The inflammable truth of atherosclerosis - Thesis (complete)

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The inflammable truth of atherosclerosis

Verweij, S.L.

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2018

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Verweij, S. L. (2018). The inflammable truth of atherosclerosis.

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THE INFLAMMABLE TRUTH OF

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Author: Simone Verweij Cover: Caroline Bruikman >ĂLJŽƵƚ͗^ŝŵŽŶĞsĞƌǁĞŝũ WƌŝŶƟŶŐ͗ZŝĚĚĞƌƉƌŝŶƚ ISBN-978-94-6375-001-1 &ŝŶĂŶĐŝĂůƐƵƉƉŽƌƚďLJƚŚĞƵƚĐŚ,ĞĂƌƚ&ŽƵŶĚĂƟŽŶĨŽƌƚŚĞƉƵďůŝĐĂƟŽŶŽĨƚŚŝƐƚŚĞƐŝƐŝƐŐƌĂƚĞĨƵůůLJ acknowledged. &ƵƌƚŚĞƌ ĮŶĂŶĐŝĂů ƐƵƉƉŽƌƚ ĨŽƌ ƉƌŝŶƟŶŐ ƚŚŝƐ ƚŚĞƐŝƐ ǁĂƐ ŬŝŶĚůLJ ƉƌŽǀŝĚĞĚ ďLJ ƚŚĞ D͕ tĞƐƞƌŝĞƐŐĂƐƚŚƵŝƐ͕ ŚŝƉƐŽŌ͕ ^ĂŶŽĮ ĂŶĚ ^ƟĐŚƟŶŐ ƚŽƚ ^ƚĞƵŶ WƌŽŵŽǀĞŶĚŝ sĂƐĐƵůĂŝƌĞ Geneeskunde.

THE INFLAMMABLE TRUTH OF

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Simone Léonie Verweij

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Prof. dr. P. Knaapen Vrije Universiteit Amsterdam

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TABLE OF CONTENTS

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outline of the thesis

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OUTLINE OF THIS THESIS

/Ŷ ƚŚŝƐ ƚŚĞƐŝƐ ǁĞ Ăŝŵ ƚŽ ǀŝƐƵĂůŝnjĞ ƚŚĞ ŵƵůƟͲůĞǀĞů ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ ƌĞƐƉŽŶƐĞ ŝŶ s ĂŶĚ ƚŽ ŝĚĞŶƟĨLJŵĞĚŝĂƚŽƌƐŽĨƚŚŝƐƌĞƐƉŽŶƐĞ͘Part IŽĨƚŚŝƐƚŚĞƐŝƐĐŽŶĐĞƌŶƐŝŵĂŐŝŶŐŽĨŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ͘ /ŶƚŚĞĮƌƐƚĐŚĂƉƚĞƌǁĞůŽŽŬĂƚ18_{&Ͳ&'WdͬdĂƐĂŶŝŵĂŐŝŶŐƚĞĐŚŶŝƋƵĞƚŽƋƵĂŶƟĨLJĂƌƚĞƌŝĂů} ǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶǀĂƌŝŽƵƐƉĂƟĞŶƚŐƌŽƵƉƐ;ĐŚĂƉƚĞƌϮͿ͘/ŶĐŚĂƉƚĞƌϯ͕ǁĞŝŶǀĞƐƟŐĂƚĞ the ĐŚƌŽŶŝĐŵƵůƟͲůĞǀĞůŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƌĞƐƉŽŶƐĞŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚŬŶŽǁŶs͕ƵƐŝŶŐ18_&Ͳ&'Wdͬ d͘/ŶĐŚĂƉƚĞƌϰǁĞĞdžƉůŽƌĞƚŚĞĞīĞĐƚŽĨĂŶĂĐƵƚĞĐŽƌŽŶĂƌLJƐLJŶĚƌŽŵĞŽŶƚŚĞŵƵůƟͲůĞǀĞů ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƌĞƐƉŽŶƐĞ͕ƵƐŝŶŐĂWdƚƌĂĐĞƌŵŽƌĞƐƉĞĐŝĮĐĨŽƌŵLJĞůŽŝĚĐĞůůƐ͗18_{&ͲWͲϳϭϰ͘/Ŷ} ĐŚĂƉƚĞƌϱwe ĞƐƚĂďůŝƐŚƚŚĞƌĞůĂƟŽŶďĞƚǁĞĞŶŵŽŶŽĐLJƚĞƉŚĞŶŽƚLJƉĞĂŶĚŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĂĐƟǀŝƚLJ ŝŶƚŚĞĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶƉĂƟĞŶƚƐĂƚŝŶĐƌĞĂƐĞĚsƌŝƐŬ͘ Part II ĨŽĐƵƐƐĞƐ ŽŶ ŵĞĚŝĂƚŽƌƐ ŽĨ ƚŚĞ ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ ƌĞƐƉŽŶƐĞ͕ ďŽƚŚ ůŝƉŝĚ ĚƌŝǀĞŶ ĂƐ ǁĞůů ĂƐ ŶŽŶͲůŝƉŝĚ ĚƌŝǀĞŶ͘ >> ĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů ŝƐ ŶŽƚ ƚŚĞ ŽŶůLJ ĂƚŚĞƌŽŐĞŶŝĐ ůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶ͖ ĂůƐŽ ŽƚŚĞƌ ůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶƐ ĂƌĞ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ǁŝƚŚ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚ sͲƌŝƐŬ͘ ŚĂƉƚĞƌ ϲ looks at the role of ƌĞŵŶĂŶƚ ĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů͕ Ă ƚƌŝŐůLJĐĞƌŝĚĞͲƌŝĐŚ ůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶ͕ ŽŶ ƚŚĞ ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJ ƌĞƐƉŽŶƐĞ͘ In ĐŚĂƉƚĞƌ ϳ͕ ǁĞ ŝŶǀĞƐƟŐĂƚĞ ƚŚĞ ĐŽŶƚƌŝďƵƟŽŶ ŽĨ ůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶ ;ĂͿ ƚŽ ĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƟĐ ďƵƌĚĞŶ ŝŶ ĂƐLJŵƉƚŽŵĂƟĐ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂůƐ ǁŝƚŚ Ă ĨĂŵŝůLJ ŚŝƐƚŽƌLJ ŽĨ ƉƌĞŵĂƚƵƌĞ s͘ WĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚŶŽŶͲůŝƉŝĚĚƌŝǀĞŶƌŝƐŬĨĂĐƚŽƌƐĨŽƌsĂƌĞƐƚƵĚŝĞĚŝŶĐŚĂƉƚĞƌϴĂŶĚϵ͘/ŶĐŚĂƉƚĞƌϴ͕ ǁĞĞdžƉůŽƌĞŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚĐŚƌŽŶŝĐŬŝĚŶĞLJĚŝƐĞĂƐĞ͕ǁŚŽĂƌĞĂƚŝŶĐƌĞĂƐĞĚsƌŝƐŬ͕ǁŚĞƚŚĞƌ ĂŶĚƚŽǁŚĂƚĞdžƚĞŶƚĂŶŝŶĐƌĞĂƐĞĚŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJƐƚĂƚĞĐŽƵůĚďĞĚĞƚĞĐƚĞĚ͘/ŶƚŚĞůĂƐƚĐŚĂƉƚĞƌ͕ ĐŚĂƉƚĞƌϵ͕ǁĞĂƐƐĞƐƐƚŚĞĞīĞĐƚŽĨƐĞĐƵŬŝŶƵŵĂďƚƌĞĂƚŵĞŶƚ;/>ͲϭϳŝŶŚŝďŝƟŽŶͿŽŶĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůů ŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶŝŶƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚƐƉŽŶĚLJůŽĂƌƚŚƌŝƟƐ͕ǁŚŽĂƌĞŚĂůůŵĂƌŬĞĚďLJŝŶĐƌĞĂƐĞĚsƌŝƐŬ͘

1

REFERENCES

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cardiovascular disease

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ABSTRACT

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diseased subjects is not available.

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2

/EdZKhd/KE

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predicts future vascular events7-12_.

18_{&Ͳ&' Wd ĐĂŶ ĂƐƐĞƐƐ ƚŚĞ ĞĸĐĂĐLJ ;Žƌ ĨƵƟůŝƚLJͿ ŽĨ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚƐ ĚĞƐŝŐŶĞĚ ƚŽ ůŽǁĞƌ ƉůĂƋƵĞ}

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a consensus regarding the most appropriate thresholds is lacking27-30_{͕ ƉƌŝŵĂƌŝůLJ ďĞĐĂƵƐĞ}

ŚĞĂůƚŚLJ ƐƵďũĞĐƚƐ͕ ƉƌĞƐƵŵĂďůLJ ǁŝƚŚŽƵƚ ƉĂƚŚŽůŽŐŝĐĂů ĂƌƚĞƌŝĂů ŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ ŚĂǀĞ ŶŽƚ ďĞĞŶ ƐLJƐƚĞŵĂƟĐĂůůLJ ŝŵĂŐĞĚ͕ ĂŶĚ ůĂƌŐĞͲƐĐĂůĞĚ ƉƌŽƐƉĞĐƟǀĞ ŽƵƚĐŽŵĞ ƐƚƵĚŝĞƐ ĂƌĞ ĂǁĂŝƚĞĚϯϭ͕ϯϮ_. tŝƚŚŽƵƚƚŚĞƐĞĚĂƚĂ͕ŝƚŝƐĐŚĂůůĞŶŐŝŶŐƚŽĞŶƌŽůůƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚƐƵĸĐŝĞŶƚĂƌƚĞƌŝĂůŝŶŇĂŵŵĂƟŽŶ ƚŽŶĞĞĚƚŚĞƌĂƉLJ͕ĂŶĚƚŽĂǀŽŝĚƌĂŶĚŽŵŝƐŝŶŐƚŚŽƐĞƵŶůŝŬĞůLJƚŽƌĞƐƉŽŶĚ͘ /ŶƚŚŝƐƐƚƵĚLJǁĞĂƐƐĞƐƐĞĚĮǀĞĨƌĞƋƵĞŶƚůLJĂƉƉůŝĞĚĂƌƚĞƌŝĂů18_{&Ͳ&'ƵƉƚĂŬĞŵĞƚƌŝĐƐŝŶƚŚƌĞĞ} ĚŝƐƟŶĐƚŐƌŽƵƉƐ͗ŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐƵďũĞĐƚƐ͕ƚŚŽƐĞǁŝƚŚƌŝƐŬĨĂĐƚŽƌƐĨŽƌs͕ĂŶĚĂŐƌŽƵƉǁŝƚŚ ĞƐƚĂďůŝƐŚĞĚs͘ŽŶƐŝĚĞƌŝŶŐ18_{&Ͳ&'ƵƉƚĂŬĞŝŶƚŚĞĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŽĨŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐƵďũĞĐƚƐ} ĂƐƉŚLJƐŝŽůŽŐŝĐĂů͕ǁĞĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚƚŚĞϵϬth_{ƉĞƌĐĞŶƟůĞĨŽƌĂƌƚĞƌŝĂůǁĂůůŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJĂĐƟǀŝƚLJ} ƵƐŝŶŐƐĞǀĞƌĂůĐŽŵŵŽŶůLJƌĞƉŽƌƚĞĚWdĞŶĚƉŽŝŶƚƐ͘&ŝŶĂůůLJ͕ǁĞĚĞƚĞƌŵŝŶĞĚƚŚĞƌĞƉƌŽĚƵĐŝďŝůŝƚLJ of published measures of 18_{&Ͳ&'ƵƉƚĂŬĞĂŶĚĚĞƌŝǀĞĚŽƉƟŵĂůƐĂŵƉůĞƐŝnjĞƐĨŽƌĚƌƵŐƐƚƵĚŝĞƐ}

DdZ/>^EDd,K^

^ƚƵĚLJƉŽƉƵůĂƟŽŶ tĞƌĞĐƌƵŝƚĞĚƐƵďũĞĐƚƐŝŶƚŽƚŚƌĞĞŐƌŽƵƉƐ͖;ŝͿŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐƵďũĞĐƚƐ͕;ŝŝͿƉĂƟĞŶƚƐĂƚŝŶĐƌĞĂƐĞĚ s ƌŝƐŬ ;&ƌĂŵŝŶŐŚĂŵ ƌŝƐŬ ƐĐŽƌĞ хϭϬйͿ ĂŶĚ ;ŝŝŝͿ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŬŶŽǁŶ s ;ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞĚ ŵLJŽĐĂƌĚŝĂůŝŶĨĂƌĐƟŽŶ͕ƚƌĂŶƐŝĞŶƚŝƐĐŚĞŵŝĐĂƩĂĐŬ͕ƐƚƌŽŬĞŽƌĐĂƌŽƟĚĂƌƚĞƌLJĂƚŚĞƌŽƐĐůĞƌŽƐŝƐх ϭϮŵŽŶƚŚƐďĞĨŽƌĞWdŝŵĂŐŝŶŐͿ͘,ĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐƵďũĞĐƚƐǁĞƌĞƌĞĐƌƵŝƚĞĚǀŝĂĂĚǀĞƌƟƐĞŵĞŶƚƐ ŝŶ ŶĞǁƐƉĂƉĞƌƐ ĂŶĚ ƐĐƌĞĞŶĞĚ ƚŽ ĞdžĐůƵĚĞ ƚŚŽƐĞ ǁŝƚŚ Ă ŚŝƐƚŽƌLJ ŽĨ s͕ ĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌ ƌŝƐŬ ĨĂĐƚŽƌƐ Žƌ ŵĞĚŝĐĂƟŽŶ ƵƐĞ͘ ůů ŚĞĂůƚŚLJ ĐŽŶƚƌŽůƐ ƐƵďũĞĐƚƐ ŚĂĚ Ă ǀĂůƵĞ ŽĨ njĞƌŽ ĨŽƌ ĐŽƌŽŶĂƌLJ ĐĂůĐŝƵŵ ƐĐŽƌĞ͘ džĐůƵƐŝŽŶ ĐƌŝƚĞƌŝĂ ĨŽƌ Ăůů ƐƵďũĞĐƚƐ ǁĞƌĞ ĂŐĞ фϰϬ LJĞĂƌƐ͕ ĚŝĂďĞƚĞƐ ŵĞůůŝƚƵƐ Žƌ ŝŶŇĂŵŵĂƚŽƌLJŽƌŵĂůŝŐŶĂŶƚĚŝƐĞĂƐĞ͘18_{&Ͳ&'WdͬdǁĂƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚĂƚƚŚĞĐĂĚĞŵŝĐDĞĚŝĐĂů} ĞŶƚĞƌ͕ ŵƐƚĞƌĚĂŵ͕ dŚĞ EĞƚŚĞƌůĂŶĚƐ͘ dĞŶ ƐƵďũĞĐƚƐ ƵŶĚĞƌǁĞŶƚ ƌĞƉĞĂƚĞĚ ŝŵĂŐŝŶŐ ĂŌĞƌ ϯ ǁĞĞŬƐƚŽĂƐƐĞƐƐŝŶƚĞƌƐĐĂŶƌĞƉƌŽĚƵĐŝďŝůŝƚLJ͘ůůƐƵďũĞĐƚƐƉƌŽǀŝĚĞĚǁƌŝƩĞŶŝŶĨŽƌŵĞĚĐŽŶƐĞŶƚ͘ dŚĞƐƚƵĚLJǁĂƐĂƉƉƌŽǀĞĚďLJƚŚĞůŽĐĂůŝŶƐƟƚƵƟŽŶĂůƌĞǀŝĞǁďŽĂƌĚĂŶĚĐŽŶĚƵĐƚĞĚĂĐĐŽƌĚŝŶŐ ƚŽƚŚĞƉƌŝŶĐŝƉůĞƐŽĨƚŚĞ/ŶƚĞƌŶĂƟŽŶĂůŽŶĨĞƌĞŶĐĞŽŶ,ĂƌŵŽŶŝnjĂƟŽŶʹ'ŽŽĚůŝŶŝĐĂůWƌĂĐƟĐĞ͘ ŝŽŵĞƚƌŝĐĂŶĚŝŽĐŚĞŵŝĐĂůDĞĂƐƵƌĞŵĞŶƚƐ WƌĞƐĞŶĐĞŽĨĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌƌŝƐŬĨĂĐƚŽƌƐĂŶĚƵƐĞŽĨŵĞĚŝĐĂƟŽŶǁĞƌĞĂƐƐĞƐƐĞĚďLJƋƵĞƐƟŽŶŶĂŝƌĞ͘ dƉůĂƐŵĂ ǁĂƐ ŽďƚĂŝŶĞĚ ƚŽ ŵĞĂƐƵƌĞƚŽƚĂů ĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů ;dŚŽůͿ͕ŚŝŐŚͲĚĞŶƐŝƚLJ ůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶ ĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů ;,>ͲĐͿ͕ ƚƌŝŐůLJĐĞƌŝĚĞƐ ;d'Ϳ͕ ͲƌĞĂĐƟǀĞ ƉƌŽƚĞŝŶ ;ZWͿ͕ ŐůƵĐŽƐĞ͕ ĐƌĞĂƟŶŝŶĞ͕ ůĞƵŬŽĐLJƚĞ ĂŶĚ ŵŽŶŽĐLJƚĞ ĐŽƵŶƚƐ͕ ƵƐŝŶŐ ĐŽŵŵĞƌĐŝĂůůLJ ĂǀĂŝůĂďůĞ ĞŶnjLJŵĂƟĐ ŵĞƚŚŽĚƐ͘ >ŽǁͲ ĚĞŶƐŝƚLJůŝƉŽƉƌŽƚĞŝŶĐŚŽůĞƐƚĞƌŽů;>>ͲĐͿůĞǀĞůƐǁĞƌĞĐĂůĐƵůĂƚĞĚƵƐŝŶŐƚŚĞ&ƌŝĞĚĞǁĂůĚĞƋƵĂƟŽŶ͘ ϭϴ_{&Ͳ&'WdͬdŝŵĂŐŝŶŐĂŶĚĂŶĂůLJƐŝƐ} 18_{&Ͳ&'WdͬdŝŵĂŐŝŶŐǁĂƐƉĞƌĨŽƌŵĞĚŽŶĂWdͬdƐĐĂŶŶĞƌ;WŚŝůŝƉƐ͕ĞƐƚ͕ƚŚĞEĞƚŚĞƌůĂŶĚƐͿ͘} ^ƵďũĞĐƚƐĨĂƐƚĞĚĨŽƌхϲŚŽƵƌƐƉƌŝŽƌƚŽŝŶĨƵƐŝŽŶŽĨϮϬϬDƋŽĨ18_{&Ͳ&';ϱ͘ϱŵŝͿ͘WdŝŵĂŐŝŶŐ} ǁĂƐ ŝŶŝƟĂƚĞĚ ǁŝƚŚ Ă ůŽǁͲĚŽƐĞ͕ ŶŽŶͲĐŽŶƚƌĂƐƚ ĞŶŚĂŶĐĞĚ d ĨŽƌ ĂƩĞŶƵĂƟŽŶ ĐŽƌƌĞĐƟŽŶ ĂŶĚ ĂŶĂƚŽŵŝĐ ĐŽͲƌĞŐŝƐƚƌĂƟŽŶ ;ƐůŝĐĞ ƚŚŝĐŬŶĞƐƐ ϯŵŵͿ͕ ϵϬ ŵŝŶƵƚĞƐ ĂŌĞƌ18_{&Ͳ&' ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƟŽŶ͘} ĚĚŝƟŽŶĂůůLJ͕dƐĐĂŶƐǁĞƌĞƵƐĞĚĨŽƌĐŽƌŽŶĂƌLJĐĂůĐŝƵŵƐĐŽƌŝŶŐ;ƐĞĞƐƵƉƉůĞŵĞŶƚĂƌLJŵĞƚŚŽĚƐͿ͘ /ŵĂŐĞƐǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚƵƐŝŶŐĚĞĚŝĐĂƚĞĚƐŽŌǁĂƌĞ;KƐŝƌŝy͕'ĞŶĞǀĂ͕^ǁŝƚnjĞƌůĂŶĚ͖ŚƩƉ͗ͬͬǁǁǁ͘ ŽƐŝƌŝdžͲǀŝĞǁĞƌ͘ĐŽŵͬͿ͘^ĞĞĮŐƵƌĞϭĨŽƌĂŶŽǀĞƌǀŝĞǁŽĨƚŚĞ18_{&Ͳ&'ƵƉƚĂŬĞĂŶĂůLJƐŝƐĂŶĚŵĞƚƌŝĐƐ͘} 18_{&Ͳ&'ƵƉƚĂŬĞǁĂƐĂƐƐĞƐƐĞĚ;ϭͿŝŶƚŚĞĐĂƌŽƟĚƐƐƚĂƌƟŶŐĨƌŽŵϭƐůŝĐĞĐĂƵĚĂůƚŽƚŚĞĐĂƌŽƟĚ} ďŝĨƵƌĐĂƟŽŶĚŽǁŶǁĂƌĚƐ͕ĂŶĚ;ϮͿŝŶƚŚĞĂŽƌƚĂĨƌŽŵϭƐůŝĐĞĐƌĂŶŝĂůƚŽƚŚĞƉƵůŵŽŶĂƌLJĂƌƚĞƌŝĞƐ ƵƉǁĂƌĚƐ͕ĂƐƉĞƌƐƚĂŶĚĂƌĚŵĞƚŚŽĚƐ33_{͘&ƌŽŵĞĂĐŚƌĞŐŝŽŶŽĨŝŶƚĞƌĞƐƚ;ZK/Ϳ͕ƐƚĂŶĚĂƌĚŝnjĞĚƵƉƚĂŬĞ} ǀĂůƵĞƐ ;^hsƐͿ ǁĞƌĞ ƌĞĂĚ͘ ^hs ƌĞƉƌĞƐĞŶƚƐ18_{&Ͳ&' ĂĐƟǀŝƚLJ ĂĚũƵƐƚĞĚ ĨŽƌ ƚŚĞ ĂĚŵŝŶŝƐƚĞƌĞĚ} 18_{&Ͳ&'ĚŽƐĞ͕ĐŽƌƌĞĐƚĞĚĨŽƌĚĞĐĂLJĂŶĚĚŝǀŝĚĞĚďLJďŽĚLJǁĞŝŐŚƚ͘}

2

dŽ ĐŽƌƌĞĐƚ ĨŽƌ ďĂĐŬŐƌŽƵŶĚ18_{&Ͳ&'͕ ǁŚŽůĞ ĂƌƚĞƌLJ ^hs ǁĂƐ ĞŝƚŚĞƌ ƐƵďƐƚƌĂĐƚĞĚ Žƌ ĚŝǀŝĚĞĚ}

;ƚĂƌŐĞƚ ƚŽ ďĂĐŬŐƌŽƵŶĚ ƌĂƟŽ͕ dZͿ ďLJ ďĂĐŬŐƌŽƵŶĚ ^hs ŽďƚĂŝŶĞĚ ĨƌŽŵ ǀĞŶŽƵƐ Žƌ ƌĞŵŽƚĞ ĂƌƚĞƌŝĂů ďůŽŽĚ͘ ŌĞƌ ǁŚŽůĞ ĂƌƚĞƌLJ ŵĞƚƌŝĐƐ͕ ŵŽƐƚ ĚŝƐĞĂƐĞĚ ƐĞŐŵĞŶƚ dZ ;dZmdsͿ ǁĂƐ

recorded as the mean of 3 adjecent slices with the highest arterial value of SUV_ŵĂdž. In the ĂĐƟǀĞƐĞŐŵĞŶƚĂŶĂůLJƐŝƐ͕ƐůŝĐĞƐǁŝƚŚdZ_ŵĂdžǀĂůƵĞĂďŽǀĞĂƉƌĞͲĚĞĮŶĞĚĐƵƚͲŽīůĞǀĞů;ĞŝƚŚĞƌ шϭ͘ϲϬ͕шϭ͘ϴϬŽƌшϮ͘ϬϬĨŽƌƚŚĞĐĂƌŽƟĚĂƌƚĞƌŝĞƐ͕ĂŶĚшϮ͘ϰϬ͕шϮ͘ϲϬŽƌшϮ͘ϴϬĨŽƌƚŚĞĂŽƌƚĂͿǁĞƌĞ ĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚ ĂĐƟǀĞ͕ ǁŚĞƌĞĂƐ ŶŽŶͲŝŶŇĂŵĞĚ ƐĞŐŵĞŶƚƐ ǁĞƌĞ ĞdžĐůƵĚĞĚ͘ hƐŝŶŐ ƚŚŝƐ ĂƉƉƌŽĂĐŚ͕ ƚŚĞƉĞƌĐĞŶƚĂŐĞŽĨƚŚŽƐĞŚĂǀŝŶŐĂƚůĞĂƐƚϭĂĐƟǀĞƐůŝĐĞ͕ƚŚĞdZ_{ĂĐƟǀĞƐůŝĐĞƐ} and the percentage of ĂĐƟǀĞƐůŝĐĞƐ;й_{ĂĐƟǀĞƐůŝĐĞƐ}ͿǁĞƌĞĂƐƐĞƐƐĞĚ͘

&ŝŐƵƌĞ ϭ͘ ƌƚĞƌŝĂů Wdͬd ŝŵĂŐĞƐ ĂŶĚ ĂŶĂůLJƐŝƐ ŵĞƚŚŽĚƐ͘ ;AͿ ZĞƉƌĞƐĞŶƚĂƟǀĞ d ĂŶĚ18_{&Ͳ&' Wdͬd ŝŵĂŐĞƐ ŽĨ}

ƚŚĞĐĂƌŽƟĚƐĂƌƚĞƌŝĞƐ;ǁŚŝƚĞĂƌƌŽǁ͕LJĞůůŽǁƌĞŐŝŽŶƐŽĨŝŶƚĞƌĞƐƚ͕ZK/͛ƐͿĂŶĚũƵŐƵůĂƌǀĞŝŶƐ;ŐƌĞĞŶZK/͛ƐͿŝŶĂƉĂƟĞŶƚ ǁŝƚŚ ĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͘ ZĞĚ ƐĐĂůĞ ďĂƌƐ ŝŶĚŝĐĂƚĞ ϮĐŵ͘ ;ͲͿ ^ĐŚĞŵĂƟĐƐ ƐŚŽǁŝŶŐ ;BͿ ƐƚĂŶĚĂƌĚŝnjĞĚ ƵƉƚĂŬĞ ǀĂůƵĞƐ ;^hsƐͿ ŝŶ ƚŚĞ ǁŚŽůĞ ĂƌƚĞƌLJ ĂŶĚ ƚŚĞ ďĂĐŬŐƌŽƵŶĚ͕ ;CͿ ďĂĐŬŐƌŽƵŶĚ ĐŽƌƌĞĐƟŽŶƐ ĂŶĚ ;Ϳ ĂĐƟǀĞ ƐĞŐŵĞŶƚ ĂŶĂůLJƐŝƐ ǁŝƚŚ ĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚŝŶŐ ŝŵĂŐŝŶŐ ƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐ͘  ƐŝŵŝůĂƌ ĂŶĂůLJƐŝƐ ŝƐ ƉĞƌĨŽƌŵĞĚ ĨŽƌ ƚŚĞ ĂŽƌƟĐ ƐĞŐŵĞŶƚ͘ 18_{F-FDG indicates} 18_{ŇƵŽƌŽĚĞŽdžLJŐůƵĐŽƐĞ͖ d͕ ĐŽŵƉƵƚĞĚ ƚŽŵŽŐƌĂƉŚLJ͖ D^͕ ŵŽƐƚͲĚŝƐĞĂƐĞĚ ƐĞŐŵĞŶƚ͖} Wd͕ƉŽƐŝƚƌŽŶĞŵŝƐƐŝŽŶƚŽŵŽŐƌĂƉŚLJ͖ZK/͕ƌĞŐŝŽŶƐŽĨŝŶƚĞƌĞƐƚ͖dZ͕ƚĂƌŐĞƚƚŽďĂĐŬŐƌŽƵŶĚƌĂƟŽ

^ƚĂƟƐƟĐĂůŶĂůLJƐŝƐ ŽŶƟŶƵŽƵƐ ǀĂƌŝĂďůĞƐ ĂƌĞ ĞdžƉƌĞƐƐĞĚ ĂƐ ŵĞĂŶ ц ƐƚĂŶĚĂƌĚ ĚĞǀŝĂƟŽŶ ;^Ϳ Žƌ ŵĞĚŝĂŶ ĂŶĚ ŝŶƚĞƌƋƵĂƌƟůĞƌĂŶŐĞ;/YZͿ͕ƵŶůĞƐƐŽƚŚĞƌǁŝƐĞƐƉĞĐŝĮĞĚ͘ŝīĞƌĞŶĐĞƐŝŶ18_{&Ͳ&'ƵƉƚĂŬĞďĞƚǁĞĞŶ} ƚŚĞĚŝīĞƌĞŶƚŐƌŽƵƉƐǁĞƌĞĂƐƐĞƐƐĞĚƵƐŝŶŐĂŵƵůƟǀĂƌŝĂƚĞŵŽĚĞůƚŽĂĐĐŽƵŶƚĨŽƌĂŐĞ͕ŐĞŶĚĞƌ͕ ŚLJƉĞƌƚĞŶƐŝŽŶ;^WхϭϰϬŵŵ,Ő͕WхϵϬŵŵ,ŐŽƌƵƐĞŽĨĂŶƟŚLJƉĞƌƚĞŶƐŝǀĞŵĞĚŝĐĂƟŽŶͿ͕D/͕ ƐŵŽŬŝŶŐ͕ĚƌƵŐƐƵƐĂŐĞ;ƐƚĂƟŶƐ͕ĞnjĞƟŵŝďĞ͕ĂĐĞŝŶŚŝďŝƚŽƌƐ͕ĂĐĞƚLJůƐĂůŝĐLJůŝĐĂĐŝĚ͕ďĞƚĂďůŽĐŬĞƌƐͿ͕ ůŝƉŝĚƉƌŽĮůĞĂŶĚŐůƵĐŽƐĞ͘tĞĞƐƟŵĂƚĞĚ^hsĂŶĚdZƵƉƉĞƌƚŚƌĞƐŚŽůĚǀĂůƵĞƐďĂƐĞĚŽŶƚŚĞ tolerance interval34 _{using the 95}th _{and 90}th_{ƉĞƌĐĞŶƟůĞŽĨůŽŐͲŶŽƌŵĂů^hsĂŶĚdZŝŶŚĞĂůƚŚLJ}

ĐŽŶƚƌŽůƐƵďũĞĐƚƐ͘WŽǁĞƌĂŶĂůLJƐĞƐƚŽĚĞƚĞĐƚƚŚĞƐƵƉĞƌŝŽƌŝƚLJŽĨĂƚĞƐƚŽǀĞƌĂĐŽŶƚƌŽůŝŶ^hsĂŶĚ dZǁĞƌĞďĂƐĞĚŽŶĂϮͲƐĂŵƉůĞƵŶƉĂŝƌĞĚƚƚĞƐƚ;ϮͲƐŝĚĞĚͿĂŶĚƉĞƌĨŽƌŵĞĚǁŝƚŚϴϬйƉŽǁĞƌĂŶĚ ĂŶĂůƉŚĂŽĨϱй͘dŚĞĂŐƌĞĞŵĞŶƚďĞƚǁĞĞŶƐĐĂŶƐĂŶĚĂŶĂůLJƐĞƐǁĞƌĞĂƐƐĞƐƐĞĚƵƐŝŶŐŝŶƚƌĂĐůĂƐƐ ĐŽƌƌĞůĂƟŽŶ ĐŽĞĸĐŝĞŶƚƐ ;/͕ ƌͿ ĂŶĚ ůĂŶĚͲůƚŵĂŶ ƉůŽƚƐ͘ dŚĞ ^ ŽĨ ƚŚĞ ƉĂŝƌĞĚ ĚŝīĞƌĞŶĐĞƐ ;^ƉĚͿ ĂŶĚ ƚŚĞ ĐŽĞĸĐŝĞŶƚ ŽĨ ǀĂƌŝĂƟŽŶ ;KsͿ ďĞƚǁĞĞŶ ƚŚĞ ŝŶŝƟĂů ĂŶĚ ƌĞƉĞĂƚ ƐĐĂŶƐ ǁĞƌĞ ĐĂůĐƵůĂƚĞĚ͘KsǁĂƐĐĂůĐƵůĂƚĞĚďLJĚŝǀŝĚŝŶŐƚŚĞ^ƉĚďLJƚŚĞŵĞĂŶǀĂůƵĞŽĨƚŚĞƉŽƉƵůĂƟŽŶĨŽƌ ĞĂĐŚƉĂƌĂŵĞƚĞƌ͘WǀĂůƵĞƐфϬ͘ϬϱǁĞƌĞĐŽŶƐŝĚĞƌĞĚƐƚĂƟƐƟĐĂůůLJƐŝŐŶŝĮĐĂŶƚ͘ĂƚĂǁĞƌĞĂŶĂůLJnjĞĚ ƵƐŝŶŐ^W^^ǀĞƌƐŝŽŶϭϵ͘Ϭ;^W^^/ŶĐ͕͘ŚŝĐĂŐŽ͕/ůůŝŶŽŝƐͿ͘

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RESULTS

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^ƵƉƉůĞŵĞŶƚĂƌLJdĂďůĞ^ϮͿ͘/ŶůŝŶĞǁŝƚŚƚŚŝƐŽďƐĞƌǀĂƟŽŶ͕18_{&Ͳ&'ďĂĐŬŐƌŽƵŶĚĐŽƌƌĞĐƟŽŶƐŽĨ} ƚŚĞ^hsǀĂůƵĞƐǁŝƚŚĞŝƚŚĞƌƐƵďƚƌĂĐƟŽŶŽƌƌĂƟŽ;dZͿĚŝĚŶŽƚĂīĞĐƚƚŚĞƐŝŐŶŝĮĐĂŶĐĞďĞƚǁĞĞŶ ŐƌŽƵƉƐ;dĂďůĞϮĂŶĚ^ƵƉƉůĞŵĞŶƚĂƌLJdĂďůĞ^ϮͿ͘ dĂďůĞϮ͘tŚŽůĞĂƌƚĞƌLJĂŶĚĂĐƟǀĞƐĞŐŵĞŶƚďĂƐĞĚ18_{&Ͳ&'ƵƉƚĂŬĞŝŶƐƚƵĚLJŐƌŽƵƉƐ} ,ĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽů ƐƵďũĞĐƚƐ WĂƟĞŶƚƐĂƚ ŝŶĐƌĞĂƐĞĚs ƌŝƐŬ WĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚ ŬŶŽǁŶs WͲǀĂůƵĞΎ tŚŽůĞĂƌƚĞƌLJ^hsmax ĂƌŽƟĚĂƌƚĞƌŝĞƐ ϭ͘ϰϵцϬ͘Ϯϴ ϭ͘ϳϵцϬ͘Ϯϳ ϭ͘ϵϵцϬ͘ϯϳ фϬ͘ϬϬϭ Ascending aorta ϭ͘ϵϴцϬ͘ϯϭ Ϯ͘ϯϰцϬ͘ϯϭ Ϯ͘ϲϯцϬ͘ϲϯ фϬ͘ϬϬϭ sĞŶŽƵƐďĂĐŬŐƌŽƵŶĚ^hs_ŵĞĂŶ Jugular veins Ϭ͘ϴϰцϬ͘ϭϯ Ϭ͘ϵϮцϬ͘ϭϰ Ϭ͘ϵϯцϬ͘ϭϴ ns Superior vena cava Ϭ͘ϵϲцϬ͘ϭϭ Ϭ͘ϴϰцϬ͘ϭϲ Ϭ͘ϵϬцϬ͘ϮϬ ns

ƌƚĞƌŝĂů^hsʹǀĞŶŽƵƐ^hsŵĞĂŶ ĂƌŽƟĚĂƌƚĞƌŝĞƐ Ϭ͘ϱϯцϬ͘ϮϬ Ϭ͘ϴϲцϬ͘ϮϮ Ϭ͘ϵϲцϬ͘Ϯϴ фϬ͘ϬϬϭ Ascending aorta ϭ͘ϭϰцϬ͘ϮϮ ϭ͘ϰϵцϬ͘Ϯϯ ϭ͘ϳϯцϬ͘ϱϰ фϬ͘ϬϬϭ tŚŽůĞĂƌƚĞƌLJdZmax§ ĂƌŽƟĚĂƌƚĞƌŝĞƐ ϭ͘ϱϱцϬ͘Ϯϯ ϭ͘ϵϰцϬ͘Ϯϳ Ϯ͘ϭϯцϬ͘ϯϬ фϬ͘ϬϬϭ Ascending aorta Ϯ͘ϯϲцϬ͘Ϯϱ Ϯ͘ϴϬцϬ͘ϯϭ Ϯ͘ϵϳцϬ͘ϱϵ фϬ͘ϬϬϭ ĐƟǀĞƐĞŐŵĞŶƚĂƉƉƌŽĂĐŚ ĂƌŽƟĚĂƌƚĞƌŝĞƐ ;ĂĐƟǀĞшϭ͘ϲϬͿ ϰϴйŽĨƐƵďũĞĐƚƐ ϵϲйŽĨƉĂƟĞŶƚƐ ϭϬϬйŽĨƉĂƟĞŶƚƐ й_{ĂĐƟǀĞƐůŝĐĞƐ} ϯϮцϰϬй ϴϬцϯϭй ϵϬцϭϵй 0.020 dZ_{ĂĐƟǀĞƐůŝĐĞƐ} ϭ͘ϳϵцϬ͘ϭϮ Ϯ͘ϬϬцϬ͘Ϯϵ Ϯ͘ϬϵцϬ͘ϯϮ 0.044 Ascending aorta ;ĂĐƟǀĞшϮ͘ϰϬͿ ϴϴйŽĨƐƵďũĞĐƚƐ ϵϲйŽĨƉĂƟĞŶƚƐ ϵϳйŽĨƉĂƟĞŶƚƐ й_{ĂĐƟǀĞƐůŝĐĞƐ} ϳϰцϯϬй ϴϴцϮϱй ϵϭцϭϴй ns dZ_{ĂĐƟǀĞƐůŝĐĞƐ} Ϯ͘ϳϬцϬ͘Ϯϭ Ϯ͘ϵϳцϬ͘ϰϬ ϯ͘ϬϬцϬ͘ϰϵ ns DƵůƟǀĂƌŝĂƚĞ ĂŶĂůLJƐŝƐ ĂĚũƵƐƚĞĚ ĨŽƌ ĂŐĞ͕ ŐĞŶĚĞƌ͕ ŚLJƉĞƌƚĞŶƐŝŽŶ͕ ƐŵŽŬŝŶŐ͕ ďŽĚLJ ŵĂƐƐ ŝŶĚĞdž͕ ĚƌƵŐ ƵƐĂŐĞ͕ ůŝƉŝĚ ƉƌŽĮůĞ ĂŶĚ ŐůƵĐŽƐĞ͘ dZ ŝŶĚŝĐĂƚĞƐ ƚĂƌŐĞƚ ƚŽ ďĂĐŬŐƌŽƵŶĚ ƌĂƟŽ͖ s͕ ĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌ ĚŝƐĞĂƐĞ ΑdZсƚĂƌŐĞƚ^hs_ŵĂdžͬǀĞŶŽƵƐďĂĐŬŐƌŽƵŶĚ^hsmean

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&ŝŐƵƌĞϮ͘'ƌĂĚƵĂůŝŶĐƌĞĂƐĞŽĨdZŵĂdžŝŶƚŚĞĐĂƌŽƟĚƐĂŶĚĂŽƌƚĂďĞƚǁĞĞŶŐƌŽƵƉƐ͘^ĐĂƩĞƌƉůŽƚƐƐŚŽǁŝŶŐƚŚĞŐƌĂĚƵĂů increase in SUV_ŵĂdžĂŶĚdZ_ŵĂdžĨŽƌďŽƚŚƚŚĞĐĂƌŽƟĚƐ;͕ͿĂŶĚĂŽƌƚĂ;͕ͿŝŶŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽůƐƵďũĞĐƚƐ͕ƉĂƟĞŶƚƐĂƚ sƌŝƐŬĂŶĚƉĂƟĞŶƚƐǁŝƚŚŬŶŽǁŶs͘dŚĞƌĞĚĚĂƐŚĞĚůŝŶĞƌĞƉƌĞƐĞŶƚƐƚŚĞϵϬth_{ƉĞƌĐĞŶƟůĞǀĂůƵĞŝŶŚĞĂůƚŚLJĐŽŶƚƌŽů} subjects. sŝŶĚŝĐĂƚĞƐĐĂƌĚŝŽǀĂƐĐƵůĂƌĚŝƐĞĂƐĞ͖dZ͕ƚĂƌŐĞƚƚŽďĂĐŬŐƌŽƵŶĚƌĂƟŽ ^ĂŵƉůĞƐŝnjĞƐ ĂƐĞĚŽŶƚŚĞdZ_ŵĂdžǀĂůƵĞƐŝŶƚŚĞƉƌĞƐĞŶƚƐƚƵĚLJ͕&ŝŐƵƌĞϯĚĞƉŝĐƚƐƚŚĞƐĂŵƉůĞƐŝnjĞƐƌĞƋƵŝƌĞĚ ĨŽƌĂŶĞƐƟŵĂƚĞĚĚƌƵŐĞīĞĐƚ͖ƌĂŶŐŝŶŐĨƌŽŵϱƚŽϮϬй͕ĂƐŚĂƐďĞĞŶŽďƐĞƌǀĞĚŝŶƉƌĞǀŝŽƵƐĚƌƵŐ ƚƌŝĂůƐ ;^ƵƉƉůĞŵĞŶƚĂƌLJdĂďůĞ^ϭͿ͘ ĂƌŽƟĚ dZĂƐƉƌŝŵĂƌLJĞŶĚƉŽŝŶƚƌĞƋƵŝƌĞƐĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJ ϮϬйĨĞǁĞƌƐƵďũĞĐƚƐĐŽŵƉĂƌĞĚǁŝƚŚƚŚĞĂŽƌƚĂ͘KĨŶŽƚĞ͕ƐĂŵƉůĞƐŝnjĞƐďĂƐĞĚƵƉŽŶ^hs_ŵĂdž values ŶĞĐĞƐƐŝƚĂƚĞĂƉƉƌŽdžŝŵĂƚĞůLJϮϬƚŽϰϱйŵŽƌĞƐƵďũĞĐƚƐĐŽŵƉĂƌĞĚǁŝƚŚdZ_ŵĂdž;^ƵƉƉůĞŵĞŶƚĂƌLJ &ŝŐƵƌĞ^ϭͿ͘

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2

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