1.4. Infectieziekten, afweer en ontstekingen * * Samenvatting gedeelte verplichte stof, Week GENEESKUNDE UvA, JAAR 1

(1)

1.4. Infectieziekten, afweer en ontstekingen

40-10-72

Samenvatting gedeelte verplichte stof, Week 1-7

GENEESKUNDE UvA, JAAR 1

8403475

(2)

2 JoHo biedt een compleet pakket

samenvattingen aan. In dé studentenwinkels van Nederland vind je bijvoorbeeld uitgebreide boekuittreksels, stamplijsten, handige schema’s, samenvattingen van arresten, collegeaantekeningen en oude tentamens

met uitwerkingen. Deze producten zijn aanvullend op je lesstof en studieboeken, besparen je tijd, vergroten je slagingskans en worden niet voor niets door vrijwel iedere student in de grote studentensteden al jaren als onmisbaar ervaren!

Kijk voor het actuele aanbod op JoHo.nl

Bij de samenstelling van de samenvattingen proberen we zoveel mogelijk de kwaliteit te waarborgen. We kunnen echter geen verantwoordelijkheid aanvaarden voor het gebruik ervan. De materialen dienen als hulpmiddel en niet als vervanging van bijvoorbeeld het volgen van onderwijs of het bestuderen van boeken.

• In het JoHo center

Het volledige aanbod is hardcopy verkrijgbaar in het JoHo center van jouw stad. Hoge kortingen voor JoHo leden.

• Online via JoHo.nl

Een groot gedeelte van het aanbod is ook online gratis te downloaden voor JoHo leden.

Werken voor JoHo

JoHo zoekt voortdurend afgestudeerden voor het maken en controleren van de samenvattingen.

JoHo centers

Je vindt de JoHo centers in Amsterdam, Den Haag, Groningen, Leiden, Rotterdam en Utrecht. Voor adressen en openingstijden, kijk op JoHo.nl

(3)

Wereldwijde stageplekken en spoedhulp-vacatures in Afrika, Azië of Latijns-Amerika met mogelijkheid tot subsidie of

c

Inhoudsopgave

(Let op, hieronder staat alleen de stof van Oogheelkunde, Parham en Van der Meer vermeldt. Microbiologie en infectieziekten van Hoepelman, en Farmacologie en Farmacotherapie van Waller zijn ook belangrijke boeken!)

Week 1

The Immune System, Parham, 3e edtie

Immuniteit 1, 2, 3 Alleen leesstof: 1-1 & 1-2; 3-1 t/m 3-11; 4-1 t/m 4-6; 5-1 t/m 5-8 Interne Geneeskunde (Van der Meer, 13^e druk 2005)

Infectieziekten met koorts p. 126 – 127, Sepsis p. 127-129, Toxic-shock-syndrome (tamponziekte) p. 129-131, Infectieziekten met exanthemen p. 149-159, Roodvonk (scarlatina), Erysipelas (wondroos, belroos), Mazelen (Morbilli), Rode Hond (Rubella), Erytheme infectiosum, Exanthema subitum, Waterpokken (varicella), Gordelroos (herpes zoster), Herpes-simplex-virusinfectie, Erythema chronicum migrans (ECM) en Lyme-borreliose Fievre boutoneuse

Hematologie - ontbreekt

Week 2

Interne Geneeskunde, Van der Meer, 13e druk, 2005 Tuberculose

Week 3

The Immune System, Parham, 3e edtie Immunologie – ontbreekt!

Immuniteit: Tolerantie en Autoimmuniteit Week 4

Interne Geneeskunde, Van der Meer, 13e druk, 2005 Zwelling van de lymfeklieren en mond-keelholte afwijkingen Urineweginfecties

The immune system, Parham Transplantatie

Immuniteit: Chron.infectie – ontbreekt!

Week 5

Oogheelkunde, Stilma Oogziekten

Uvea

The Immune System, Parham, 3e edtie o.a onbegrepen griep

Week 6

The Immune System, Parham, 3e edtie Immuniteit: Memory & Vaccinatie – ontbreekt!

Week 7

The Immune System, Parham, 3e edtie Immuniteit: AIDS – ontbreekt!

(4)

d

Week 1 - The immune system, Parham

1.1 vele commensale micro organismen bevinden zich in gezonde menselijk lichamen.

De verzameling van micro organismen wrodt flora genoemd.

Escherichia coli

• Behoort tot de maagdarmflora.

• Produceert antibacteriële eiwitten; colicines  maakt het onmogelijk voor andere bacteria om te koloniseren in het maagdarm stelsel.

Clostridium difficile

• Gram-positieve staafbacterie.

• Behoort tot de maagdarmflora.

• Bij verstoring van de overige flora kan er overmatige groei optreden wat kan leiden tot diarree.

• Overgroei kan ontstaan door gebruik van antibiotica.

• Kan leiden tot een pseudomembraan colitis.

• Behandeling met metronidazol of vancomycine.

1.2 Pathogenen zijn infectieuze organismen die ziekten veroorzaken.

Pathogeen = organisme met de potentie om een ziekte te veroorzaken.

Opportunistische pathogeen = pathogenen die ziekte veroorzaken bij verzwakking van het immuunsysteem van het lichaam.

Er bestaat vier soorten pathogenen:

• Bacteria

• Virussen

• Schimmels

• Parasieten

Door de wisselwerking tussen pathogeneen en gastheer, verandert het wezen en de heftigheid van de infectieuze ziekten in de menselijke populatie voortdurend.

1.3 De huid en mucosale oppervlakten zijn de eerste afweermechanismen tegen infectie.

Overgangsoppervlaktes kunnen bedekt zijn met slijm (mucosae). Deze dikke laag bestaat uit:

• Glycoproteïnen

• Proteglycanen

• Enzymen die het epitheel beschermen en infecties in toom proberen te houden.

In het ademhalingstelsel wordt de mucus continu verwijderd, opgeschoond en vervangen. Dit wordt gedaan met buhlup van de cilia op epitheelcellen.

Al het epitheel produceert defensines (proteïne). Deze doden bacteria, schimmels en virussen met envelop door hun celmembraan te misvormen.

Traanvocht en speeksel bevatten lysozymen die bacteria doden door het degraderen van de celwand.

Microorganismen worden ook gedood door de zure omgeving van de maag, vagina en huid.

(5)

e Wanneer een pathogeen door de eerste afweer heen weet te komen, komt de

aangeboren afweer op gang.

1.4 de aangeboren afweer veroorzaakt een ontsteking op geïnfecteerde plaatsen.

Je aangeboren afweer (innate immunity) zorgt voor de afhandeling van infecties die veroorzaakt worden door alledaagse pathogenen.

1. Herkenning van een aanwezige pathogeen.

• Oplosbare eiwitten en cel-oppervlakte receptoren binden aan het pathogeen en zijn producten, of aan menselijke cellen en serumeiwitten die van vorm

veranderen bij aanwezigheid van een pathogeen.

2. Het recruteren van destructieve effector mechanismen (afkomstig van effectorcellen) die het pathogeen doden en elimineren.

• Complement (serumeiwit) markeren de pathogenen en kunen deze ook aanvallen.

 Samen is dit de aangeboren afweer; dit wordt bepaald door je eigen genen.

Cellen van beschadigd weefsel geven cytokinen af om de aangeboren afweerrespons te activeren. Het doel hiervan is om een ontstekingsreactie op gang te krijgen. De symptomen van een infectie rubor (roodheid), tumor (zwelling), calor(warmte productie) en dolor (pijn), worden niet veroorzaakt door de infectie, maar door de immuunrespons die daarop volgt.

Cytokinen

• Induceren lokale dilataties van capillairen.

• Zij verhogen de bloeddruk waardoor de huid rood en warm wordt.

• Het endotheel wordt meer permeabel waardoor het weglekken van

bloedplasma naar bindweefsel wordt verhoogd  oedeemvorming. Dit kan druk uitoefenen op zenuwuiteindes dat zorgt voor de pijn.

• Ook zorgen cytokines voor de migratie van leukocyten naar het ontstoken gebied  chemotaxie.

1.5 de verworven immuunrespons draagt bij aan de reeds op gang gekomen aangeboren afweer.

Lymfocyten zorgen voor een meerspecifieke en krachtigere afweer  de verworven immuunrespons (adaptieve immuunrespons).

= een gespecialiseerde verdediging tegen een bepaalde pathogeen.

Het verschil met de aangeboren afweer:

• Verschil in cel-oppervlakte receptors gebruikt door lymfocyten om pathogenen op te sporen = pathogeenspecifiek.

Lymfocyten bevatten dus receptoren voor specifieke pathogenen. De herkenning van een pathogeen door een lymfocyt zorgt voor proliferatie en differentiatie om grote aantallen specifieke effectorcellen te produceren.

 Adaptieve immuunrespons; klonale selectie en expansie.

 Het effect treedt pas na ca. een week op.

Lymfocyten kunnen tijdens een adaptieve immuunrespons zorgen voor een immunologisch geheugen van een bepaalde pathogeen = verkregen immuniteit.

(6)

f

• Primaire immuunrespons; eerste keer activatie van het adaptieve immuunrespons door een pathogeen.

• Secundaire immuunrespons; tweede keer activatie van het adaptieve immuunrespons met behulp van het immunologisch geheugen.

Aangeboren immuniteit Verworven immuniteit

Snelle respons (uren) Trage respons (dagen – weken)

Vast mechanisme Variabel

Gelimiteerde specificiteit Hoge specificiteit

Constant tijdens respons Verbetert/verhoogt tijdens respons

2.10 de aangeboren immuun receptoren maken onderscheid tussen verschillende microbiële structuren.

Veel microbiële ligands voor receptoren van het aangeboren immuunsysteem zijn koolhydraten en vetten.

• Lectines: receptoren en plasmaeiwitten die koolhydraten herkennen, bv. op macrofagen: mannose receptor en glycaan receptor.

• Scavenger receptor: fagocytische receptor op de macrofaag, maar bindt aan ligands die negatief geladen zijn; sulfaat polysaccharides, nucleïnezuren e.a.

• Complementreceptoren, CR3 en CR4 herkennen LPS (buitenmembraan gramnegatieve bacteriën)

Binding van de macrofaagreceptors aan de micobiële ligands initieert de receptor- gemedieerde endocytose:

• Het receptor-gebonden pathogeen wordt omgeven door het

macrofaagmembraan en geïnternaliseerd naar een endosoom/fagosoom.

• De fagosoom fuseert vervolgens met lysosomen om fagolysosomen te vormen

= vesikels met degraderende enzymen en toxische substanties om het pathogeen te doden.

2.11TLRs nemen de aanwezigheid van een infectie waar.

Toll-like receptors (TLRs) is een familie van signaalreceptoren, elk specifiek voor een microbieel product; onderdeel van het aangeboren immuunsysteem.

• Macrofagen hebben TLR4; zijn gevoelig voor LPS en andere stoffen van gramnegatieve bacteria. De aanwezigheid van een bacteriële infectie zorgt voor een signaal naar de nucleus van de macrofaag en veroorzaatk een verandering in de genexpressie van voornamelijk cytokinen.

• Stimulatie van de TLRs zorgt voor uitscheiding inflamatoire cytokinen =

essentieel voor de aangeboren immuunrespons en wellicht voor de verworven immuunrespons.

TLRs

• Zijn transmembraaneiwitten.

• Bevat een extracellulair domein dat het pathogeen herkent.

• Bevat een cytoplasmisch signaleringsdomein, geeft signaal door aan de binnenkant van de cel.

• Het pathogeen-herkenningsdomein bestaat uit 20-29 aminozuurresiduen die rijk zijn aan het hydrofobe aminozuur leucine = leucine-rich-region = LRR.

• TLRs verschillen in LRR  hierdoor verschillen TLRs in specificiteit.

• Het cytoplasmatische deel = Toll-interleukin-receptor (TIR)

(7)

g TLRs hebben een cofactor nodig, de co-receptor; het pathogeen bindt hieraan op het

oppervlak van de macrofaag.

2.12 signaling door toll-like recetoren leidt tot 2 verrschillende cytokine- responses.

Secretie van cytokinen gebeurt door macrofagen

1. Activatie van transcriptiefactor nuclear factor kB (NFkB) in het cytoplasma

= belangrijk bij bij aangeboren en verkregen immuunrespons

• Wanneer NFkB niet nodig zijn, wordt het in het cytoplasma samen met een inhiberende factor (IkB) opgeslagen.

• Bij activatie laat de inhiberende factor los van het complex en vindt er een translocatie plaats van cytoplasma naar nucleus.

2. In nucleus: NFkB initeert transcriptie van de genen die coderen voor inflammatoire cytokinen.

Kinderen met een zeldzame genetische aandoening die X-linked hypohydrotic extodermal dysplasia en immunodeficiency wordt genoemd, missen één van de subunits van IKK en hebben daardoor een defecte activatie van NFkB.

2.13 activatie van macrofagen induceert ontsteking op geïnfecteerde locaties.

De volgende prominente cytokinen worden bij een infectie geproduceerd door geactiveerde macrofagen:

• IL-1

• IL-6 koorts. Induceert acute-fase eiwit productie door hepatocyten.

• IL-12 activeert natural killer cellen

• Il-1 β

o Lokaal : activeert lymfocyten, locale weefseldestructie en verhoogde toegang voor effector cellen.

o Systemisch : koorts

• TNF-α

o Lokaal: activeert vasculair endotheel en verhoogt vasculaire

permeabiliteit, wat leidt tot een verhoogde entry van complement en cellen naar weefsels en verhoogde vocht drainage naar de

lymfeknopen.

o Systemisch: koorts: mobalisatie van metabolieten

• CXCL8 (IL-8) chemotactische factor.

CXCL8

• Is een chemokine ofwel een messenger, die het leukocytenverkeer verzorgt.

• CXCL8 is een CXC-type chemokine (de cysteine paren worden door andere aminozuren gescheiden)

• Na binding met CXCL8 kan een cel de bloedbaan verlaten en verplaatst zich richting de hoogste concentratie chemokines naar de infectie

Chemokines zijn vergelijkbaar met defensines. Chemokines kunnen soms antimicrobiële activiteit vertonen. Defensines kunnen daarentegen een chemoattractieve eigenschap bevatten en binden aan chemokine receptors.

IL-12 zorgt voor de activatie van natural killer cellen. Dit zijn lymfocyten van de

aangeboren immuniteit, die gespecialiseerd zijn in de verdediging tegen virale infecties.

De macrofaag scheidt ook plasminogeen activator, fosfolipase, prostaglandines,

(8)

h zuurstofradicalen, peroxids, NO, leukotrienes en PAF uit. Dit vergroot de ontsteking en

weefselschade.

Complementfragmeten C3a en C5a recruteren neutrofielen van het bloed naar de infectie en stimuleren degranulatie door mestcellen, het afgeven van de

ontstekingsmoleculen histamine en TNF-α.

Inflammatoire mediator zijn de moleculen die betrokken zijn bij het induceren van ontsteking.

Afgifte van TNF-α

Vasculair endotheel maakt PAF aan. Dit stimuleert de bloedstolselvorming en blokkade van de lokale bloedvaten. Hierdoor lekt minder plasma uit het bloed en blokkeert het de weg voor pathogenen voor verspreiding over het hele lichaam, wat een systemische infectie wordt genoemd. Hierbij zorgen de bacteriële endotoxines voor verhoogde afgifte van TNF-α. Hierdoor kan er dilatatie optreden van bloedvaten, vocht lekt naar de weefsels in het lichaam. Dit verschijnsel heet een septische shock.

3.8 twee soorten MHC moleculen presenteren antigenen aan twee typen T-cellen.

Extracellulaire pathogenen, zoals vele bacteriën, leven en vermenigvuldigen zich buiten lichaamscellen. Na endocytose worden ze in blaasjes die met lysosomen zijn gefuseerd afgebroken. Dan worden ze door MHC klasse II moleculen aan het oppervlak van de cel gepresenteerd.

Intracellulaire pathogenen, zoals virussen leven binnen menselijke lichaamscellen.

Deze moleculen worden in het cytoplasma afgebroken, waarna ze door MHC klasse I moleculen worden gepresenteerd.

Cytotoxische T cellen reageren op presenterende MHC klasse I moleculen. Deze cellen dragen CD8 moleculen als coreceptor bij zich, waarmee ze alleen MHC moleculen van klasse 1 herkennen. Ze doden geïnfecteerde cellen en helpen zo de verspreiding van een pathogeen te voorkomen.

T helper cellen hebben geen CD8 moleculen en kunnen dus ook geen MHC klasse I moleculen herkennen. Deze cellen stimuleren fagocytose van extracellulaire

pathogenen door macrofagen en neutrofielen door direct contact met macrofagen en de secretie van cytokinen. Ook helpen ze helpen ze B cellen met het maken van opsoniserende antistoffen. T helpercellen herkennen met behulp van de coreceptor CD4 antigeenpeptides op het MHC klasse II moleculen.

Vrijwel alle cellen van het lichaam dragen MHC klasse I moleculen met zich mee. Zo kunnen cytotoxische T cellen al deze cellen doden, als ze geïnfecteerd blijken te zijn. T helper cellen moeten eerst met dendritische cellen, macrofagen of B cellen in contact komen voordat ze hun werk kunnen doen, omdat alleen deze cellen MHC klasse II moleculen hebben.

Aleen rode bloedcellen hebben geen MHC moleculen, aangezien ze toch geen nucleus hebben en daarom geen virale replicatie kunnen faciliteren.

3.9 MHC klasse 1 molecuelen presenteren antigenen met een intracellulaire origine aan CD8 T-Cellen.

Dendritische cellen breken virusmoleculen, die de cellen zijn binnengedrongen, af tot antigeenpeptides. Ze migreren naar secundaire lymphoide weefsels en, na binding van de peptides met MHC klasse I in het endoplasmatisch reticulum en transport via het Golgi apparaat, presenteren de antigeenpeptides aan naïve CD8 T cellen. Hierdoor wordt de T cel geactiveerd en klonale expansie gestimuleerd. Uiteindelijk differentiëren

(9)

i deze zich tot cytotoxische T cellen.

Via het lympfevocht en de bloedbaan verplaatsen deze cellen zich weer naar de plaats van infectie. Daar presenteren andere geïnfecteerde cellen MHC klasse I moleculen met virale peptides, die herkend worden en de excretie van toxines initiëren. De geïnfecteerde cel gaat over tot apoptose.

3.10 MHC klasse 2 moleculen presenteren antigenen met een extracellulaire origine aan CD4 T cellen.

Een derde van de ciculerende T lymfocyten zijn CD8 T cellen, de rest zijn T cellen met een CD4 co-receptor. Bij activatie kunnen T helper cellen op veel verschillende

manieren reageren. Ze beschermen het lichaam tegen alle type pathogenen.

In cellen die extracellulaire pathogenen hebben geëndocyteerd worden MHC klasse II moleculen van het endoplasmatisch reticulum via het Golgi apparaat naar de

endocytotische blaasje verplaatst. Daar bindt MHC II een antigeenpeptide en wordt het naar het celoppervlak verplaatst.

De dendritische cellen met deze antigeenpresenterende MHC II moleculen komen in secundaire lymfoïde organen in contact met CD4 T cellen. Die zullen dan prolifereren en naar T helper cellen differentiëren. Sommigen zullen in het geïnfectioneerde weefsel cytokines uitscheiden. Hierdoor worden neutrofielen en monocyten

aangetrokken. De monocyten zullen tot macrofagen uitgroeien. Macrofagen kunenn weer antigeenpeptides presenteren met MHC klasse II moleculen. T helper cellen kunnen deze cel dan nog effectiever maken.

3.11 effector CD4 T cellen zorgen ervoor dat B cellen antigeen producerende plasmacellen worden.

Andere CD4 T cellen zullen in de secundaire lymfoïde organen achterblijven om B cellen te helpen. B cellen produceren antistoffen: immunoglobulines, die als antigeenreceptor worden gebruikt. Na activatie kunnen B cellen tot plasmacellen differentiëren en antistoffen uitscheiden. De binding van antistoffen aan een pathogeen kan inactivatie tot gevolg hebben, of zorgt dat het pathogeen makkelijker herkend wordt door bijvoorbeeld fagocyten. Antistoffen herkennen en binden dus complete macromoleculen, terwijl T-celreceptoren juist fragmenten van proteïnes herkennen.

Binding van een naïeve B cel met een ‘passende’ pathogeen brengt receptor- gemedieerde endocytose op gang. Hierdoor kan de B cel weer antigeenpeptides presenteren op MHC klasse II moledulen. CD4 T cellen kunnen na herkenning van deze peptides differentiëren tot antistof-producerende cellen.

B cellen hebben zelf ook hulp nodig van andere cellen voordat ze antistoffen zullen produceren. Vaak gaan ze de interactie met een reeds geactiveerde CD4 T helpercel.

Deze kan cytokines uitscheiden, die de B cel tot proliferatie en differentiatie aanzet.

Belangrijk is in ieder geval dat B en T cellen op hetzelfde pathogeen moeten reageren.

Anders kunnen ze elkaar niet activeren.

Antistoffen;

4.13 gesecreteerde antilichamen worden geproduceerd door een ander patroon van heavy-chain RNA processing.

Een B cel kan verschillende types immunoglobulines produceren. Immunoglobulines kunnen aan het cel membraan gebonden blijven, functionerend als antigeen receptor, of als antistoffen worden uitgescheiden. Het verschil zit hem in de C terminus van de zware keten. Receptor immunoglobulines hebben een hydrofobe sequentie, waar antistoffen een hydrofiele sequentie hebben. Dit verschil is het gevolg van

verschillende RNA splicing patronen, niet van veranderingen in het DNA.

(10)

j IgD antilichamen worden geproduceerd in kleine aantallen en hebben geen bekende

effector functie.

4.14 gehergroepperde V-regio sequences worden nog diverser door somatische hypermutaties.

Om een grote diversiteit aan immunoglobulines te kunnen produceren, vindt er in het DNA van een B cel somatische hypermutatie plaats. Dit is een proces waarbij er vele puntmutaties plaatsvinden op de V domeinen van de zware en lichte keten genen. Dit wordt bewerkstelligd door het enzym AID, wat Cytosine nucleotides in enkelstrengs- DNA omzet in de RNA nucleotide Uracil. Uracil kan weer door andere enzymen worden omgezet in één van de vier DNA nucleotides.

B cellen met mutant immunoglobulines die een hogere affiniteit voor specifieke antigenen hebben worden geselecteerd om zich tot plasmacellen te ontwikkelen. Zo worden er antistoffen geproduceerd met een steeds hogere affiniteit. Dit evolutieproces heet affiniteitsmaturatie.

4.15 Isotype switching produceert immunoglobulinen met een andere C-regio maar dezelfde intigeen specificiteiten.

De immunoglobulineklasse IgM wordt in eerste instatnie door de B cel geproduceerd.

Deze moleculen worden in groepjes van 5 uitgescheiden en hebben dan 10 bindingsplaatsen. Ze vormen een pentameer. (soort ijsbloem vorm) Er kunnen ook andere antistoffen worden geproduceerd, door isotype switching. Hierbij word DNA recombinatie gefaciliteerd door AID in prolifererende B cellen. Switch sequenties zorgen ervoor dat bepaalde genen en daarmee het isotype veranderd. De antigeenspecificiteit blijft echter gelijk.

Er bestaan patiënten met een hyperIgM-immunodeficientie. Zij missen een functioneel AID gen, waardoor er geen somatische hypermutatie of isotype switching kan

plaatsvinden. Ter compensatie worden er extra veel IgM’s gemaakt, waarvan de affiniteit laag is.

4.16 antilichamen met verschlilende C-regio’s hebben andere effector functies.

Neutraliserende antistoffen inactiveren pathogenen of toxines door bijvoorbeeld dat deel van een virus te binden, waarmee het normaal gesproken een gastheercel binnen zou dringen. Opsonines zijn antistoffen en proteïnes die een pathogeen labelen, zodat ze efficiënter kunnen worden gefagocyteerd. Ook kunnen ze voor directe lysis zorgen.

Na binding van IgM met een antigeen kunnen complementen via een reactie met de antistof op de nog vrije bindingsplaatsen het microorganisme doden of fagocytose faciliteren. Door isotype switching kunnen verschillende effectorfuncties worden gebruikt.

IgG kunnen antigenen in extracellulaire ruimtes van beschadigde weefsels makkelijker bereiken. Na antigeenbinding kan IgG fagocyten recruiteren en het

complementsysteem activeren. IgG kan over de placenta aan een foetus worden overgedragen.

IgA wordt onder andere in het darmlumen, in traanvocht, speeksel, melk en zweet afgegeven. Sommige IgA’s houden de commensale bacteriën op de mucosa in toom.

IgE antistoffen reguleren de functies van mest cellen en kunnen eosinofielen en basofielen activeren. Deze cellen binden IgE wanneer een antigeen afwezig is. Zodra een pathogeen met IgE bindt zal er een respons ontstaan, waarmee parasieten gedood worden. IgE is ook verantwoordelijk voor het opkomen van allergieën en astma, vooral in landen waar parasietinfecties tamelijk zeldzaam zijn.

De mate van affiniteit van een immunoglobuline geeft aan hoe sterk de antistof een pathogeen in zijn geheel kan binden, dus kijkend naar alle mogelijke bindingsplekken.

(11)

k 5.9 en 5.10 MHC moleculen binden eiwitten in verschillende intracellulaire

compartimenten.

In geïnfecteerde cellen zullen virussen de ribosomen van de gastheercel gebruiken om virus proteïnen te maken. Deze virusdeeltjes kunnen gebonden aan MHC klasse I, aan CD8 gepresenteerd worden. Tijdens een infectie zullen NK cellen het cytokine IFN-γ uitscheiden, waardoor proteasomen in geïnfecteerde cellen een hogere affiniteit voor MHC klasse I-bindende peptides krijgen. Het proteasoom wordt aangepast en heet nu een immunoproteasoom. De antigene peptides worden dan door het TAP-eiwit naar het endoplasmatisch reticulum verplaatst. Dit proces is afhankelijk van ATP.

5.11MHC klasse 1 moleculen binden antigene eiwitten als onderdeel van een peptide loading-complex.

De zware ketens van het MHC klasse I molecuul worden, zodra ze het

endoplasmatisch reticulum binnen komen, gebonden aan calnexine. Hierdoor kan het niet weer het cytosol in diffunderen. Na binding met een β2-microglobuline wordt het bij een peptide-loading complex gevoegd. Dan zal het MHC klasse I deeltje proberen verschillende peptides te binden, totdat een passend deeltje wordt gevonden. Dit zal dan nog worden bijgeknipt door het enzym ERAP. Nu is het MHC klasse I molecuul klaar om via het Golgi systeem naar het plasmamembraan te worden getransporteerd.

Er zijn afwijkingen bekend waarbij het TAP proteïne niet goed functioneert. Dit betekent dat er geen peptides naar het endoplasmatisch reticulum kunnen worden verplaatst.

Deze patiënten hebben dus ook zeer weinig MHC klasse 1 moleculen op de membranen van hun lichaamscellen.

5.12 peptiden die door MHC klasse 2 moleculenworden gegenererd worden in intracellulaire vesicles geacideerd.

In cellen die gespecialiseerd zijn in fagocytose zijn vele vesikels aanwezig: endosomen en fagosomen, waarvan het membraan is gemaakt van het plasmamembraan van de cel. De inhoud van deze blaasjes bestaat uit materiaal uit het lumen. Wanneer deze blaasjes dieper de cel in worden getransporteerd, zullen proton pompen in het membraan van het blaasje actief worden. Ook zullen de vesikels met bijvoorbeeld lysosomen versmelten, zodat proteases en hydrolases de inhoud kunnnen afbreken. In deze fagolysosomen ontstaan onder andere peptides uit eiwitten en glycoproteïnes van de pathogeen. Door B cellen geinternaliseerde antigenen ondergaan een zelfde

proces. Ze worden aan een MHC klasse II molecuul gebonden en gepresenteerd.

Dit vesikelsysteem wordt door bepaalde pathogenen (verwekkers van lepra en tuberculose) misbruikt. Binnen de blaasjes komen ze niet in contact met het cytosol.

Bovendien voorkomen ze de fusier van een fagosoom en lysosoom. Zo zullen ze ook niet door MHC klasse II moleculen worden gepresenteerd.

5.13MHC klasse 2 moleculen worden door de invariant chain er van weerhouden te binden aan peptiden in het ER.

Het MHC klasse II molecuul bestaat uit een α-, een β- en een invariabele keten. De laatste is voor ieder individu hetzelfde. Het zorgt ervoor dat er geen peptides in het endoplasmatisch reticulum worden gebonden. Ook zorgt het voor het transport van MHC klasse II naar speciale vesikels, namelijk MIIC (MHC klasse II Compartimenten).

Een laatste fragment van de invariabele keten, het CLIP (klasse II-geassocieerd invariable keten peptide), wordt verwijderd en bindt een peptide door de aanwezigheid van HLA-DM. HLA-DM controleert ook steeds of het MHC peptides dan wel sterk bindt.

5.15 de expressei van MHC moleculen verschilt per cel.

Een CD8 T cellen kunnen alle lichaamscellen op infecties controleren, doordat bijna alle lichaamscellen wel een MHC klasse I molecuul op zich dragen. Alleen erytrocyten

(12)

l hebben deze niet. Dat is misschien de reden waarom deze cellen langdurig door

malaria parasieten kunnen worden geïnfecteerd.

MHC klasse II moleculen hoeven maar op een beperkt aantal cellen aanwezig te zijn, om het extracellulaire ‘territorium’ te kunnen bewaken. Ze bevinden zich op

dendritische cellen, die in antigeen presentatie en T cel activatie gespecialiseerd zijn, macrofagen, die antigenen fagocyteren en endocyteren, en B cellen, die aan hun immunoglobuline-gebonden antigenen kunnen internaliseren. Bij een immuunrespons zullen MHC moleculen opgereguleerd worden, na de verspreiding van cytokines, zoals interferonen. Ook zullen er MHC klasse II moleculen op andere cellen dan gebruikelijk worden gepreseneerd. Zo kunnen CD4 T cellen sneller worden geactiveerd.

5.17 en 5.18 MHC vormen

Het humaan MHC heet het HLA complex. De diversiteit in deze moleculen is het gevolg van één compartiment, geproduceerd uit gen families (met genen vaan MHC klasse I zware ketens, MHC klasse II α- en β-ketens), en één compartiment genetische polymorfismes. De verschillende vormen heten isotypes. Eiwitten die door

verschillende allelen worden gecodeerd heten allotypes. Met het begrip ‘isoform’

kunnen specifieke MHC eiwitten worden aangeduid. Een bepaalde combinatie allelen op een chromosoom heet een ‘haplotype’.

5.20 MHC polymorfismen hebben effect op de binding en presentatie aan T cellen.

Een peptide-bindend motief is een combinatie van verschillende aminozuren, die samen MHC moleculen kunnen binden. Hoe meer MHC allotypes van elkaar verschillen, hoe verschillender zullen de peptides zijn die ze kunnen binden.

Het begrip ‘MHC restrictie’ beschrijft dat een T cel-respons specifiek is voor het MHC type. Eén T cel zal hierdoor altijd maar op één bepaalde MHC-peptide combinatie reageren.

5.21 Oorzaak MHC diversiteit:

De diversiteit aan MHC isovormen is het gevolg van natuurlijke selectie. Het voordeel van een groot aanbod aan MHC moleculen is dat een individu hierdoor een sterker immuunrespons kan geven, met verschillende pathogeen-specifieke T cellen.

7.1 T cellen ontstaan in de Thymus.

De thymus is een primair lymfoïd orgaan, waar lymfocyten geproduceerd worden. Het bestaat uit een stroma van epitheel cellen met daarin thymocyten. Cellen kunnen de thymus alleen binnenkomen en verlaten via de bloedbaan; het orgaan werkt niet mee aan de lymfoïd recirculatie.

De thymische anlage bestaat uit in de cortex gelegen epitheel cellen van ectodermale origine en in de medulla gelegen epitheelcellen van endodermale afkomst. In de thymus zullen progenitor cellen zich ontwikkelen tot thymocyten en deritische cellen.

De progenitorcellen migreren na binnenkomst eerst naar de subkapsulaire regio en bewegen zich dan richting de medulla. Ook macrofagen uit het beenmerg koloniseren de thymus.

Patiënten met het DiGeorge’s syndroom, bij wie de thymus niet is aangelegd, hebben geen T cellen. B cellen worden wel gemaakt. Bij gezonde individuen gaat de thymus in het eerste levensjaar in regressie: dit heet de involutie. De aanwezige T cellen blijven lang in leven, in tegenstelling tot B cellen, die gedurende het leven steeds opnieuw worden geproduceerd in het beenmerg.

7.8 T cellen die eigen MHC moleculen herkennen worden positief geselecteerd in de thymus.

Nieuwe thymocyten brengen nog CD4, noch CD8 tot expressie ne worden dubbel-

(13)

m negatieve thymocyten genoemd.

Van alle dubbel-positieve thymocyten die een individu produceert kan maar een zeer klein deel de interactie met een MHC klasse I of II isovormen van die persoon

aangaan. Door middel van positieve selectie wordt die groep moleculen gekozen om zich verder te ontwikkelen. De rest gaat in de thymus cortex over tot apoptose en wordt door macrofagen verwijderd. Hier wordt deze vorm van selectie door epitheelcellen gemedieerd.

7.11 Tcellen die specifiek zijn voor eigen antilichamen worden in de thymus verwijderd door negatieve selectie.

Het proces waarbij T cellen waarvan de antigeen receptoren eigen peptides of eigen MHC moleculen in de thymus te sterk binden worden aangezet tot apoptose heet negatieve selectie. Veel verschillende celtypes, vooral dendritische cellen en

macrofagen, zorgen hiervoor. Met het vernietigen van deze cellen wordt autoimmuniteit voorkomen.

7.13 Autoimmuun regulatie door CD4 T cellen.

Ondanks positieve en negatieve T cel-selectie circuleren er nog steeds autoimmune T cellen in ieder mens. Bepaalde CD4 T cellen hebben als functie om deze te reguleren:

regulatoire T cellen of Treg cellen. Deze cellen kunnen met CD25 eigen peptides die op MHC klasse II moleculen worden gepresenteerd herkennen en de proliferatie van andere T cellen onderdrukken met behulp van FoxP3. Dit doen ze met cytokines.

Kinderen met het IPEX syndroom missen FoxP3, waardoor er auto-immuunreacties tegen het maag-darmstelsel, het thyroid, de pancreas en de huid optreden.

7.14 T cellen die in aanraking zijn gekomen met een antigen ondergaan verdere differentiatie in lymphoide weefsels.

T cellen die eenmaal de thymus hebben verlaten kunnen jaren lang in het bloed en het lymfe (in secundaire lymfoïde weefsels) circuleren. Er zijn verschillende eindstadia mogelijk voor een T cel: CD8 T cellen en ongeveer twee keer zo veel CD4 T cellen.

AIDS patiënten hebben een heel laag CD4 T cellen aantal.

8.1Dendritische scellen brenegn antigenen naar de lymphoïde weefsels.

Bij een infectie zijn het vooral de dendritische cellen die een T cel respons op gang brengen. Dendritische cellen kunnen zich namelijk naar lymfeknopen verplaatsen.

Macrofagen blijven in het weefsel waar ze zich bevinden. Ze komen in een

geïnfecteerd weefsel niet in contact met naïeve T cellen. Macrofagen die zich in eerste instantie al in lymfeknopen bevonden kunnen wel T cellen activeren.

Dendritische cellen verliezen de mogelijikheid om antigenen in zich op te nemen, wanneer zij lymfeknopen binnenkomen. Dan worden ze geactiveerde dendritische cellen genoemd. Hun dendrieten zullen zich uitbreiden, waardoor contact met T cellen in de cortex van een lymfeknoop mogelijk wordt. Macrofagen kunnen zich zowel in de cortex als in de medulla bevinden. Daar ruimen ze apoptotische lymfocyten op.

8.2 Dendritische cellen en MHC.

Dendritische cellen hebben verschillende receptoren, zoals de mannose receptor en TCR’s, waarmee ze pathogenen kunnen herkennen, om deze vervolgens te

verwerken. Macropinocytose is een mechanisme waarbij grote hoeveelheden extracellulaire vloeistof wordt opgenomen door een dendritische cel. Hierbij kunnen ook pathogenen worden opgenomen. Met MHC klasse II moleculen worden

geëndocyteerde cellen gepresenteerd. Virussen die dendritische cellen hebben geïnfecteerd worden op MHC klasse I moleculen gepresenteerd. Geïnfecteerde dendritische cellen sterven soms voordat ze antigenen aan T cellen kunnen

presenteren. In zo’n geval geven ze antigenen over aan andere dendritische cellen, die vervolgens de CD8 T cellen zullen activeren.

(14)

n Na activatie kunnen dendritische cellen CCR7 tot expressie brengen. Dit is een

receptor die bij binding van CCL21 –uit secundaire lymfoïde organen- een signaal afgeeft, zodat dendritische cellen zich vanuit de weefsels naar lymfeknopen verplaatsen.

8.3 T cellen zien komen eerst in aanraking met antigenen gepresenteerd door dendritische cellen in secundaire lymphoïde weefsels.

T cellen kunnen via ofwel het lymfevocht, ofwel via endotheelcellen van de bloedbaan naar lymfeknopen migreren. Meestal zal een T cel zijn specifieke antigeen hier niet herkennen en via de efferente lymfebaan de circulatie weer in gaan. Wanneer er wel een antigeen herkend wordt zal het enkele dagen duren voordat de T cel geprolifereerd en gedifferentieerd is. Dan zullen de effector T cellen via de efferente lymfebaan en daarna het bloed het geïnfecteerde weefsel bereiken.

8.5 co-stimulatie voor activatie.

Naast activatie door een MHC-peptide complex is er ook co-stimulatie nodig om een T cel te activeren. Alleen dendritische cellen, macrofagen en B cellen kunnen hier voor zorgen. Met CD28 wordt door T cellen tot expressie gebracht tijdens een infectie.

CD28 bindt aan B7 moleculen, die voor co-stimulatie zorgen. Binding met CTLA4 remt de activatie van van T cellen juist.

8.9 Antigeen herkenning zonder co-stimulatie leidt tot een onresponsieve T cel.

Voor eigen peptides specifieke naïeve T cellen, die vanuit de thymus de circulatie in migreren, zullen waarschijnlijk niet geactiveerd worden. Ze hebben namelijk geen co- stimulatie moleculen. Wanneer ze wel een peptide-MHC complex beinden, zonder B7, zal de cel anerg worden. Nu kan de T cel geen IL-2 meer produceren, waardoor het niet meer kan prolifereren of differentiëren.

8.10 Th cellen.

Er zijn twee types T helper cellen:

1) CD4 Th1cellen

a. die met IL-2 en IFN-γ macrofagen kunnen activeren, ontsteking en de productie opsonines op gang brengen

2) CD4 Th2 cellen

a. die zorgen voor B cel differentiatie en antistofproductie met de uitscheiding van IL-4 en IL-5.

Vooral de soorten cytokines die bij een ongematureerde T cel aanwezig zijn zijn beslissend voor de verdere ontwikkeling van de cel. Als voorbode van Th1 cellen produceren dendritische cellen en macrofagen IL-12 en maken NK cellen IFN-γ. De aanwezigheid van IL-4 zorgt voor de ontwikkeling van een CD4 T cel tot een Th2 cel. Deze interleukine wordt mogelijk door de basofiele cel uitgescheiden.

8.13 effector T cell functies worden uitgevoerd door cytokinen en cytotoxinen.

Cytokines werken gedurende een korte periode ofwel autocrien, ofwel paracrien. De meeste worden interleukines genoemd. Cytokine receptoren staan vaak in contact met Janus kinases (JAKs), die bij activatie de STAT eiwitten fosforyleren. Dan zullen 2 STATs van het cytoplasma naar de nucleus verplaatsen en daar genen activeren. Dit heet het cytokine receptor-JAK-STAT pad.

Naast cytokines produceren CD8 T cellen ook cytotoxines.

Het lichaam kan op 2 manieren op M. leprae reageren: met een Th1 respons, waardoor de ziekte zich als een chronische, maar beperkte infectie manifesteert, of een ongecontroleerd Th2 respons, wat zich uit als lepromateuze leprozie.

(15)

o 8.14 cytotoxische CD8 T cellen.

Om verspreiding van een infectie te voorkomen vallen cytotoxische CD8 T cellen geïnfecteerde cellen aan. Wanneer deze cellen een peptide-MHC klasse I complex herkennen zullen ze de inhoud van lytische granules uitscheiden. Dit gebeurt alleen daar waar de T cel contact heeft met de geïnfecteerde doelcel, zodat omliggende, gezonde cellen beschermd blijven.

CD8 T cellen kunnen ook IFN-γ uitscheiden en daarmee virusreplicatie remmen en MHC klasse I moleculen stimuleren. Ook worden macrofagen er door geactiveerd om dood weefsel op te ruimen.

8.15 Cytotoxische T cellen induceren apoptose.

Doordat een cel na aangevallen te zijn door een cytotoxische T cel tot apoptose overgaat, zullen pathogenen niet verder verpreid worden. Deze geprogrammeerde celdood begint met de fragmentatie van het DNA in de cel, waarna de normale celmorfologie te gronde gaat. De cel zal vesikels uitscheiden en zijn inhoud degraderen.

Dit proces kan in gang worden gezet door de combinatie van serglycine, perforine en granulysine. Ook kunnen cytotoxische T cellen Fas moleculen aan een doelcel binden, waardoor de cel in apoptose gaat. ALPS is een ziekte waarbij er sprake is van een niet-werkend Fas gen. Bij patiënten met deze ziekte kan de lymfocytenpopulatie niet in toom worden gehouden en worden autoimmuuncellen niet verwijderd.

8.16 Th1 cellen activeren macrofagen.

Th1 cellen kunnen tijdens een immuunrespons peptide-MHC klasse II

molecuulcomplexen op macrofagen herkennen en deze cellen binden. Zo ontstaat er een conjugaat paar. Nu kan de Th1 cel met behulp van cytokines de endocytose en vernietiging van pathogenen gemakkelijker maken voor de macrofaag.

Bij AIDS patiënten worden macrofagen door een dalend CD4 T cellen steeds minder geactiveerd. Hierdoor zijn ze veel vatbaarder voor infecties van bijvoorbeeld de Pneumocystis carinii en mycobacteriën.

Ook een verhoogde MHC klasse II molecuul- en B7-expressie op macrofagen zorgt voor een versterkt immuunrespons, doordat meer T cellen geactiveerd worden.

Deze kunnen dan weer meer macrofagen activeren.

Onder invloed van IFN-γ en de binding van CD40-liganden op CD40 worden

macrofagen geactiveerd. Terwijl de effector moleculen van CD8 T cellen al opgeslagen klaarliggen in granules, produceren CD4 T cellen hun cytokines alleen wanneer ze die nodig hebben. Zo’n CD4 T cel moet dus enkele uren aan een macrofaag gebonden zijn, voordat de uitscheiding van cytokines begint.

Cytokines van Th2 cellen controleren de Th1 respons met behulp van macrofaag- remmende transforming groeifactor-β, IL-4, IL-10 en IL-13. Ook wordt deze respons geremd wanneer een Th1 cel het contact met de macrofaag verliest.

8.17 Th1 cellen orgen voor macrofaag en neutrofielen productie.

Door de aanwezigheid van IFN-γ en CD40 liganden kunnen macrofagen, waarvan de intracellulaire vesikels geïnfecteerd zijn, geactiveerd worden. Wanneer een chronisch geïnfecteerde cel niet meer geactiveerd kan worden, zal deze worden aangezet tot apoptose onder invloed van Fas. Het recruiteren van macrofagen en neutrofielen gaat als volgt: eerst worden er onder invloed van IL-3 en GM-CSF van Th1 cellen meer macrofagen en neutrofielen in het beenmerg geproduceerd. Daarna induceren TNF-α en LT van Th1 cellen adhesiemoleculen. Door het chemokine CXCL2 worden

fagocyten naar het geïnfecteerde weefsel geleid.

Wanneer geïnfecteerde macrofagen niet geactiveerd kunnen worden, ontstaan er mogelijk granulomen. Reuscellen en kleinere macrofagen worden hierin omgeven door

(16)

p geactiveerde T cellen.

8.18Th2 cellen activeren allen die B cellen die hetzelfde antigen herkennen.

Tijdens infecties liggen er in secundaire lymfoïde organen Th2 cellen klaar om B cellen te helpen bij de antilichaamrespons. Alleen die B cellen die een peptide-MHC klasse II complex presenteren, wat door de Th2 cel herkend wordt, wordt sterker gebonden. Dit heet een cognate interactie. CD40 liganden en IL-4 zullen geproduceerd worden en de B cel tot celdeling aanzetten. De cytokines IL-5 en IL-6 zorgen voor de differentiatie van B cellen tot plasmacellen.

8.19 regulatoire T cellen.

Regulatoire T cellen kunnen immuunresponsen afremmen en controleren door bijvoorbeeld de actieve secundaire lymfoïde organen binnen te gaan en dendritische cellen te remmen. Ook kunnen Treg cellen door direct contact met effector T cellen en het uitscheiden van TGF-β de respons onderdrukken.

(17)

q

Interne Geneeskunde (Van der Meer, 13

^e

druk 2005)

Infectieziekten met koorts p. 126-127

Koorts is een toetstand van verhoogde lichaamstemperatuur waarbij het ‘setpoint’ in de hypothalamus verhoogd is. Een verhoogde lichaamstemperatuur waarbij het setpoint niet verhoogd is, heet hyperthermie.

Exogene pyrogenen (= koorstverwekkende stoffen) stimuleren cellen van het

mononucleaire fagocytensysteem (monocyten en macrofagen) en wellicht NK-cellen tot de secretie van endogene pyrogenen.

Endogene pyrogenen zijn o.a. de cytokinen interleukine-1 (IL-1), interleukine-6 (IL-6) en de tumornecrosefactor (TNF). Dit zijn eiwitten die in staat zijn de

prostaglandinesynthese in de hypothalamus aan te zetten. Daarnaast stimuleren ze de productie van de acutefase-eiwitten in de lever via IL-6 en verhogen ze de functie van T- en B-lymfocyten en granulocyten.

De registratie van de lichaamstemperatuur kan van belang zijn aangezien veel ziekten een kenmerkend koortstype hebben, namelijk:

• Pel-Ebsteinkoorts bij de ziekte van Hodgkin

• Koorstypen bij o.a. malaria, brucellose, buiktyfus, mazelen, sepsis en tuberculose

Febris e causa ignota. Koorts door onbekende oorzaak is een belangrijk klinisch probleem. Met spreekt van febris e.c.i. wanneer de koorts minstens drie weken bestaat en er na één week intensief onderzoek in het ziekenhuis geen oorzaak wordt

gevonden.

Bij nader onderzoek blijkt dan bij 20-40% sprake te zijn van een infectie, bij 5-30% van een neoplasma, bij 10-20% een niet-infectieuze inflammatoire ziekte en bij meer dan 10% en onverklaarde oorzaak, febris e.c.i..

Sepsis p.127-129

Een sepsis is een ernstig klinische ziektebeeld waarbij bacteriën of schimmels de bloedbaan infecteren. IL-1, IL-6 en TNF spelen een grote rol bij een sepsis. Zij veroorzaken de duidelijk sepsis symptomen als koorts, koude rillingen,

bloeddrukdaling, granulocytose, granulocytopenie en trombocytopenie. Bij een zeer ernstige sepsis kan de levensbedreigende septische shock ontstaan. De bacteriën en schimmels die zich in de bloedbaan bevinden zijn via een porte d’ entree het lichaam binnen gedrongen. Dit kan via de huid of slijmvliezen zijn, maar kan ook zijn ontstaan uit eerdere ontstekingshaarden.

Bij onderzoek moet men zich richten op het vinden van die porte d’ entree.

Grampositieve bacteriën (Staphylococcus aureus en streptokokken) en Salmonella kunnen strooihaarden veroorzaken. De medische voorgeschiedenis is van groot belang. Patiënten met een onderliggende ziekte of patiënten die een medische ingreep hebben ondergaan hebben grotere kans om een sepsis te ontwikkelen.

Het sepsissyndroom of het systemisch inflammatoire responssyndroom (SIRS) is een beeld waarbij de symptomen heel erg overeen komen met de symptomen van een sepsis, maar er geen sprake is van een sepsis. Dit zie je bijvoorbeeld bij een intra- abdominaal abces, een pancreatitis, een ernstig trauma of brandwonden.

In principe kan een patiënt van elke pathogene bacterie een sepsis oplopen. Daarom is

(18)

r het van belang goed te kijken naar de achtergrond en omgeving van de patiënt om snel

vast te kunnen stellen met welke antibiotica moet worden behandeld.

De meest voorkomende verwekkers zijn Staphylococcus aureus, streptokokken, meningokokken en Escherichia coli. Gramnegatieve staven kunnen via een ziekenhuis bij patiënten voor een sepsis zorgen. Er moet ook worden gezocht nar een porte d’

entree. Daarmee worden bepaalde bacteriën waarschijnlijker en kun je andere

misschien zelfs uitsluiten. Kijk ook of er strooihaarden aanwezig zijn, of de patiënt een sterk verminderde afweer heeft en of er in de voorgeschiedenis antibiotica is gebruikt.

Klinische verschijnselen van een sepsis zijn een ernstig zieke indruk, het verlaagde bewustzijn en passief in bed liggen. Vaak is er een versnelde ademhaling en een snelle pols met een wat lage bloeddruk.

Er is sprake van een sepsis na een positieve bloedkweek. Door bloed af te nemen kun je kijken op welk antimicrobieel middel de patiënt het beste reageert. Zie je en porte d’

entree, dan kun je monsters van de bacterie afnemen en deze ook insturen voor een kweek.

Na de uitslag kun je dan een definitieve therapie instellen. Voordat je begint met de eerste breedspectrum therapie neem je drie bloedmonsters af. De duur van de behandeling is afhankelijk van de sterilisatie van de bloedbaan, de porte d’ entree en de strooihaarden.

Let op: bij ouderen, patiënten die antipyretica of corticosteroïden gebruiken en bij patiënten met een nierinsufficiëntie zijn de verschijnselen van een sepsis veel minder hevig. Toch kun je deze niet over het hoofd zien.

Toxic-shock-syndrome (tamponziekte) p. 129-131

Verwekker. Het ziektebeeld wordt veroorzaakt door de uitscheiding van toxic-shock- syndrome-toxine (TSST) door de Staphylococcus aureus. Dit kan ook veroorzaakt worden door hemolytische streptokokken. Hierbij is er meestal sprake van sepsis.

Besmetting. De meest frequente locatie van S. aureus is de vagina. Gebruik van sterk absorberende tampons speelt waarschijnlijk een rol bij de toxineproductie. Ook

huidinfecties, bijholten of de long kunnen de primaire focus zijn. Waarschijnlijk

stimuleert de toxine macrofagen en lymfocyten tot sterke productie van IL-1 en TNF.

Bij mannen en niet-menstruerende vrouwen komt de S. Aureus vaak voor in de huid, longen of botten.

Klinische verschijnselen. De meeste patiënten zijn menstruerende vrouwen die tampons gebruiken. Het klinisch beeld kan erg variëren. Er is koorts, diffuus erytheem en hypotensie.

Voor de diagnose moet er aan ten minste drie van de volgende symptomen voldoen;

• Gastro-intestinale verschijnselen (braken, diarree)

• Spiersymptomen

• Exantheem en enantheem

• Nierfunctiestoornis, steriele leukocyturie

• Leverbiochemistoornissen

• Desoriëntatie of bewustzijnsveranderingen

Hierbij moeten andere infectieziekten worden uitgesloten. Typisch is ten slotte het vervellen van handen en voeten na circa veertien dagen.

(19)

s Laboratoriumonderzoek.

• Kweek uit vagina en andere verdachte plaatsen

• Productie toxine van gekweekte stafylokok onderzoeken

Therapie. In principe symptomatisch. Behandeling met antibiotica beïnvloedt de prognose niet, maar wordt gegeven om een recidief te voorkomen. Bij vermoeden van het streptokokken-toxic-shock-syndrome is antibiotische therapie met benzylpenicilline en clindamycine essentieel.

Complicaties. Meestal nierinsufficiëntie en ARDS.

Preventie. Vaak wisseling van tampons en geen sterk resorberende en opzwellende tampons gebruiken. Een eenmaal opgetreden toxic-shock-syndrome vormt een contra- indicatie voor verder tampongebruik.

Infectieziekten met exanthemen p. 149-159

= uitslag van de huid.

• Exantheem = uitslag van de huid

• Enantheem = uitslag op de slijmvliezen

• Erythemata = wegdrukbare roodheid door capillairverwijding

• Maculae = vlekken in de huid

• Papulae = knobbeltjes

• Vesiculae = blaasjes met helder vocht

• Pustulae = blaasjes met troebel vocht of pus

• Bullae = grote blaren

• Crustae = korsten door indrogen van exsudaat

• Petechieën en purpura = niet wegdrukbare, puntvormig of grotere streperige bloedinkjes

Roodvonk (scarlatina)

Verwekker. Streptococcus pyogenes = hemolytische streptokok groep A.

Besmetting vindt meestal plaats via druppelinfectie, zelden door een wondinfectie.

Epidemiologie. De meeste gevallen met streptokokkeninfecties komen voor in de winter. Niet alle infecties met Streptococcus pyogenes gaan met exantheem gepaard.

In elke gemeenschap (voornamelijk onder kinderen) bestaat een zekere circulatie van deze hemolytische streptokokken. Onder invloed van nog onbekende factoren kan het aantal ziektegevallen stijgen.

Incubatietijd. Een à twee dagen, soms tot zeven dagen.

Klinische verschijnselen. Acuut begin met koorts, keelpijn en algemene klachten van hoofdpijn, misselijkheid en braken. Er is sprake van erytheem en rood kippenvel, wat ontstaat door cappillairverwijding van de haarfollikels. De roodheid begint vaak op de borst en verspreidt zich dan naar de romp, de extremiteiten en het gelaat. Roodvonk laat het ‘narcosekapje’ onaangetast (onder de neus tot aan de kin wordt niet rood). Er is ook sprake van rood enantheem, een gezwollen tong en ontstoken tonsillen. Na genezing ontstaat er op de 10^de dag de typische vervelling.

Voor het laboratorium onderzoek wordt er een kweek afgenomen uit de keel. De therapie bestaat uit het geven van penicilline voor 10 dagen. Na een aanval van acuut reuma (een van de complicaties van roodvonk), wordt er 10 jaar profylaxe gegeven in de vorm van penicilline. Dit wordt gedaan met behulp van een maandelijkse injectie.

Conclusie: roodvonk heeft een zeer typerend exantheem en acuut reuma moet met 10 jaar penicilline worden behandeld.

Erysipelas (wondroos, belroos) Verwekker. Streptococcus Pyogenes.

Epidemiologie. Erysipelas treedt voornamelijk op bij ouderen.

Incubatietijd. Een tot twee dagen.

(20)

t Klinische verschijnselen. Een acuut begin met een snel uitbreidend begrensd

erytheem. Erysipelas bullosa is een vorm van erysipelas waarbij er sprake is van zowel roodheid als blaren. De verschijnselen worden door een erytrogene toxine veroorzaakt.

Zelden worden ze verwerkt door S. Aureus. Mensen met oedeem, ulcera cruris (ulcera op het onderbeen) en diabetes patiënten predisponeren voor erysipelas. Erysipelas kan recidiveren op dezelfde plek.

In het laboratorium vinden ze een leukocytose, een linksverschuiving van de granulocyten, en isoleren ze zelden een streptokok.

Therapie bestaat uit het geven van penicilline. Slaat dit niet aan, dan kan een S.

Aureus de verwekker zijn en moet men behandelen met flucloxacilline. Complicaties zijn een sepsis, toxic-shock-syndroom, abcesvorming, necrotizerende fasciitis en acute glomerulonefritis. Erysipelas kan voorkomen worden door goede huidverzorging. Bij meerdere recidieven kan maandelijks penicilline worden gegeven. Conclusie:

erysipelas wordt door een erytrogene toxine veroorzaakt.

Mazelen (Morbilli)

Verwekker. Het mazelenvirus.

Besmetting. Vindt plaats via de aerogene weg. Voordat er vaccinaties bestonden maakte 98% voor hun 10^de jaar de mazelen door. Mazelen is een zeer besmettelijke ziekte. Je bent al infectieus 4 dagen voordat er zichtbaar erytheem ontstaat en nog tot 4 dagen na het verdwijnen van het erytheem.

Incubatietijd. 10 dagen.

Klinische verschijnselen. In eerste instantie lijkt mazelen erg op een bovenste luchtweginfectie met koorts tot 39-40 graden. In het wangslijmvlies zijn kleine witte vlekjes te zien: de vlekjes van Koplik, deze zijn zeer kenmerkend. Het typische mazelenexantheem ontstaat achter de oren en kan zich binnen 2 dagen hebben uitgespreid tot de extremiteiten. Er bestaat ook een vorm van blauwe mazelen. Deze heeft geen slechtere prognose dan normale mazelen.

In het laboratorium wordt een speciale antimazelen IgM-bepaling gedaan.

Er is geen therapie tegen mazelen. Mazelen kan worden voorkomen door het

toedienen van immunoglobuline bij kinderen van niet-immune ouders. Bij 14 maanden wordt iedereen in Nederland ingeënt met het BMR-vaccin tegen bof, mazelen en rode hond.

Conclusie: mazelen heeft een zeer typerend exantheem.

Rode hond (Rubella) Verwekker. Het rubella virus.

Besmetting vindt plaats via een druppelinfectie. Je bent al besmettelijk 5 dagen voor het exantheem uitbreekt. Het is veel minder besmettelijk dan de mazelen omdat hoest geen verschijnsel van de ziekte is.

Incubatietijd. Twee tot drie weken.

Klinische verschijnselen. 1 tot 5 dagen voor het uitbreken van het exantheem kunnen er al prodromen voorkomen. De uitslag begint in het gelaat met kleine vlekjes die vervolgens ineenvloeien en zich uitbreiden naar de romp.

In het laboratorium wordt er een serologisch onderzoek naar verhoogde specifieke IgG-antistoffen uitgevoerd of een specifieke antirubella-IgM-bepaling. De complicaties zijn vooral van belang bij zwangere vrouwen in de eerste 16 weken van de

zwangerschap. De kans bestaat namelijk op het krijgen van een misvormd kind bij het oplopen van rode hond door deze groep. Denkt men dat een zwangere vrouw in aanraking is geweest met iemand met het rode hond virus, dan kan binnen 72 uur immunoglobulinen worden toegediend. Het is nog niet bewezen of dit effect heeft.

Vanaf 1987 worden alle kinderen met de leeftijd van 14 maanden ingeënt tegen rode hond door middel van het BMR-vaccin. Op 9-jarige leeftijd wordt nogmaals deze inenting uitgevoerd. Er wordt gevaccineerd met een levend verzwakt rubella virus.

(21)

u Erythema infectiosum

Verwekker. Humaan parvovirus B19.

Besmetting vindt plaats door middel van druppelinfectie. Het komt vooral voor bij kinderen die naar school gaan. Je bent besmettelijk vanaf enkele dagen voor het exantheem verschijnt en de besmettelijkheid duurt 3 tot 5 dagen.

Incubatietijd. Circa 10 dagen.

Klinische verschijnselen. Het begint met een exantheem op de wangen als kleine vlekjes. Vervolgens spreidt het zich uit en ontstaat er een diffuse roodheid die goed begrensd is (‘slapped cheek’). Hierna kan het hele lichaam aangedaan worden door de roodheid.

In het laboratorium kunnen antistoffen (IgM) worden bepaald. Dit is echter nog geen routine. Er bestaat geen therapie voor de vijfde ziekte. Complicaties zijn aplastische crisis bij patiënten met een chronische bloedanemie en de infectie kan worden overgedragen op de foetus wat tot en spontane abortus of een intra-uteriene vruchtdood kan lijden.

Conclusie: Bij de parvovirus-B19-infectie zijn verschijnselen bij volwassen symmetrische gewrichtsklachten.

Exanthema subitum

Verwekker. Humaan herpesvirus type 6 (HHV-6).

Besmetting. Via een druppelinfectie.

Incubatietijd. Acht tot tien dagen.

Epidemiologie. Deze ziekte komt voornamelijk voor bij kinderen tot 4 jaar. Het is het meest voorkomende exantheem bij jonge kinderen.

Klinische verschijnselen zijn eerst erg hoge koorts en als de koorts verdwijnt ontstaan kleine vlekjes over het hele lichaam, maar voornamelijk op de romp.

Je kunt in het laboratorium antistoffen bepalen maar ook hier is dat nog geen routine.

Er bestaat geen therapie. De genezing verloopt spontaan.

Waterpokken (varicella)

Verwekker. Varicella-zoster-virus.

Besmetting. Aerogeen en via druppelinfectie.

Epidemiologie. Waterpokken komen vooral voor bij kinderen, maar kunnen ook bij volwassenen optreden. Je bent besmettelijk 5 dagen voor het uitbreken van het exantheem en tot een week na de laatste blaasjes.

Incubatietijd. Twee tot drie weken.

Klinsche verschijnselen.Begint acuut. Koorts en exantheem op dezelfde dag. De rode vlekjes veranderen na enkele uren in blaasjes die vervolgens kunnen barsten of

opdrogen tot korstjes. Gelijktijdig zie je de vlekjes/blaasjes in verschillende stadia naast elkaar. Ernstige ontsteking van interne organen kan optreden bij immuun

gecompromitteerde patiënten.

Door het laboratorium worden de inhoud van de blaasjes gekweekt. Daarin kun je reuzecellen aantreffen en bepaalde IgG- en IgM-antistoffen.

Therapie bestaat uit het geven van mentholpoeder tegen de jeuk. Bij patiënten met een slecht immuunsysteem wordt aciclovir intraveneus of valaciclovir per os gegeven.

Complicaties van waterpokken zijn een pneumonie, oorontsteking en encefalitis.

Normaal gesproken is preventie niet nodig, behalve bij immuungecomprommiteerde patiënten en voor hen staan anti-varicella immunoglobulines klaar. Het is mogelijk te vaccineren met een levend verzwakt varicella virus. Dit moet je aanvragen als je daar gebruik van wilt maken.

Gordelroos (herpes zoster)

Verwekker. Varicella-zoster-virus, net als waterpokken.

Besmetting. Via een endogene herbesmetting van het waterpokken virus dat je in je blijft dragen als je de waterpokken hebt doorgemaakt. Gordelroos kan bij contact met

(22)

v kinderen voor waterpokken zorgen.

Klinische verschijnselen. De ziekte begint met pijn in de huid, meestal eenzijdig, waarna na enige dagen tot een week blaasjes met troebel vocht ontstaan. Deze blaasjes drogen na enkele dagen uit en dan ontstaan er korsten. Het helen van die korsten kan littekens met zich meebrengen. De naam gordelroos is ontstaan omdat de huidafwijking zich als een gordel om de romp positioneert. Generalisatie kan optreden.

Dit houdt in dat je blaasjes ook buiten de gordel kan aantreffen. Deze waterpokjes ontstaan door transport via de bloedbaan. Bij patiënten met een immuundeficientie of bij behandeling met cytostatica of corticosteroïden kan een erg sterke generalisatie optreden. De pijn kan erg stekend en snijdend zijn. Deze pijn kan weken tot maanden na het verdwijnen van de huiduitslag blijven bestaan.

In het laboratorium kan het virus in het vocht uit de blaasjes worden aangetoond met behulp van de PCR techniek. Ook zie je vaak een titer stijging van IgG-antistoffen en vindt men anti-VZV-IgM.

Therapie bestaat uit een plaatselijke zalf en pijnbestrijding. Valaciclovir wordt gegeven bij patiënten met een immuundeficientie, bij erge generalisatie, bij patiënten met zoster van de voorhoofdstak en bij patiënten met hevige pijn. Het geven van valaciclovir heeft alleen zin als het virus nog niet aan het genezen is en er dus nog nieuwe blaasjes aanwezig zijn. Meningitis serosa en verlammingen zijn de belangrijkste complicaties.

Herpes-simplex-virusinfectie

Verwekker. Herpes-simplex-virus type 1 en 2 (HSV-1 en HSV-2).

Besmetting. De besmetting vindt plaats door direct contact of door endogene besmetting omdat je het virus al bij je draagt.

Epidemiologie. De ziekte kan voorkomen bij neonaten en is dan vaak erg gevaarlijk.

Meestal komt hij voor bij kinderen van 1 tot 3 jaar via direct contact. Bij ruim 90% van deze gevallen zijn er geen ziekteverschijnselen. Bij 5 tot 6 jarigen is 50% geïnfecteerd met het virus. HSV-2 veroorzaakt vaak genitale herpes en wordt ook via sex

overgedragen.

Incubatietijd van een primaire infectie is tot 2 weken. Jonge kinderen kunnen van HSV- 1 grote ontsteking van de mond en de kaak krijgen. De blaasjes en ulcera maken eten en slikken moeilijk. Bij tieners zie je herpes vaak als de welbekende koortslip. Tijdens de genezing ontstaat er een korstje. Bij volwassenen kan HSV zorgen voor een lymfocytaire of zelfs een meningo-encefalitis.

Dit zijn zeer ernstige ziektebeelden. Herpes genitalis is een sexueel overdraagbare aandoening (SOA), waarbij blaasjes op de cervix, vagina en labia ontstaan, of op de penis, het scrotum, het preputium, de anus en het rectum. Een primaire genitale infectie heeft vaak algemeen ziek zijn als kenmerk en bij vrouwen kan er ook sprake zijn van een ernstige dysurie. Als een neonaat geïnfecteerd raakt met HSV-1 of -2 kan dit voor zeer ernstige ziektebeelden zorgen. Hierbij kunnen er veel overlijden. De besmetting kan via een geïnfecteerd geboortekanaal komen of via primair contact met een geïnfecteerde na de geboorte. In het laboratorium wordt een uitstrijkje van een blaasje onderzocht met de PCR-techniek. Je bepaalt de antistoffen in het serum als je denkt dat er sprake is van een primaire infectie en bij vermoeden van een

herpesencefalitis wordt ook een antistofbepaling in het hersenvocht gedaan. Aciclovir intraveneus of valaciclovir per os worden gegeven bij ernstige primaire infecties of infecties bij patiënten met een verlaagde afweer. Om een herpes-simplex-infectie te voorkomen moet met bij de zwangerschapscontrole vragen naar de mogelijk dat zij en of haar partner geïnfecteerd zijn, en moet er voorlichting worden gegeven over de mogelijk tot besmetting na de geboorte als zij of haar partner een niet-genitaal gelokaliseerde herpeslaesie krijgen (herpes labialis).

(23)

w Erythema chronicum migrans (ECM) en Lyme-borreliose

Verwekker. Borrelia burgdorferi.

ECM is een ziekte die door een tekenbeet wordt overgebracht. Omdat in de stad Lyme in Connecticut dit ziektebeeld veel voorkwam heeft het ook de naam ‘ziekte van Lyme’

gekregen. Als een geïnfecteerde teek zich vastbijt in de huid van de mens, duurt het nog enkele uren voordat de persoon zelf geïnfecteerd raakt. Daarom is het belangrijk de teek snel te verwijderen. Ook in Nederland komt deze infectie voor, vooral in duinen en bosrijke gebieden. Er zijn ongeveer 6500 mensen per jaar bij de huisarts met ECM.

Incubatietijd. 3 maanden na de beet van de teek. Nadat je bent gebeten door de

geïnfecteerde teek ontstaat er een rode kring rondom de teek die een doorsnede tot 50 centimeter kan krijgen. Lyme-borreliose (ECM) verloopt in stadia. In het eerste stadium kan er sprake zijn van koorts, hoofdpijn, algehele malaise, verspringende artralgie (gewrichtspijn) en lymfadenopathiesymptomen. Dit stadium kan enkele weken duren.

Het tweede stadium kenmerkt zich door af en toe een (peri)myocarditis met

geleidingsstoornissen als complicatie. Het derde stadium is het ontstaan van artritis die chronisch kan worden. Laboratorisch kan er wel onderzoek worden gedaan maar de belangrijkste diagnostiek is de klinische beoordeling. ECM wordt behandeld met doxycycline en bij kinderen met feneticilline. Is ECM al in een later stadium dan kan ceftriaxon parenteraal voor enkele weken worden voorgeschreven. Om een tekenbeet te voorkomen moet je bedekkende kleding dragen. Ook moet er goede voorlichting worden gegeven over de ernst van een tekenbeet zodat de teek meteen kan worden verwijderd, nog voordat de besmetting heeft plaats gevonden.

Fievre boutonneuse

Verwekker. Rickettsia conorii.

Besmetting. Via een tekenbeet en dan voornamelijk door de hondenteek. De hondenteek komt vooral voor in gebieden rond de Middellandse zee, maar ook in Afrika en in India.

Incubatietijd. 5 tot 7 dagen en de verschijnselen zijn een licht tot ernstig verlopende koortsende ziekte met soms een zichtbare laesie op de plek van de beet. Deze beet ziet er heel anders uit dan bij ECM. Nu is er sprake van een kleine ulcus van 2 tot 5 mm met een zwart midden (tache noir). Na 4 tot 5 dagen ontstaat er een

maculopapuleus exantheem wat zich ook op de voetzolen en handpalmen bevindt.

In het laboratorium wordt een antistof bepaling uitgevoerd voor IgM en IgG. Deze antistoffen kunnen pas na 4 weken na het ontstaan van de ziekte aan te tonen zijn.

De therapie bestaat uit het geven van tetracycline of chlooramfenicol.

Complicaties zijn een meningo-encefalitis, uveitis en vasculitis. Typerend voor een fievre boutonneuse zijn dus koorts, exantheem en tache noir.

Coeliakie

Coeliakie is een auto-immuunziekte waarbij een ontsteking ontstaat van de darm mucosa. Hierbij spelen zowel genetische als omgevingsfactoren een rol. De ziekte komt vooral voor bij mensen van kaukasische afkomst.

De ziekte wordt veroorzaakt door een auto-immuunreactie tegen gluten of tarwebloem.

CD4 T-cellen activeren macrofagen, die op hun beurt cytokines uitscheiden. Dit leidt tot een ontstekingsreactie in de dunne darm. Als men doorgaat met het eten van deze voeding kan de ziekte chronisch worden en kan er atrofie ontstaan van de intestinale villi. Dit leidt weer tot malabsorptie van voedingsstoffen en diarree.

Kinderen met coeliakie zullen last hebben van failure to thrive.

Bij volwassenen zijn de symptomen anemie, depressie en ze zijn ook vaak vatbaarder voor andere ziektes, zoals darmkanker.

1.4. Infectieziekten, afweer en ontstekingen * * Samenvatting gedeelte verplichte stof, Week GENEESKUNDE UvA, JAAR 1