het onderscheiden van kanker en gezond weefsel tijdens de operatie van groot belang is voor een optimale chirurgische ingreep. Vanzelfsprekend kan een dergelijke techniek gebruikt worden voor verschillende fases van de excisie. Allereerst kan de exacte locatie van de excisie bepaald worden, waarna vervolgens direct na de excisie kan worden bepaald of deze volledig is geweest. Wanneer er nog kanker aanwezig is in het snijvlak, betekent dit dat er tumorcellen zijn achtergebleven in de patiënt. Of dit het geval is kan worden gecontroleerd door ofwel het geëxcideerde weefsel te onderzoeken, ofwel door in de patiënt het wondoppervlak te inspecteren. Verder kunnen eventuele regionale lymfekliermetastasen of niet eerder aangetoonde additionele tumorlaesies gedetecteerd worden.

Het verkrijgen van een schoon snijvlak, waarbij geen kankercellen in de nabijheid van het snijvlak aanwezig zijn, is essentieel voor het behalen van een goede behandeluitkomst. Indien het snijvlak positief is, is een tweede operatie of aanvullende therapie middels chemo- en/ of radiotherapie geïndiceerd. In veel gevallen is een tweede operatie niet haalbaar door de veranderde anatomie door de initiële operatie of door co-morbiditeit van de patiënt. Helaas gaat aanvullende chemo- en/of radiotherapie vaak gepaard met bijwerkingen, waardoor deze vormen van therapie met als doel het corrigeren van incomplete chirurgie waar mogelijk dienen te worden vermeden.

Een nieuwe techniek, mede ontwikkeld en klinisch geëvalueerd in het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), is fluorescentie beeldvorming. Fluorescentie beeldvorming kan bijdragen aan het herkennen van kanker tijdens een medische ingreep en daarmee helpen in de klinische besluitvorming. Fluorescentie beeldvorming bestaat uit het toedienen van tumor-specifieke fluorescente speurstoffen, tracers, die kunnen worden gedetecteerd en/of gekwantificeerd door specifieke detectiesystemen (bijv. fluorescentiecamera’s). Fluorescentie beeldvorming heeft als voordeel dat het een hoge resolutie en sensitiviteit heeft, zonder gebruik te maken van radioactiviteit. Daarnaast is, behoudens flexibiliteit van logistiek en personeel, geen dure apparatuur noodzakelijk. Nadelen zijn de gelimiteerde penetratiediepte van het fluorescente licht, dat het weefsel slechts enkele millimeters penetreert, en het feit dat het niet mogelijk is om het hele lichaam te visualiseren. Echter, voor de intra-operatieve detectie van solide tumoren lijken deze nadelen overkomelijk.

(5)

172

In dit proefschrift is de klinische toepasbaarheid van een aantal fluorescente tracers onderzocht in verschillende kankersoorten (hoofd-hals kanker, borstkanker, slokdarmkanker en dikke darmkanker) en enkele bijbehorende voorstadia (Barrett slokdarm en dikke darm poliepen). Dit is zowel in het lichaam, in vivo, als buiten het lichaam, ex vivo onderzocht. Voor ex vivo kunnen twee situaties worden onderscheiden. In de eerste situatie wordt het weefsel direct na uitname geëvalueerd, wat de mogelijkheid biedt om direct tijdens de initiële operatie te kunnen handelen op basis van de vergaarde informatie. In de tweede situatie wordt het weefsel geanalyseerd tijdens de vervolgstappen van de pathologische verwerking van het weefsel, om daarmee de patholoog ondersteuning te bieden in het diagnostisch proces.

Hoofdstuk 1 bestaat uit een korte introductie van het onderwerp en een uiteenzetting van dit proefschrift.

In Hoofdstuk 2 wordt de toepassing beschreven van fluorescentie beeldvorming voor de detectie van een voorstadium van slokdarmkanker, Barrett slokdarm, tijdens endoscopisch onderzoek. Om deze ziekte te diagnosticeren zijn weefselhapjes, biopten, noodzakelijk. Het is echter met het blote oog niet of nauwelijks te bepalen op welke locatie in de slokdarm deze biopten genomen dienen te worden. Hierdoor is het mogelijk dat biopten van gezond weefsel worden genomen terwijl een locatie met Barrett slokdarm niet wordt herkend voor een biopsie. De patiënt wordt dan onterecht gediagnosticeerd als ‘gezond’.

Door een fluorescente tracer te gebruiken die specifiek accumuleert in de Barrett slokdarm kunnen deze laesies zichtbaar worden gemaakt. In deze studie is onderzocht of dit mogelijk is met behulp van de fluorescente tracer EMI-137, gericht tegen de c-Met receptor. Deze c-Met receptor vertoont overexpressie in de Barrett slokdarm laesies. EMI-137 is zowel intraveneus als topisch (gesprayed op de laesies) toegediend. Met deze strategie konden 16 van de 18 laesies worden gedetecteerd. Helaas werden geen extra laesies opgespoord vergeleken met het reguliere endoscopisch onderzoek. Intraveneuze toediening liet een homogene verdeling van de tracer in de laesies zien. Een topische toediening had een snelle visualisatie van fluorescentie tot gevolg en door lage systemische expositie een lager risico op bijwerkingen. Een nadeel van de topische toediening was de minder homogene verdeling van de tracer in de laesies, waardoor visualisatie tijdens het endoscopisch onderzoek uitdagend bleek. Daarnaast bleek dat de c-Met expressie grote verschillen toonde tussen de onderzochte Barrett slokdarm laesies, hetgeen brede toepassing in de kliniek kan belemmeren. Expressie van c-Met werd ook geobserveerd in gezond weefsel in het overgangsgebied tussen slokdarm en maag. Dit is nadelig, gezien het feit dat juist hier de meerderheid van de Barrett slokdarm laesies aanwezig is. Het bereikte contrast met EMI-137, gedefinieerd als de tumor to background ratio (TBR), varieerde van 1.12 tot 1.50. Dit geeft mogelijk een onvoldoende onderscheidend vermogen om de gastro-enteroloog te helpen in de detectie van Barrett slokdarm laesies.

(6)

173

Door de grote toename aan fluorescentie studies is een gestandaardiseerde methode voor het evalueren van fluorescente tracers aan te bevelen binnen het veld van de gastro-enterologie. Gezien de specifieke parameters die bij een fluorescentie endoscopisch onderzoek geëvalueerd dienen te worden en het gebrek aan richtlijnen hiervoor, worden in deze studie zes belangrijke uitkomstparameters gedefinieerd, die als leidraad voor toekomstige fluorescentie endoscopie studies kunnen dienen.

In Hoofdstuk 3 is dezelfde fluorescente tracer als in het voorgaande hoofdstuk beschreven, EMI-137, voor gebruik bij de detectie van dikke darm poliepen, welke in sommige gevallen zich kunnen ontwikkelen tot dikke darmkanker. In een eerdere studie is aangetoond dat wanneer drie uur voorafgaand aan de colonoscopie EMI-137 intraveneus wordt toegediend, dit kan helpen in de detectie van additionele poliepen, welke met het blote oog niet zichtbaar waren.

In deze studie is onderzocht of de tijd tussen intraveneuze toediening en fluorescentie beeldvorming gereduceerd kon worden, wat kan bijdragen aan eenvoudigere logistiek omtrent de ingreep op de endoscopie afdeling in het kader van screening en follow-up. Deze studie laat zien dat er geen verschil is in de TBR wanneer EMI-137 1,2 of 3 uur voorafgaand aan de colonoscopie wordt toegediend. Op basis hiervan bevelen wij een interval van één uur aan vanwege de logistiek. Net zoals de studie beschreven in hoofdstuk 2, blijkt ook hier dat de c-Met expressie heterogeen aanwezig is in de verschillende poliepen binnen patiënten, echter had dit verschil geen effect op de uiteindelijke fluorescentie beeldvorming in deze studie. Een vervolgstudie, waarbij wordt onderzocht of EMI-137 fluorescentie bijdraagt aan een verbeterde detectie van dikke darm poliepen, is een logische volgende stap om naar klinische implementatie toe te werken.

In Hoofdstuk 4 is onderzocht wat de optimale dosis is van een nabij-infrarode tracer, cetuximab-800CW, voor de detectie van hoofd-hals kanker, met als doel het hoge percentage postoperatieve positieve snijvlakken te doen verminderen. Cetuximab-800CW bestaat uit een fluorescente stof (IRDye800CW) gekoppeld aan een antilichaam (cetuximab), dat specifiek bindt aan de epidermale groei factor receptor (EGFR). EGFR is een tumormarker die significante overexpressie vertoont in het plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-hals gebied. Uit eerdere studies is gebleken dat een hoge dosis van cetuximab-800CW veilig kan worden toegediend.

In deze studie werd de optimale dosis onderzocht voor de evaluatie van snijvlakken direct na tumorexcisie. Door gebruik te maken van geoptimaliseerde camerasystemen voor de detectie van cetuximab-800CW, bleek dat een lagere dosis een adequate TBR opleverde om de tumor van aanliggend gezond weefsel te onderscheiden. Voor het eerst werd in patiënten onderzocht wat het verschil is in TBR tussen een enkele dosis cetuximab-800CW en een doseerschema waarbij een uur voorafgaand aan cetuximab-800CW toediening een ‘koude’, oftewel ongelabelde, dosis cetuximab wordt toegediend. Dit principe is bedoeld om ‘off-target’ (dat wil zeggen het omliggende gezonde weefsel, achtergrond genoemd) de EGFR- receptor te satureren met het ongelabelde cetuximab. Hierdoor accumuleert het fluorescente cetuximab-800CW specifieker in

(7)

174

de tumor, die een significant hogere EGFR expressie vertoont ten opzichte van de achtergrond, en minder in gezond omliggend weefsel of de lever. Deze studie toonde aan dat een doseerschema van 75mg cetuximab gevolgd door 15mg cetuximab- 800CW een optimale TBR geeft (2.50 tot 3.06). Daarnaast werd aangetoond dat alle tumor positieve snijvlakken (4 van de 4) direct na excisie zichtbaar gemaakt konden worden door cetuximab-800CW fluorescentie, waar dit met het blote oog niet het geval was. Verder is in deze studie aangetoond dat in vivo fluorescentie beeldvorming kan bijdragen aan detectie van additionele tumorlaesies in de mondholte. Deze resultaten hebben aanleiding gegeven om een vervolgstudie te initiëren, waarbij tijdens de operatie beslissingen genomen kunnen worden op basis van de fluorescentie beeldvorming. Deze studie wordt momenteel uitgevoerd op de afdeling Mondziekten, Kaak- & Aangezichtschirurgie van het Universitair Medisch Centrum Groningen.

In Hoofdstuk 5 is een nieuw type fluorescente tracer onderzocht (ONM-100), die gebruik maakt van een zogenaamd smart-activatable fluorescentie mechanisme. Doordat deze tracer zich niet beperkt tot binding aan een enkel type receptor, maar geactiveerd wordt door het zure extracellulaire milieu wat aanwezig is in de overgrote meerderheid van solide tumoren, kan deze tracer worden gezien als tumor-agnostisch en is daardoor mogelijk algemeen toepasbaar bij verschillende kankersoorten. In deze studie werd ONM-100 voor het eerst in patiënten onderzocht in vier verschillende kankersoorten (hoofd-hals kanker, slokdarmkanker, borstkanker en dikke darmkanker). We laten zien dat onafhankelijk van de kankersoort, ONM-100 de kanker scherp omlijnd en homogeen laat oplichten. Het onderscheidend vermogen van ONM-100 werd verder onderstreept door een oppervlakte onder de curve (AUC) waarde van 0.9875. Alle tumor positieve snijvlakken (9 van de 9) werden binnen één uur na excisie gedetecteerd met fluorescentie beeldvorming. Daarnaast werd tijdens de chirurgie een additionele in-transit metastase gevonden, die met het blote oog gemist zou zijn. Dit was ook het geval voor drie additionele laesies die werden gevonden tijdens de histopathologische verwerking van het weefsel. Bij één laesie betrof dit de detectie van een tweede primaire, triple-negatieve borstkanker laesie, wat van invloed kan zijn op de vervolgbehandeling.

In Hoofdstuk 6 wordt een overzicht beschreven van innovatieve beeldvormingstechnieken die gebruikt kunnen worden om weefsel direct na uitname door de chirurg te beoordelen. Vervolgens hebben we aan de hand van theoretische praktijkvoorbeelden de technieken ‘toegepast’, en beschrijven we het hypothetische voordeel van deze ‘toepassing’. Het is te verwachten dat het toepassen van deze technieken in de standaard klinische zorg kan leiden tot een sterke verbetering van chirurgische uitkomsten door het leveren van direct beschikbare informatie aan de chirurg. Hiervoor is een optimale samenwerking vereist tussen de patholoog en de chirurg, maar ook de inbreng van technici en analisten is voor het verkrijgen van een betrouwbare uitslag een belangrijke voorwaarde.

(8)

175

CONCLUSIE

Dit proefschrift toont aan dat de toepassing van fluorescentie beeldvorming een veelbelovende techniek is voor het verbeteren van de detectie van kanker en daarmee de klinische besluitvorming kan ondersteunen. Het gebruik van fluorescente tracers tijdens een endoscopische of chirurgische procedure kan ‘real-time’ informatie bieden, om zo direct te kunnen acteren op basis van de vergaarde informatie. Tevens is aangetoond dat de volgende generatie, smart-activatable, fluorescente tracers kan worden gebruikt voor het ondersteunen van de chirurgische excisie tijdens de operatie. Hierbij geldt dat de fluorescentie beeldvorming enerzijds kan worden verricht wanneer het weefsel nog in situ is. Anderzijds kan dit direct na excisie worden toegepast, waarbij een meer gestandaardiseerde en gedetailleerde beeldvorming kan worden uitgevoerd.

(9)

176