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Aspirin in the prevention of cardiovascular disease in type 2 diabetes Hovens, M.M.C.

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Hovens, M. M. C. (2010, June 3). Aspirin in the prevention of cardiovascular disease in type 2 diabetes. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/15583

Version: Corrected Publisher’s Version

License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden

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(2)

īĞĐƚƐŽĨĂƐƉŝƌŝŶŽŶƐĞƌƵŵ

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(3)

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(4)

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(5)

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KƚŚĞƌĞdžĐůƵƐŝŽŶĐƌŝƚĞƌŝĂǁĞƌĞƉƌĞƐĞŶĐĞŽĨƵŶĐŽŶƚƌŽůůĞĚŚLJƉĞƌƚĞŶƐŝŽŶ͕ƐĞǀĞƌĞƌĞŶĂůŽƌ

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(6)

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 ĐŽŵƉƵƚĞƌͲŐĞŶĞƌĂƚĞĚ ƌĂŶĚŽŵŝnjĂƟŽŶ ĐŽĚĞ ǁĂƐ ƉƌĞƉĂƌĞĚ ďLJ ƚŚŝƐ ĚĞƉĂƌƚŵĞŶƚ͘

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ƚŚĞĞŶĚŽĨĞĂĐŚƐŝdžͲǁĞĞŬƚƌĞĂƚŵĞŶƚƉĞƌŝŽĚ͘LJĂƐƚƌƵĐƚƵƌĞĚŝŶƚĞƌǀŝĞǁ͕ǁĞĂƐŬĞĚĨŽƌ

ĐŽŵƉůŝĂŶĐĞ͕ƉŽƐƐŝďůĞĂĚǀĞƌƐĞĞǀĞŶƚƐĂŶĚĐŚĂŶŐĞƐŝŶŵĞĚŝĐĂƟŽŶ͘dŽĨƵƌƚŚĞƌĂƐƐĞƐƐ

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(7)

ϱϰ

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ĂƐĞĚ ŽŶ ƌĞƐƵůƚƐ ĨƌŽŵ ĨŽƌŵĞƌ ƐƚƵĚŝĞƐ ;ϭϲ͕ϭϵͿ͕ ǁĞ ĐĂůĐƵůĂƚĞĚ Ă ƌĞƋƵŝƌĞĚ ƐĂŵƉůĞ

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ŽŶƟŶƵŽƵƐ ǀĂƌŝĂďůĞƐ ĂƌĞ ƉƌĞƐĞŶƚĞĚ ĂƐ ŵĞĂŶ ǀĂůƵĞƐ ц ƐƚĂŶĚĂƌĚ ĚĞǀŝĂƟŽŶ ĂŶĚ

ĐĂƚĞŐŽƌŝĐĂůǀĂƌŝĂďůĞƐĂƐĨƌĞƋƵĞŶĐŝĞƐ;ƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞƐͿ͕ƵŶůĞƐƐŽƚŚĞƌǁŝƐĞƐƚĂƚĞĚ͘ZWĂŶĚ

/ůͲϲůĞǀĞůƐǁĞƌĞŶŽƚŶŽƌŵĂůůLJĚŝƐƚƌŝďƵƚĞĚ͘dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ƚŚĞƐĞǀĂƌŝĂďůĞƐǁĞƌĞĞdžƉƌĞƐƐĞĚ

ĂƐ ŵĞĚŝĂŶƐ ĂŶĚ ŝŶƚĞƌƋƵĂƌƟůĞ ƌĂŶŐĞƐ͘ ŽŵƉĂƌŝƐŽŶƐ ďĞƚǁĞĞŶ ĐŽŶƟŶƵŽƵƐ ǀĂƌŝĂďůĞƐ

ǁĞƌĞ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ǁŝƚŚ ŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚ ƐĂŵƉůĞƐ ƚ ƚĞƐƚƐ Žƌ DĂŶŶͲtŚŝƚŶĞLJ h ƚĞƐƚƐ ŝĨ

ŶŽƚŶŽƌŵĂůůLJĚŝƐƚƌŝďƵƚĞĚ͘ĂƚĞŐŽƌŝĐĂůǀĂƌŝĂďůĞƐǁĞƌĞĐŽŵƉĂƌĞĚǁŝƚŚWĞĂƌƐŽŶʖϮŽƌ

&ŝƐŚĞƌ͛ƐĞdžĂĐƚƚĞƐƚƐĂƐĂƉƉƌŽƉƌŝĂƚĞ͘ŽƌƌĞůĂƟŽŶƐŽĨďĂƐĞůŝŶĞZWůĞǀĞůƐǁŝƚŚƉĂƟĞŶƚͲ ƌĞůĂƚĞĚĨĂĐƚŽƌƐǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚǁŝƚŚƵŶŝǀĂƌŝĂƚĞĐŽƌƌĞůĂƟŽŶĂŶĂůLJƐŝƐĂŶĚŵƵůƟǀĂƌŝĂƚĞ

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ŚĂŶŐĞƐŝŶůĞǀĞůƐŽĨZWĂŶĚ/ůͲϲďĞĨŽƌĞĂŶĚĂŌĞƌĂƐƉŝƌŝŶĂŶĚƉůĂĐĞďŽǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚ

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ǁŚŝĐŚƉĂƟĞŶƚͲƌĞůĂƚĞĚĨĂĐƚŽƌƐǁĞƌĞĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚǁŝƚŚĞīĞĐƚƐŽĨĂƐƉŝƌŝŶŽŶZWĂŶĚ/ůͲϲ͕

ǁĞĐŽŵƉĂƌĞĚďĂƐĞůŝŶĞĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐďĞƚǁĞĞŶŚŝŐŚĞƐƚĂŶĚůŽǁĞƐƚƋƵĂƌƟůĞƐŽĨZW

ĂŶĚ/ůͲϲƌĞĚƵĐƟŽŶǁŝƚŚŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚƐĂŵƉůĞƐƚƚĞƐƚƐ͘

ŶĂůLJƐĞƐǁĞƌĞƉĞƌĨŽƌŵĞĚƵƐŝŶŐ^W^^ǀĞƌƐŝŽŶϭϮ͘Ϭϭ;^W^^͕ŚŝĐĂŐŽ͕/ůůŝŶŽŝƐ͕h^Ϳ͘ůů

ĂŶĂůLJƐĞƐǁĞƌĞƚǁŽͲƐŝĚĞĚ͕ǁŝƚŚĂůĞǀĞůŽĨƐŝŐŶŝĮĐĂŶĐĞŽĨɲсϬ͘Ϭϱ͘

ZĞƐƵůƚƐ

^ƵďũĞĐƚĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐĂƌĞƐƵŵŵĂƌŝnjĞĚŝŶdĂďůĞϭ͘EŽƐƚĂƟƐƟĐĂůĚŝīĞƌĞŶĐĞƐďĞƚǁĞĞŶ

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ŶŽ ĂĚǀĞƌƐĞ ĞǀĞŶƚƐ ŽĐĐƵƌƌĞĚ͘ DĞĚŝĂŶ ďĂƐĞůŝŶĞ ZW ůĞǀĞůƐ ǁĞƌĞ ϰ͘ϭϯ ;Ϯ͘ϲϱͲϭϬ͘ϱϴͿ

ŵŐͬ>͘ĂƐĞůŝŶĞZWǁĂƐƉŽƐŝƟǀĞůLJĐŽƌƌĞůĂƚĞĚǁŝƚŚĨĞŵĂůĞƐĞdž;WĞĂƌƐŽŶĐŽƌƌĞůĂƟŽŶ

ĐŽĞĸĐŝĞŶƚ Ϭ͘ϰϮϲ͕ WсϬ͘ϬϬϳͿ͕ D/ ;ĐŽĞĸĐŝĞŶƚ Ϭ͘ϯϮϰ͕ WсϬ͘ϬϰϰͿ͕ ,ďϭĐ ;ĐŽĞĸĐŝĞŶƚ

Ϭ͘ϯϴϭ͕WсϬ͘ϬϭϳͿĂŶĚƚƌŝŐůLJĐĞƌŝĚĞƐ;ĐŽĞĸĐŝĞŶƚϬ͘ϱϴϰ͕WфϬ͘ϬϬϭͿŝŶƵŶŝǀĂƌŝĂƚĞĂŶĂůLJƐŝƐ͘

DƵůƟǀĂƌŝĂƚĞĂŶĂůLJƐŝƐƌĞǀĞĂůĞĚƚŚĂƚ,ďϭĐ;ƌĞŐƌĞƐƐŝŽŶĐŽĞĸĐŝĞŶƚϮ͘ϰϱϵ͕WсϬ͘ϬϰϯͿĂŶĚ

ƚƌŝŐůLJĐĞƌŝĚĞƐ;ĐŽĞĸĐŝĞŶƚϰ͘ϯϬϴ͕WфϬ͘ϬϬϭͿǁĞƌĞŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚůLJƌĞůĂƚĞĚƚŽZW͘

(8)

ϱϱ dĂďůĞϭʹĂƐĞůŝŶĞĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƟĐƐ

ƐƉŝƌŝŶϭϬϬŵŐ

;ŶсϮϬͿ ƐƉŝƌŝŶϯϬϬŵŐ

;ŶсϮϬͿ W

ŐĞ;LJƌƐͿ ϱϵ͘ϬцϭϬ͘ϱ ϱϰ͘ϱцϵ͘ϲ Ϭ͘ϭϲϭ

&ĞŵĂůĞƐĞdž ϵ;ϰϱͿ ϱ;ϮϱͿ Ϭ͘ϭϴϱ

D/;ŬŐͬŵϮͿ ϯϬ͘Ϭцϲ͘ϯ ϯϭ͘ϱцϱ͘ϯ Ϭ͘ϰϮϬ

tĂŝƐƚĐŝƌĐƵŵĨĞƌĞŶĐĞ;ĐŵͿ ϭϬϯцϭϮ ϭϬϲцϭϭ Ϭ͘ϰϮϬ

,ŝƉĐŝƌĐƵŵĨĞƌĞŶĐĞ;ĐŵͿ ϭϬϲцϭϯ ϭϬϳцϭϬ Ϭ͘ϵϯϲ

^LJƐƚŽůŝĐƚĞŶƐŝŽŶ;ŵŵ,ŐͿ ϭϱϰцϭϱ ϭϱϬцϭϲ Ϭ͘ϰϲϴ

ŝĂƐƚŽůŝĐƚĞŶƐŝŽŶ;ŵŵ,ŐͿ ϵϬцϵ ϵϬцϵ Ϭ͘ϵϯϵ

^ŵŽŬŝŶŐ Ϯ;ϭϬͿ Ϯ;ϭϬͿ ϭ͘ϬϬϬ

>ĂďŽƌĂƚŽƌLJĚĂƚĂ

 'ůƵĐŽƐĞ;ŵŵŽůͬ>Ϳ ϴ͘ϯцϯ͘Ϭ ϳ͘ϳцϭ͘ϭ Ϭ͘ϰϮϮ

 ,ďϭĐ;йͿ ϲ͘Ϯцϭ͘ϰ ϱ͘ϵцϬ͘ϴ Ϭ͘ϰϮϲ

 ZW;ŵŐͬ>Ϳ ϰ͘ϯϰ;Ϯ͘ϱϯͲϴ͘ϳϲͿ ϰ͘ϬϮ;Ϯ͘ϲϱͲϭϮ͘ϲϯͿ Ϭ͘ϳϲϴ

 ƌĞĂƟŶŝŶĞ;ʅŵŽůͬ>Ϳ ϴϭ͘Ϯцϭϱ͘Ϯ ϴϱ͘ϭцϭϯ͘ϵ Ϭ͘ϰϬϮ

 ,>ͲĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů;ŵŵŽůͬ>Ϳ ϭ͘ϱцϬ͘ϰ ϭ͘ϰцϬ͘ϯ Ϭ͘Ϯϱϯ

 >>ͲĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů;ŵŵŽůͬ>Ϳ ϯ͘ϱцϭ͘Ϭ ϯ͘ϴцϬ͘ϴ Ϭ͘Ϯϵϵ

 dƌŝŐůLJĐĞƌŝĚĞƐ;ŵŵŽůͬ>Ϳ ϭ͘ϴцϭ͘ϯ Ϯ͘Ϭцϭ͘ϭ Ϭ͘ϱϲϯ

 st&͗Ő;/hͬŵ>Ϳ ϭ͘ϰцϬ͘ϱ ϭ͘ϮцϬ͘ϱ Ϭ͘ϮϲϬ

 &ŝďƌŝŶŽŐĞŶ;Őͬ>Ϳ ϰ͘ϬцϬ͘ϳ ϰ͘ϮцϬ͘ϳ Ϭ͘Ϯϱϱ

DĞĚŝĐĂƟŽŶƐ

 /ͬZ ϱ;ϮϱͿ ϵ;ϰϱͿ Ϭ͘ϭϴϱ

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 ɴͲďůŽĐŬĞƌƐ ϯ;ϭϱͿ ϱ;ϮϱͿ Ϭ͘ϲϵϱ

 KƌĂůŚLJƉŽŐůLJĐĂĞŵŝĐĚƌƵŐƐ ϭϰ;ϳϬͿ ϭϯ;ϲϱͿ Ϭ͘ϳϯϲ

 /ŶƐƵůŝŶ ϰ;ϮϬͿ ϰ;ϮϬͿ ϭ͘ϬϬϬ

ĂƚĂĂƌĞŶ;йͿ͕ŵĞĂŶƐцƐƚĂŶĚĂƌĚĚĞǀŝĂƟŽŶ;^ͿŽƌŵĞĚŝĂŶƐĂŶĚŝŶƚĞƌƋƵĂƌƟůĞƌĂŶŐĞƐ͘/͕ĂŶŐŝŽƚĞŶƐŝŶͲ ĐŽŶǀĞƌƟŶŐ ĞŶnjLJŵĞ ŝŶŚŝďŝƚŽƌƐ͖ Z͕ ĂŶŐŝŽƚĞŶƐŝŶ ƌĞĐĞƉƚŽƌ ďůŽĐŬĞƌƐ͖ D/͕ ďŽĚLJ ŵĂƐƐ ŝŶĚĞdž͖ ,>͕ ŚŝŐŚͲ ĚĞŶƐŝƚLJůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶ͖ZW͕ͲƌĞĂĐƟǀĞƉƌŽƚĞŝŶ͖>>͕ůŽǁͲĚĞŶƐŝƚLJůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶ͖st&͗Ő͗ǀŽŶtŝůůĞďƌĂŶĚĨĂĐƚŽƌ

ĂŶƟŐĞŶ͘

īĞĐƚƐŽŶZW

ZWǀĂůƵĞƐĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚŝŶdĂďůĞϮĂ͕ďŽƚŚĨŽƌĂůůƐƵďũĞĐƚƐĂŶĚƐĞƉĂƌĂƚĞĚŝŶƚŚŽƐĞ

ƵƐŝŶŐϭϬϬĂŶĚϯϬϬŵŐĂƐƉŝƌŝŶ͘ďƐŽůƵƚĞĐŚĂŶŐĞƐŝŶZWĚƵƌŝŶŐĞĂĐŚƚƌĞĂƚŵĞŶƚƉĞƌŝŽĚ

ĂƌĞƐŚŽǁŶŝŶ&ŝŐƵƌĞϭĂ͘

hƐĞŽĨĂƐƉŝƌŝŶƌĞƐƵůƚĞĚŝŶĂZWƌĞĚƵĐƟŽŶŽĨϭ͘Ϯϯцϭ͘ϬϮŵŐͬ>;ŵĞĂŶцƐƚĂŶĚĂƌĚĞƌƌŽƌ

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ŵŐͬ>;ĚŝīĞƌĞŶĐĞ͗ϭ͘ϮϳŵŐͬ>͕ϵϱйĐŽŶĮĚĞŶĐĞŝŶƚĞƌǀĂů;/Ϳ͗Ͳϭ͘ϱϰƚŽϰ͘Ϭϵ͕WсϬ͘ϯϲϲͿ͘

(9)

ϱϲ

ŵŽŶŐƐƵďũĞĐƚƐƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚƚŽϭϬϬŵŐĂƐƉŝƌŝŶ͕ĂƌĞĚƵĐƟŽŶŽĨϭ͘Ϭϴцϭ͘ϰϰŵŐͬ>ǁĂƐ

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ϭ͘ϮϴŵŐͬ>͕ϵϱй/͗Ͳϭ͘ϵϲƚŽϰ͘ϱϭ͕WсϬ͘ϰϮϬͿ͘/ŶƚŚĞŐƌŽƵƉŽĨƐƵďũĞĐƚƐƵƐŝŶŐϯϬϬŵŐ

ĂƐƉŝƌŝŶ͕ĂƌĞĚƵĐƟŽŶŽĨϭ͘ϯϵцϭ͘ϰϵŵŐͬ>ǁĂƐŽďƐĞƌǀĞĚĂŌĞƌĂƐƉŝƌŝŶĂŶĚĂƌĞĚƵĐƟŽŶŽĨ

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dŚĞĐŚĂŶŐĞƐŝŶZWďLJĂƐƉŝƌŝŶǁĞƌĞƐŝŵŝůĂƌĨŽƌƐƵďũĞĐƚƐƵƐŝŶŐϭϬϬĂŶĚϯϬϬŵŐĂƐƉŝƌŝŶ

;WсϬ͘ϴϴϰͿ͘

dĂďůĞϮĂʹŚĂŶŐĞƐŝŶZW

ƐƉŝƌŝŶ WůĂĐĞďŽ

ĞĨŽƌĞ ŌĞƌ W ĞĨŽƌĞ ŌĞƌ W

KǀĞƌĂůů ϰ͘ϴϱ

;Ϯ͘ϬϯͲϭϮ͘ϰϯͿ ϰ͘ϵϵ

;Ϯ͘ϮϰͲϴ͘ϲϰͿ Ϭ͘ϳϴϴ ϰ͘ϯϴ

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ƐƉŝƌŝŶϭϬϬŵŐ ϰ͘ϴϱ

;Ϯ͘ϯϲͲϵ͘ϱϱͿ ϱ͘ϱϵ

;Ϯ͘ϮϰͲϴ͘ϱϱͿ Ϭ͘ϴϮϯ ϰ͘Ϯϴ

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ƐƉŝƌŝŶϯϬϬŵŐ ϱ͘Ϭϵ

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ZWǀĂůƵĞƐĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƐŵĞĚŝĂŶƐĂŶĚŝŶƚĞƌƋƵĂƌƟůĞƌĂŶŐĞƐ;ŵŐͬ>Ϳ͘WͲǀĂůƵĞƐĂƌĞĨŽƌĚŝīĞƌĞŶĐĞƐŝŶZW

ďĞĨŽƌĞĂŶĚĂŌĞƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚĂƐƉŝƌŝŶĂŶĚƉůĂĐĞďŽ͘

tĞ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ƐƵďũĞĐƚƐ ŝŶ ƚŚĞ ŚŝŐŚĞƐƚ ĂŶĚ ƚŚĞ ůŽǁĞƐƚ ƋƵĂƌƟůĞ ŽĨ ZW ƌĞĚƵĐƟŽŶ

ďLJ ĂƐƉŝƌŝŶ ǁŝƚŚ ƌĞƐƉĞĐƚ ƚŽ Ăůů ďĂƐĞůŝŶĞ ǀĂƌŝĂďůĞƐ͘ ^ƵďũĞĐƚƐ ǁŝƚŚ ƚŚĞ ƐƚƌŽŶŐĞƐƚ ZW

ƌĞĚƵĐƟŽŶ;ŚŝŐŚĞƐƚƋƵĂƌƟůĞͿŚĂĚƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJůŽǁĞƌ,ďϭĐůĞǀĞůƐƚŚĂŶƚŚŽƐĞǁŝƚŚƚŚĞ

ůŽǁĞƐƚƌĞĚƵĐƟŽŶ;ϱ͘ϯцϭ͘ϮǀĞƌƐƵƐϲ͘ϯцϬ͘ϳй͕WсϬ͘ϬϮϯͿ͘dŚĞƌĞǁĞƌĞŶŽĚŝīĞƌĞŶĐĞƐŝŶ

ŽƚŚĞƌƉĂƟĞŶƚͲƌĞůĂƚĞĚĨĂĐƚŽƌƐ͘

(10)

ϱϳ

&ŝŐƵƌĞϭͲŚĂŶŐĞƐŝŶ;ͿZWĂŶĚ;Ϳ/ůͲϲůĞǀĞůƐĚƵƌŝŶŐƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚĂƐƉŝƌŝŶĂŶĚƉůĂĐĞďŽ͘

ŚĂŶŐĞƐĂƌĞĐĂůĐƵůĂƚĞĚĂƐůĞǀĞůƐĂŌĞƌŵŝŶƵƐůĞǀĞůƐďĞĨŽƌĞƚƌĞĂƚŵĞŶƚĂŶĚƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƐŵĞĂŶƐ

цƐƚĂŶĚĂƌĚĞƌƌŽƌŽĨƚŚĞŵĞĂŶ͘WͲǀĂůƵĞƐĂƌĞĨŽƌĚŝīĞƌĞŶĐĞƐŝŶZWĂŶĚ/ůͲϲĐŚĂŶŐĞƐďLJĂƐƉŝƌŝŶ

ĂŶĚƉůĂĐĞďŽ͘

īĞĐƚƐŽŶ/ůͲϲ

/ůͲϲǀĂůƵĞƐĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚŝŶdĂďůĞϮď͕ďŽƚŚĨŽƌĂůůƐƵďũĞĐƚƐĂŶĚƐĞƉĂƌĂƚĞĚŝŶƚŚŽƐĞ

ƵƐŝŶŐϭϬϬĂŶĚϯϬϬŵŐĂƐƉŝƌŝŶ͘ďƐŽůƵƚĞĐŚĂŶŐĞƐŝŶ/ůͲϲĚƵƌŝŶŐĞĂĐŚƚƌĞĂƚŵĞŶƚƉĞƌŝŽĚ

ĂƌĞƐŚŽǁŶŝŶ&ŝŐƵƌĞϭď͘

hƐĞŽĨĂƐƉŝƌŝŶƌĞƐƵůƚĞĚŝŶĂŶ/ůͲϲƌĞĚƵĐƟŽŶŽĨϬ͘ϳцϬ͘ϱƉŐͬŵ>;ŵĞĂŶц^DͿ͕ǁŚĞƌĞĂƐ

ƵƐĞŽĨƉůĂĐĞďŽƌĞƐƵůƚĞĚŝŶĂŵĞĂŶŝŶĐƌĞĂƐĞŽĨϬ͘ϮцϬ͘ϴƉŐͬŵ>;ĚŝīĞƌĞŶĐĞ͗Ϭ͘ϵƉŐͬ

ŵ>͕ϵϱй/͗ͲϬ͘ϵƚŽϮ͘ϳ͕WсϬ͘ϯϬϮͿ͘ŵŽŶŐƐƵďũĞĐƚƐƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚƚŽϭϬϬŵŐĂƐƉŝƌŝŶ͕Ă

ƌĞĚƵĐƟŽŶŽĨϭ͘ϰцϬ͘ϴƉŐͬŵ>ǁĂƐŽďƐĞƌǀĞĚĂŌĞƌĂƐƉŝƌŝŶĂŶĚĂƌĞĚƵĐƟŽŶŽĨϬ͘ϰцϬ͘ϳ

ƉŐͬŵ> ĂŌĞƌ ƉůĂĐĞďŽ ;ĚŝīĞƌĞŶĐĞ͗ ϭ͘Ϭ ƉŐͬŵ>͕ ϵϱй/͗ Ͳϭ͘ϲ ƚŽ ϯ͘ϳ͕ WсϬ͘ϰϮϱͿ͘ /Ŷ ƚŚĞ

ŐƌŽƵƉŽĨƐƵďũĞĐƚƐƵƐŝŶŐϯϬϬŵŐĂƐƉŝƌŝŶ͕ĂŶŝŶĐƌĞĂƐĞŽĨϬ͘ϬϯцϬ͘ϲƉŐͬŵ>ǁĂƐŽďƐĞƌǀĞĚ

(11)

ϱϴ

ĂŌĞƌĂƐƉŝƌŝŶĂŶĚĂŶŝŶĐƌĞĂƐĞŽĨϬ͘ϴцϭ͘ϱƉŐͬŵ>ĂŌĞƌƉůĂĐĞďŽ;ĚŝīĞƌĞŶĐĞ͗Ϭ͘ϴƉŐͬŵ>͕

ϵϱй/͗Ͳϭ͘ϴƚŽϯ͘ϰ͕WсϬ͘ϱϮϴͿ͘dŚĞĐŚĂŶŐĞƐŝŶ/ůͲϲďLJĂƐƉŝƌŝŶǁĞƌĞƐŝŵŝůĂƌĨŽƌƐƵďũĞĐƚƐ

ƵƐŝŶŐϭϬϬĂŶĚϯϬϬŵŐĂƐƉŝƌŝŶ;WсϬ͘ϭϱϴͿ͘dŚĞĂŵŽƵŶƚŽĨ/ůͲϲƌĞĚƵĐƟŽŶǁĂƐŶŽƚƌĞůĂƚĞĚ

ƚŽĂŶLJƉĂƟĞŶƚͲƌĞůĂƚĞĚĨĂĐƚŽƌ͘

dĂďůĞϮďʹŚĂŶŐĞƐŝŶ/ůͲϲ

ƐƉŝƌŝŶ WůĂĐĞďŽ

ĞĨŽƌĞ ŌĞƌ W ĞĨŽƌĞ ŌĞƌ W

KǀĞƌĂůů Ϯ͘ϳ

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;Ϭ͘ϱͲϯ͘ϰͿ Ϭ͘ϮϮϱ Ϯ͘Ϯ

;Ϭ͘ϱͲϯ͘ϱͿ Ϯ͘ϱ

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ƐƉŝƌŝŶϭϬϬŵŐ ϯ͘ϭ

;ϭ͘ϯͲϱ͘ϭͿ ϭ͘ϵ

;Ϭ͘ϱͲϰ͘ϭͿ Ϭ͘ϭϰϬ Ϯ͘ϰ

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ƐƉŝƌŝŶϯϬϬŵŐ Ϯ͘Ϭ

;Ϭ͘ϱͲϯ͘ϵͿ ϭ͘ϳ

;Ϭ͘ϱͲϯ͘ϯͿ Ϭ͘ϳϳϳ ϭ͘ϳ

;Ϭ͘ϱͲϯ͘ϰͿ Ϯ͘ϲ

;Ϭ͘ϱͲϰ͘ϵͿ Ϭ͘ϰϵϱ /ůͲϲǀĂůƵĞƐĂƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚĂƐŵĞĚŝĂŶƐĂŶĚŝŶƚĞƌƋƵĂƌƟůĞƌĂŶŐĞƐ;ƉŐͬŵ>Ϳ͘WͲǀĂůƵĞƐĂƌĞĨŽƌĚŝīĞƌĞŶĐĞƐŝŶ/ůͲϲ

ďĞĨŽƌĞĂŶĚĂŌĞƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚĂƐƉŝƌŝŶĂŶĚƉůĂĐĞďŽ͘

ŝƐĐƵƐƐŝŽŶ

tĞ ƚĞƐƚĞĚ ƚŚĞ ŚLJƉŽƚŚĞƐŝƐ ƚŚĂƚ ƵƐĞ ŽĨ ĂƐƉŝƌŝŶ ƌĞƐƵůƚƐ ŝŶ Ă ĚĞĐƌĞĂƐĞ ŽĨ ůŽǁͲŐƌĂĚĞ

ŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶƐƵďũĞĐƚƐǁŝƚŚƚLJƉĞϮĚŝĂďĞƚĞƐǁŝƚŚŽƵƚĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĚŝƐĞĂƐĞ͘/ŶŽƵƌ

ƐƚƵĚLJ͕ĂƐƉŝƌŝŶĚŝĚŶŽƚƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJƌĞĚƵĐĞůĞǀĞůƐŽĨZWĂŶĚ/ůͲϲ͘&ƵƌƚŚĞƌŵŽƌĞ͕ƚŚĞƌĞ

ǁĂƐŶŽĚŝīĞƌĞŶƟĂůĞīĞĐƚŽŶZWĂŶĚ/ůͲϲƌĞĚƵĐƟŽŶďĞƚǁĞĞŶϭϬϬĂŶĚϯϬϬŵŐĂƐƉŝƌŝŶ͘

dŚŝƐŝƐƚŚĞĮƌƐƚƐƚƵĚLJƚŚĂƚĂĚĚƌĞƐƐĞĚƚŚĞĞīĞĐƚŽĨĂƐƉŝƌŝŶŽŶŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶƐƵďũĞĐƚƐ

ǁŝƚŚ ƚLJƉĞ Ϯ ĚŝĂďĞƚĞƐ͘ KƵƌ ƌĞƐƵůƚƐ ĂƌĞ ŝŶ ůŝŶĞ ǁŝƚŚ ƚǁŽ ĞĂƌůŝĞƌ ƐƚƵĚŝĞƐ ĞǀĂůƵĂƟŶŐ

ƚŚĞĞīĞĐƚƐŽĨĂƐƉŝƌŝŶŽŶZWŝŶŚĞĂůƚŚLJǀŽůƵŶƚĞĞƌƐ͕ŝŶǁŚŝĐŚŶŽĞīĞĐƚƐǁĞƌĞĨŽƵŶĚ

;ϭϳ͕ϭϴͿ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ƐƵďũĞĐƚƐŝŶŽƵƌƐƚƵĚLJŚĂĚZWůĞǀĞůƐǁĞůůĂďŽǀĞƚŚĞůĞǀĞůƐŝŶƚŚĞ

ĨŽƌŵĞƌƐƚƵĚŝĞƐ͕ƉƌŽďĂďůLJĚƵĞƚŽƚŚĞƉƌŽŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĚŝĂďĞƟĐƐƚĂƚĞ͘/ŶĐŽŶƚƌĂƐƚ͕Ă

ƚŚŝƌĚƐƚƵĚLJĂĚĚƌĞƐƐĞĚƚŚĞĞīĞĐƚƐŽĨϯϬϬŵŐĂƐƉŝƌŝŶĚĂŝůLJŽŶZWĂŶĚ/ůͲϲŝŶϰϬŵĞŶ

ǁŝƚŚ ĐŽƌŽŶĂƌLJ ĂƌƚĞƌLJ ĚŝƐĞĂƐĞ ĂŶĚ ĨŽƵŶĚ ƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJ ůŽǁĞƌ ůĞǀĞůƐ ŽĨ ZW ĂŶĚ /ůͲϲ

ĂŌĞƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚĂƐƉŝƌŝŶĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽƉůĂĐĞďŽ;ϭ͘Ϭ;Ϭ͘ϱͲϯ͘ϭͿǀĞƌƐƵƐϭ͘ϰ;Ϭ͘ϱͲϰ͘ϭͿ

ŵŐͬ>͕WфϬ͘ϬϱĂŶĚϮ͘ϵ;Ϯ͘ϱͲϯ͘ϰͿǀĞƌƐƵƐϯ͘ϱ;ϯ͘ϮͲϰ͘ϲͿƉŐͬŵ>͕WфϬ͘Ϭϱ͕ƌĞƐƉĞĐƟǀĞůLJͿ;ϭϲͿ͘

,ŽǁĞǀĞƌ͕ŝŶƚŚŝƐƐƚƵĚLJ͕ůĞǀĞůƐŽĨZWĂŶĚ/ůͲϲĂŌĞƌĂƐƉŝƌŝŶǁĞƌĞĐŽŵƉĂƌĞĚǁŝƚŚůĞǀĞůƐ

(12)

ϱϵ ĂŌĞƌƉůĂĐĞďŽ͘dŚĞĂďƐŽůƵƚĞĐŚĂŶŐĞƐŽĨƚŚĞƐĞǀĂƌŝĂďůĞƐĂŌĞƌƚŚĞƚǁŽƚƌĞĂƚŵĞŶƚƐǁĞƌĞ

ŶŽƚĂƐƐĞƐƐĞĚĂůƚŚŽƵŐŚƚŚŝƐǁŽƵůĚŚĂǀĞďĞĞŶƚŚĞĂƉƉƌŽƉƌŝĂƚĞĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶŐŝǀĞŶƚŚĞ

ĚĞƐŝŐŶŽĨƚŚĞƐƚƵĚLJ͘tĞĞǀĂůƵĂƚĞĚĐŚĂŶŐĞƐŝŶZWĂŶĚ/ůͲϲůĞǀĞůƐĚƵƌŝŶŐĂƐƉŝƌŝŶĂŶĚ

ƉůĂĐĞďŽƚƌĞĂƚŵĞŶƚ͕ƚŚĞƌĞďLJƚĂŬŝŶŐŝŶƚŽĂĐĐŽƵŶƚƉŽƚĞŶƟĂůĚŝīĞƌĞŶĐĞƐŝŶďĂƐĞůŝŶĞZW

ĂŶĚ/ůͲϲůĞǀĞůƐďĞƚǁĞĞŶďŽƚŚƚƌĞĂƚŵĞŶƚƉĞƌŝŽĚƐĚƵĞƚŽŚŝŐŚŝŶƚƌĂͲŝŶĚŝǀŝĚƵĂůǀĂƌŝĂƟŽŶ

;ϮϬͿ͘dŽŝůůƵƐƚƌĂƚĞƚŚŝƐ͕ŝĨǁĞǁŽƵůĚŚĂǀĞƵƐĞĚƚŚĞĂƉƉƌŽĂĐŚŽĨƚŚĞĂĨŽƌĞŵĞŶƟŽŶĞĚ

ƐƚƵĚLJ;ϭϲͿ͕ǁĞĂůƐŽǁŽƵůĚŚĂǀĞĨŽƵŶĚĂƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJůŽǁĞƌZWĂŌĞƌĂƐƉŝƌŝŶϯϬϬŵŐ

ĐŽŵƉĂƌĞĚƚŽƉůĂĐĞďŽ;WсϬ͘ϬϯϳͿ͘/ŶŽƵƌǀŝĞǁ͕ƚŚĞĚĞƐŝŐŶǁĞŚĂǀĞƵƐĞĚŝŶŽƵƌƐƚƵĚLJ

ďĞƩĞƌƌĞŇĞĐƚƐƚŚĞƚƌƵĞŶĂƚƵƌĞŽĨĂƐƉŝƌŝŶ͛ƐĞīĞĐƚƐŽŶZW͘

KƵƌƐƚƵĚLJǁĂƐƉŽǁĞƌĞĚƚŽĚĞƚĞĐƚĂϰϬйƌĞĚƵĐƟŽŶŝŶZWďLJĂƐƉŝƌŝŶ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ĚƵĞƚŽ

ŵƵĐŚůĂƌŐĞƌŝŶƚĞƌͲĂŶĚŝŶƚƌĂͲŝŶĚŝǀŝĚƵĂůǀĂƌŝĂŶĐĞŽĨZWǀĂůƵĞƐƚŚĂŶĂƐƐƵŵĞĚďĂƐĞĚŽŶ

ƉƌŝŽƌƐƚƵĚŝĞƐ;ϭϲ͕ϭϵͿ͕ǁĞĐĂŶŶŽƚĞdžĐůƵĚĞĂƐŵĂůůĞīĞĐƚŽĨĂƐƉŝƌŝŶŽŶZW͘/ŶĂĚĚŝƟŽŶ͕

ŽƵƌĚĂƚĂƐƵŐŐĞƐƚĂŵŽƌĞƉƌŽĨŽƵŶĚĞīĞĐƚŽŶZWƌĞĚƵĐƟŽŶďLJĂƐƉŝƌŝŶϯϬϬŵŐƚŚĂŶ

ďLJϭϬϬŵŐ͕ďƵƚŽƵƌƐƚƵĚLJǁĂƐŶŽƚƉŽǁĞƌĞĚƚŽĚĞƚĞĐƚĂĚŝīĞƌĞŶĐĞďĞƚǁĞĞŶďŽƚŚ

ĚŽƐĂŐĞƐ͘/ŶĚĞĞĚ͕ůĂƌŐĞƉƌŽƐƉĞĐƟǀĞƐƚƵĚŝĞƐŽŶƉƌŝŵĂƌLJƉƌĞǀĞŶƟŽŶŽĨĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌ

ĞǀĞŶƚƐŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĚŝĂďĞƚĞƐƵƐŝŶŐĂŶĂƐƉŝƌŝŶĚŽƐĂŐĞŚŝŐŚĞƌƚŚĂŶϭϬϬŵŐĚĂŝůLJ

ƐŚŽǁĞĚ Ă ŵŽƌĞ ďĞŶĞĮĐŝĂů ŽƵƚĐŽŵĞ ;Ϯϭ͕ϮϮͿ ƚŚĂŶ ƐƚƵĚŝĞƐ ƵƐŝŶŐ ϭϬϬ ŵŐ ĂƐƉŝƌŝŶ Žƌ

ůĞƐƐĚĂŝůLJ;Ϯϯ͕ϮϰͿ͕ƚŚŽƵŐŚĂĚŝƌĞĐƚĐŽŵƉĂƌĂƟǀĞƐƚƵĚLJŚĂƐŶŽƚLJĞƚďĞĞŶƉĞƌĨŽƌŵĞĚ͘

dŚĞƌĞĨŽƌĞ͕ĂůĂƌŐĞͲƐĐĂůĞƐƚƵĚLJŝƐǁĂƌƌĂŶƚĞĚƚŽĂƐƐĞƐƐƚŚĞĞīĞĐƚƐŽĨĂƐƉŝƌŝŶϯϬϬŵŐŽŶ

ZWŝŶĚŝĂďĞƟĐƉĂƟĞŶƚƐ͘EŽƚĞǁŽƌƚŚLJ͕ŝŶŚŝďŝƟŽŶďLJƐĂůŝĐLJůĂƚĞƐŽĨE&ͲʃƌĞƐƵůƟŶŐŝŶ

ĚŽǁŶͲƌĞŐƵůĂƟŽŶŽĨƉƌŽͲŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƚĂƌŐĞƚŐĞŶĞƐŵĂLJƌĞƋƵŝƌĞĞǀĞŶŚŝŐŚĞƌĚŽƐĂŐĞƐ

ŽĨĂƐƉŝƌŝŶ;ϮϱͿ͘

ĂƐĞůŝŶĞZWǀĂůƵĞƐǁĞƌĞŝŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚůLJƌĞůĂƚĞĚƚŽŚŝŐŚůĞǀĞůƐŽĨƚƌŝŐůLJĐĞƌŝĚĞƐĂŶĚ

,ďϭĐ͕ǁŚŝĐŚŝƐĐŽŶĮƌŵĞĚďLJŵĂŶLJŽƚŚĞƌƐƚƵĚŝĞƐ;ϴ͕ϮϲͲϮϴͿ͘ƉƌĞǀŝŽƵƐƐƚƵĚLJƌĞǀĞĂůĞĚ

ƚŚĂƚƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚďŽƚŚŚŝŐŚůĞǀĞůƐŽĨZWĂŶĚ,ďϭĐĂƌĞĂƚƉĂƌƟĐƵůĂƌůLJŚŝŐŚƌŝƐŬ

ĨŽƌƉŽŽƌĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌŽƵƚĐŽŵĞ;ϮϵͿ͘/ŶŽƵƌƐƚƵĚLJ͕ƐƵďũĞĐƚƐǁŝƚŚƚŚĞƐƚƌŽŶŐĞƐƚZW

ƌĞĚƵĐƟŽŶďLJĂƐƉŝƌŝŶǁĞƌĞĨŽƵŶĚƚŽŚĂǀĞƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚůLJůŽǁĞƌ,ďϭĐůĞǀĞůƐĐŽŵƉĂƌĞĚ

ƚŽƚŚŽƐĞǁŝƚŚƚŚĞǁĞĂŬĞƐƚĞīĞĐƚŽĨĂƐƉŝƌŝŶŽŶZW͘ƉƉĂƌĞŶƚůLJ͕ĚŝĂďĞƟĐƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚ

ĂŐŽŽĚŐůLJĐĂĞŵŝĐƌĞŐƵůĂƟŽŶĂƌĞŵŽƌĞƐƵƐĐĞƉƟďůĞƚŽƚŚĞƉŽƚĞŶƟĂůĂŶƟͲŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ

ĞīĞĐƚƐ ŽĨ ĂƐƉŝƌŝŶ ƚŚĂŶ ƉŽŽƌůLJ ĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ƐƵďũĞĐƚƐ͘ KŶ ĐŽŶƚƌĂƌLJ͕ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŚŝŐŚ

,ďϭĐůĞǀĞůƐ͕ǁŚŝĐŚĂƌĞĂƚƚŚĞŚŝŐŚĞƐƚƌŝƐŬŽĨĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĞǀĞŶƚƐ͕ĚŽŶŽƚďĞŶĞĮƚ͘

dŚĞĨŽůůŽǁŝŶŐƉŽƚĞŶƟĂůƐƚƵĚLJůŝŵŝƚĂƟŽŶƐǁĂƌƌĂŶƚĐŽŵŵĞŶƚ͘&ŝƌƐƚ͕ŽƵƌƐĂŵƉůĞƐŝnjĞ

(13)

ϲϬ

ǁĂƐƌĞůĂƟǀĞůLJƐŵĂůů͕ŐŝǀĞŶƚŚĞŽďƐĞƌǀĞĚůĂƌŐĞƌǀĂƌŝĂƟŽŶŝŶZWůĞǀĞůƐƚŚĂŶĂƉƌŝŽƌŝ

ĂƐƐƵŵĞĚ;ϭϲ͕ϭϵͿ͘^ĞĐŽŶĚ͕ůĂĐŬŽĨƌĞĚƵĐƟŽŶŽĨZWĂŶĚ/ůͲϲůĞǀĞůƐďLJĂƐƉŝƌŝŶĐŽƵůĚ

ƚŚĞŽƌĞƟĐĂůůLJďĞĞdžƉůĂŝŶĞĚďLJŶŽŶͲĂĚŚĞƌĞŶĐĞƚŽƐƚƵĚLJŵĞĚŝĐĂƟŽŶ͘,ŽǁĞǀĞƌ͕ƐĞǀĞƌĂů

ĨĞĂƚƵƌĞƐ ŽĨ ŽƵƌ ƐƚƵĚLJ ĂƌŐƵĞ ĂŐĂŝŶƐƚ ĞdžŝƐƚĞŶĐĞ ŽĨ ŶŽŶͲĐŽŵƉůŝĂŶĐĞ͘ ^ƵďũĞĐƚƐ ǁĞƌĞ

ŚŝŐŚůLJŵŽƟǀĂƚĞĚƚŽƉĂƌƟĐŝƉĂƚĞŝŶƚŚŝƐƚƌŝĂů͕ŵĞĚŝĐĂƟŽŶǁĂƐďůŝŶĚĞĚ͕ĂŶĚŝŶƚĞƌǀĞŶƟŽŶ

ƉĞƌŝŽĚƐǁĞƌĞƐŚŽƌƚ͘ůůƐƵďũĞĐƚƐǁĞƌĞĨƵůůLJĐŽŵƉůŝĂŶƚĂƐĂƐƐĞƐƐĞĚďLJŝŶƚĞƌǀŝĞǁĂŶĚ

ƉŝůůĐŽƵŶƚ͘

/Ŷ ĐŽŶĐůƵƐŝŽŶ͕ ŽƵƌ ƌĞƐƵůƚƐ ŝŶĚŝĐĂƚĞ ƚŚĂƚ ƵƐĞ ŽĨ ĂƐƉŝƌŝŶ ĚŽĞƐ ŶŽƚ ŝŵƉƌŽǀĞ ǀĂƐĐƵůĂƌ

ĞŶĚŽƚŚĞůŝĂůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶƌĞƉƌĞƐĞŶƚĞĚďLJZWĂŶĚ/ůͲϲŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚƚLJƉĞϮĚŝĂďĞƚĞƐ

ǁŝƚŚŽƵƚĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĞǀĞŶƚƐ͘ŵŽƌĞŵŽĚĞƐƚƌĞĚƵĐƟŽŶŝŶZWďLJĂƐƉŝƌŝŶϯϬϬŵŐ

ĐŽƵůĚŶŽƚďĞĞdžĐůƵĚĞĚ͘

ĐŬŶŽǁůĞĚŐĞŵĞŶƚƐ

tĞƚŚĂŶŬĂůůƉĂƌƟĐŝƉĂƟŶŐƉĂƟĞŶƚƐĂŶĚƚŚĞŝƌŐĞŶĞƌĂůƉƌĂĐƟŽŶĞƌƐĨŽƌƚŚĞŝƌĞīŽƌƚƐĂƐ

ǁĞůůĂƐ͘:͘D͘>ĂĚĂŶĂŶĚ͘͘^ŝĞƌĂƚĨŽƌƚŚĞŝƌƐƵƉƉŽƌƚĂƐƌĞƐĞĂƌĐŚŶƵƌƐĞƐ͘

(14)

ϲϭ

ZĞĨĞƌĞŶĐĞƐ

 ϭ͘ zƵƐƵĨ^͕,ĂǁŬĞŶ^͕KƵŶƉƵƵ^ĞƚĂů͘īĞĐƚŽĨƉŽƚĞŶƟĂůůLJŵŽĚŝĮĂďůĞƌŝƐŬĨĂĐƚŽƌƐĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ

ǁŝƚŚŵLJŽĐĂƌĚŝĂůŝŶĨĂƌĐƟŽŶŝŶϱϮĐŽƵŶƚƌŝĞƐ;ƚŚĞ/EdZ,ZdƐƚƵĚLJͿ͗ĐĂƐĞͲĐŽŶƚƌŽůƐƚƵĚLJ͘

>ĂŶĐĞƚϮϬϬϰ͖ϯϲϰ͗ϵϯϳͲϵϱϮ͘

 Ϯ͘ ZŽŐůŝĐ'͕hŶǁŝŶE͕ĞŶŶĞƩW,ĞƚĂů͘dŚĞďƵƌĚĞŶŽĨŵŽƌƚĂůŝƚLJĂƩƌŝďƵƚĂďůĞƚŽĚŝĂďĞƚĞƐ͗

ƌĞĂůŝƐƟĐĞƐƟŵĂƚĞƐĨŽƌƚŚĞLJĞĂƌϮϬϬϬ͘ŝĂďĞƚĞƐĂƌĞϮϬϬϱ͖Ϯϴ͗ϮϭϯϬͲϮϭϯϱ͘

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ƚŚĞLJĞĂƌϮϬϬϬĂŶĚƉƌŽũĞĐƟŽŶƐĨŽƌϮϬϯϬ͘ŝĂďĞƚĞƐĂƌĞϮϬϬϰ͖Ϯϳ͗ϭϬϰϳͲϭϬϱϯ͘

 ϰ͘ ^ũŽŚŽůŵ͕ELJƐƚƌŽŵd͘ŶĚŽƚŚĞůŝĂůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶŝŶƐƵůŝŶƌĞƐŝƐƚĂŶĐĞ͘>ĂŶĐĞƚϮϬϬϱ͖ϯϲϱ͗

ϲϭϬͲϲϭϮ͘

 ϱ͘ >ŝďďLJW͘/ŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ͘EĂƚƵƌĞϮϬϬϮ͖ϰϮϬ͗ϴϲϴͲϴϳϰ͘

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ϮϬϬϬ͖ϯϰϮ͗ϴϯϲͲϴϰϯ͘

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:ĂƉĂŶĞƐĞƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚƚLJƉĞϮĚŝĂďĞƚĞƐŵĞůůŝƚƵƐ͘ƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐϮϬϬϯ͖ϭϲϵ͗ϯϭϳͲϯϮϭ͘

 ϴ͘ >ŝŶŶĞŵĂŶŶ͕sŽŝŐƚt͕EŽďĞůt͕:ĂŶŬĂ,h͘ͲZĞĂĐƟǀĞWƌŽƚĞŝŶŝƐĂ^ƚƌŽŶŐ/ŶĚĞƉĞŶĚĞŶƚ

WƌĞĚŝĐƚŽƌŽĨĞĂƚŚŝŶdLJƉĞϮŝĂďĞƚĞƐ͗ƐƐŽĐŝĂƟŽŶǁŝƚŚDƵůƟƉůĞ&ĂĐĞƚƐŽĨƚŚĞDĞƚĂďŽůŝĐ

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WƌŽŐĞŶŝƚŽƌ Ğůů ^ƵƌǀŝǀĂů͕ ŝīĞƌĞŶƟĂƟŽŶ͕ ĂŶĚ &ƵŶĐƟŽŶ͗ &ƵƌƚŚĞƌ ǀŝĚĞŶĐĞ ŽĨ Ă

DĞĐŚĂŶŝƐƟĐ>ŝŶŬĞƚǁĞĞŶͲZĞĂĐƟǀĞWƌŽƚĞŝŶĂŶĚĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌŝƐĞĂƐĞ͘ŝƌĐƵůĂƟŽŶ

ϮϬϬϰ͖ϭϬϵ͗ϮϬϱϴͲϮϬϲϳ͘

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 ϭϭ͘ ZŝĚŬĞƌWD͕ƵƐŚŵĂŶD͕^ƚĂŵƉĨĞƌD:͕dƌĂĐLJZW͕,ĞŶŶĞŬĞŶƐ,͘/ŶŇĂŵŵĂƟŽŶ͕ĂƐƉŝƌŝŶ͕

ĂŶĚƚŚĞƌŝƐŬŽĨĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĚŝƐĞĂƐĞŝŶĂƉƉĂƌĞŶƚůLJŚĞĂůƚŚLJŵĞŶ͘EŶŐů:DĞĚϭϵϵϳ͖

ϯϯϲ͗ϵϳϯͲϵϳϵ͘

 ϭϮ͘ LJƌƵƐd͕^ƵŶŐ^͕ŚĂŽ>͕&ƵŶŬ͕dĂŶŐ^͕WƌĂƟĐŽ͘īĞĐƚŽĨůŽǁͲĚŽƐĞĂƐƉŝƌŝŶŽŶǀĂƐĐƵůĂƌ

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(15)

ϲϮ

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ϭϵϵϰ͖Ϯϲϱ͗ϵϱϲͲϵϱϵ͘

 ϭϰ͘ ŽƐƚĂŶnjŽ͕DŽƌĞƫ&͕ƵƌŐŝŽs>ĞƚĂů͘ŶĚŽƚŚĞůŝĂůĂĐƟǀĂƟŽŶďLJĂŶŐŝŽƚĞŶƐŝŶ//ƚŚƌŽƵŐŚ

E&ŬĂƉƉĂĂŶĚƉϯϴƉĂƚŚǁĂLJƐ͗/ŶǀŽůǀĞŵĞŶƚŽĨE&ŬĂƉƉĂͲŝŶĚƵĐŝďůĞŬŝŶĂƐĞ;E/<Ϳ͕ĨƌĞĞ

ŽdžLJŐĞŶƌĂĚŝĐĂůƐ͕ĂŶĚƐĞůĞĐƟǀĞŝŶŚŝďŝƟŽŶďLJĂƐƉŝƌŝŶ͘:ĞůůWŚLJƐŝŽůϮϬϬϯ͖ϭϵϱ͗ϰϬϮͲϰϭϬ͘

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ĂŶƟŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJϭϱͲĞƉŝͲůŝƉŽdžŝŶϰĂŶĚŝŶŚŝďŝƚƐƚŚƌŽŵďŽdžĂŶĞŝŶĂƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚŚƵŵĂŶ

ƚƌŝĂů͘WƌŽĐEĂƚůĐĂĚ^Đŝh^ϮϬϬϰ͖ϭϬϭ͗ϭϱϭϳϴͲϭϱϭϴϯ͘

 ϭϲ͘ /ŬŽŶŽŵŝĚŝƐ/͕ŶĚƌĞŽƫ&͕ĐŽŶŽŵŽƵ͕^ƚĞĨĂŶĂĚŝƐ͕dŽƵƚŽƵnjĂƐW͕EŝŚŽLJĂŶŶŽƉŽƵůŽƐW͘

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ƵƐĞŽŶͲƌĞĂĐƟǀĞƉƌŽƚĞŝŶ͘:dŚƌŽŵďdŚƌŽŵďŽůLJƐŝƐϮϬϬϬ͖ϵ͗ϯϳͲϰϭ͘

 ϭϴ͘ &ĞůĚŵĂŶD͕:ŝĂůĂů/͕ĞǀĂƌĂũ^͕ƌLJĞƌ͘īĞĐƚƐŽĨůŽǁͲĚŽƐĞĂƐƉŝƌŝŶŽŶƐĞƌƵŵͲƌĞĂĐƟǀĞ

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ƐĞŶƐŝƟǀĞͲƌĞĂĐƟǀĞƉƌŽƚĞŝŶĂƐƐĂLJ͘:ŵŽůůĂƌĚŝŽůϮϬϬϭ͖ϯϳ͗ϮϬϯϲͲϮϬϰϭ͘

 ϭϵ͘ ǀĂŶĚĞZĞĞD͕,ƵŝƐŵĂŶDs͕WƌŝŶĐĞŶ,D'͕DĞŝŶĚĞƌƐ͕<ůƵŌ͘^ƚƌŽŶŐĚĞĐƌĞĂƐĞŽĨ

ŚŝŐŚƐĞŶƐŝƟǀŝƚLJͲƌĞĂĐƟǀĞƉƌŽƚĞŝŶǁŝƚŚŚŝŐŚͲĚŽƐĞĂƚŽƌǀĂƐƚĂƟŶŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚƚLJƉĞϮ

ĚŝĂďĞƚĞƐŵĞůůŝƚƵƐ͘ƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐϮϬϬϯ͖ϭϲϲ͗ϭϮϵͲϭϯϱ͘

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ZŝƐŬ ďLJ ŽƌƌĞĐƟŽŶ ĨŽƌ tŝƚŚŝŶͲ^ƵďũĞĐƚ sĂƌŝĂƟŽŶ ŽǀĞƌ dŝŵĞ͗ dŚĞ DKE/ ƵŐƐďƵƌŐ

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 Ϯϭ͘ &ŝŶĂůƌĞƉŽƌƚŽŶƚŚĞĂƐƉŝƌŝŶĐŽŵƉŽŶĞŶƚŽĨƚŚĞŽŶŐŽŝŶŐWŚLJƐŝĐŝĂŶƐ͛,ĞĂůƚŚ^ƚƵĚLJ͘^ƚĞĞƌŝŶŐ

ŽŵŵŝƩĞĞŽĨƚŚĞWŚLJƐŝĐŝĂŶƐ͛,ĞĂůƚŚ^ƚƵĚLJZĞƐĞĂƌĐŚ'ƌŽƵƉ͘EŶŐů:DĞĚϭϵϴϵ͖ϯϮϭ͗

ϭϮϵͲϭϯϱ͘

 ϮϮ͘ ƐƉŝƌŝŶ ĞīĞĐƚƐ ŽŶ ŵŽƌƚĂůŝƚLJ ĂŶĚ ŵŽƌďŝĚŝƚLJ ŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĚŝĂďĞƚĞƐ ŵĞůůŝƚƵƐ͘ ĂƌůLJ

dƌĞĂƚŵĞŶƚ ŝĂďĞƟĐ ZĞƟŶŽƉĂƚŚLJ ^ƚƵĚLJ ƌĞƉŽƌƚ ϭϰ͘ dZ^ /ŶǀĞƐƟŐĂƚŽƌƐ͘ :D ϭϵϵϮ͖

Ϯϲϴ͗ϭϮϵϮͲϭϯϬϬ͘

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ƉƌĞǀĞŶƟŽŶ ŽĨ ĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌ ĞǀĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ůŽǁͲĚŽƐĞ ĂƐƉŝƌŝŶ ĂŶĚ ǀŝƚĂŵŝŶ  ŝŶ ƚLJƉĞ Ϯ

ĚŝĂďĞƟĐƉĂƟĞŶƚƐ͗ƌĞƐƵůƚƐŽĨƚŚĞWƌŝŵĂƌLJWƌĞǀĞŶƟŽŶWƌŽũĞĐƚ;WWWͿƚƌŝĂů͘ŝĂďĞƚĞƐĂƌĞ

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(16)

ϲϯ

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WƌŝŵĂƌLJ WƌĞǀĞŶƟŽŶ ŽĨ ĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌ ŝƐĞĂƐĞ ŝŶ tŽŵĞŶ͘ E ŶŐů : DĞĚ ϮϬϬϱ͖ ϯϱϮ͗

ϭϮϵϯͲϭϯϬϰ͘

 Ϯϱ͘ ŵĂŶŶZ͕WĞƐŬĂƌ͘ŶƟͲŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĞīĞĐƚƐŽĨĂƐƉŝƌŝŶĂŶĚƐŽĚŝƵŵƐĂůŝĐLJůĂƚĞ͘Ƶƌ:

WŚĂƌŵĂĐŽůϮϬϬϮ͖ϰϰϳ͗ϭͲϵ͘

 Ϯϲ͘ <ŝŶŐ͕DĂŝŶŽƵƐ'͕///͕ƵĐŚĂŶĂŶd͕WĞĂƌƐŽŶt^͘ͲZĞĂĐƟǀĞWƌŽƚĞŝŶĂŶĚ'ůLJĐĞŵŝĐ

ŽŶƚƌŽůŝŶĚƵůƚƐtŝƚŚŝĂďĞƚĞƐ͘ŝĂďĞƚĞƐĂƌĞϮϬϬϯ͖Ϯϲ͗ϭϱϯϱͲϭϱϯϵ͘

 Ϯϳ͘ dĂũŝƌŝz͕DŝŵƵƌĂ<͕hŵĞĚĂ&͘,ŝŐŚͲƐĞŶƐŝƟǀŝƚLJͲƌĞĂĐƟǀĞƉƌŽƚĞŝŶŝŶ:ĂƉĂŶĞƐĞƉĂƟĞŶƚƐ

ǁŝƚŚƚLJƉĞϮĚŝĂďĞƚĞƐ͘KďĞƐZĞƐϮϬϬϱ͖ϭϯ͗ϭϴϭϬͲϭϴϭϲ͘

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ǁŝƚŚŽƌǁŝƚŚŽƵƚĐŽƌŽŶĂƌLJŚĞĂƌƚĚŝƐĞĂƐĞ͍:ŶĚŽĐƌŝŶŽů/ŶǀĞƐƚϮϬϬϱ͖Ϯϴ͗ϭϰϱͲϭϱϬ͘

 Ϯϵ͘ ^ĐŚŝůůŝŶŐĞƌD͕džŶĞƌD͕ŵŝŐŚŝ:ĞƚĂů͘:ŽŝŶƚīĞĐƚƐŽĨͲZĞĂĐƟǀĞWƌŽƚĞŝŶĂŶĚ'ůLJĐĂƚĞĚ

,ĞŵŽŐůŽďŝŶ ŝŶ WƌĞĚŝĐƟŶŐ &ƵƚƵƌĞ ĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌ ǀĞŶƚƐ ŽĨ WĂƟĞŶƚƐ tŝƚŚ ĚǀĂŶĐĞĚ

ƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐ͘ŝƌĐƵůĂƟŽŶϮϬϬϯ͖ϭϬϴ͗ϮϯϮϯͲϮϯϮϴ͘

(17)

ϲϰ

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GERELATEERDE DOCUMENTEN

License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded

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ƚŚĂƚ ŝƐ ĐŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĞĚ ďLJ ƚŚĞ ƉƌĞƐĞŶĐĞ ŽĨ ĂŶ ĂďĞƌƌĂŶƚ ŝŶƚƌĂĞƉŝƚŚĞůŝĂů ůLJŵƉŚŽĐLJƚĞ

dŚĞ ĞdžƉĂŶƐŝŽŶ ŽĨ ƚŚĞ ƉƌĞƐĞŶƚĂďůĞ ŐůƵƚĞŶ ƉĞƉƟĚĞ ƌĞƉĞƌƚŽŝƌĞ ĚƵĞ ƚŽ ƚŚĞ ƌĞůĞĂƐĞ

10 ŝŶ ƚŚĞƐĞ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂůƐ͘ dŚĞƐĞ ĚĂƚĂ ŝŶĚŝĐĂƚĞ ƚŚĂƚ ĞůĞǀĂƚĞĚ &gt;Ɖ;ĂͿ ĂĐĐĞůĞƌĂƚĞƐ ƉƌŽŐƌĞƐƐŝŽŶ

dŚĞ WEYK&gt; ƐĞĞŵƐ ƚŽ ďĞ Ă ǀĂůŝĚ ŵĞĂƐƵƌĞ ŽĨ YŽ&gt; ŝŶ ŽƵƌ ƐĂŵƉůĞ ŽĨ s^ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂŶĚ. ĐŽƌƌĞůĂƚĞƐ ǁŝƚŚ Ăůů ƚŚĞ ĚŝŵĞŶƐŝŽŶƐ ŽĨ

ŚĂƉƚĞƌϯͮ^ĂůŝǀĂƌLJ'ůĂŶĚ^ƚĞŵĞůůƐŐĞWƌĞŵĂƚƵƌĞůLJŝŶƉ^^ϳϱ  3 ŽĨ ^'W ƚĞůŽŵĞƌĞ ůĞŶŐƚŚƐ ŝŶ ďŝŽƉƐLJ ƐĂŵƉůĞƐ ĨƌŽŵ

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