7. Resultaten - discussie
7.2. Toepassingen van ijzeroxide partikels
7.2.3. Vasculair stelsel
IJzeroxide partikels kunnen ook aangewend worden in het vasculair stelsel. Voorbeelden van toepassingen zijn het maken van angiografieën, het opsporen van atherosclerose en berekening van het cerebraal bloedvolume door het bloed te verzadigen met contrast. De ijzeroxide deeltjes kunnen ook gebruikt worden voor het opsporen van thrombosen, arterioveneuze malformaties en aneurysmata in de hersenen of ter hoogte van de aorta abdominalis (14, 15, 19, 20, 28, 47).
Voor het maken van angiografieën wordt het best gebruik gemaakt van ijzeroxide partikels met een zeer kleine diameter zoals de USPIOs en de VSOPs aangezien deze omwille van hun kleine afmetingen beschikken over een hoge T1-relaxiviteit en ontsnappen aan de aspecifieke opname door het RES waardoor ze langer in de bloedbaan kunnen circuleren. Dat maakt deze deeltjes geschikt om de bloedbaan in beeld te brengen op T1-gewogen beelden (14, 19, 28). Zoals eerder al aangehaald werd, kunnen de partikels ook in rode bloedcellen geladen worden om de duur van hun circulatie nog verder te verlengen (20). Een angiografie kan gemaakt worden van een beperkt vasculair systeem zoals de cerebrale circulatie, het portaal systeem of de coronairen.
Via deze techniek kunnen echter ook angiografieën gemaakt worden van het hele lichaam. Een thrombose wordt uiteraard vermoed indien er stopbeelden te zien zijn op de angiografie (19).
Supravist® en Sinerem® zijn twee voorbeelden van partikels die voor dit doel gebruikt kunnen worden en die op T1-gewogen beelden een positief contrast-effect uitlokken. Deze contrasten worden in de kliniek echter zelden gebruikt aangezien contraststoffen op basis van gadolinium nog steeds het meest gangbaar zijn voor het in beeld brengen van het vasculair stelsel (19). De magneetdeeltjes worden echter wel gebruikt als er contra-indicaties bestaan voor het gebruik
39 op basis van gadolinium wordt toegediend (19, 43).
Atherosclerotische plaques in de bloedbaan kunnen stabiel of onstabiel zijn. Onstabiele plaques worden gekenmerkt door een hoog lipidengehalte, een dunne fibreuze kap en de aanwezigheid van een toegenomen aantal macrofagen. Aangezien er ook in dit inflammatoir proces opname zal zijn van ijzeroxide partikels door de macrofagen, kan moleculaire MRI met magneetdeeltjes aangewend worden om onstabiele plaques bij de patiënt op te sporen. Bij ruptuur van de plaque loopt de patiënt immers het risico op een thrombose met alle gevolgen van dien (15, 16, 19).
Uiteraard kan ook hier gebruik gemaakt worden van een moleculair doelwit in plaats van een cellulair doelwit. In dat geval zijn het partikels beladen met CD81-antilichamen die geïnjecteerd worden bij de patiënt. CD81 is een molecule waarvan de expressie verhoogd is bij onstabiele plaques (20). Hoewel het succes van deze techniek reeds beschreven is, zowel in de preklinische als in de klinische setting, is de techniek nog niet echt ingeburgerd in de klinische praktijk (19, 22, 33).
Net zoals atherosclerotische plaques, kunnen ook arterioveneuze malformaties en aneurysmata in enige zin beschouwd worden als inflammatoire problemen. Zo is door middel van toediening van ferumoxytol aangetoond dat arterioveneuze malformaties en aneurysmata in de hersenen en de aorta abdominalis gekenmerkt worden door de aanwezigheid van macrofagen in de vaat-wand (20, 119). Een sterke opname van feromoxytol in de vaatvaat-wand van een aneurysma wijst op een onstabiel aneurysma dat een grotere groeisnelheid kent dan aneurysmata die een minder sterke aankleuring hebben. Dit kan het vermoeden van een dreigende ruptuur versterken (20).
Figuur 18 IJzeroxide partikels kunnen aangewend worden als positieve contraststoffen voor het maken van een angiografie via MRI. Bovenstaande figuur toont het bloedvatenstelsel van een konijn na toediening van Sinerem®. (Corot, C. 2006) (36)
40 7.2.4. Oncologie
Belangrijke klinische toepassingen van ijzeroxide partikels in de oncologie zijn het opsporen van tumoren en metastasen in de lever, de milt, het beenmerg en de lymfeknopen. Het aantonen van letsels in deze organen berust op het feit dat de gezonde en ontaarde cellen in verschillende mate contrast opnemen. Door het verschil in effect op de T2-relaxiviteit zullen de weefsels dus een andere signaalintensiteit vertonen op het verkregen beeld (3, 19).
Tumoren in de lever of de milt beschikken doorgaans niet over een RES en kunnen dus niet op aspecifieke wijze ijzeroxide partikels opnemen via de macrofagen zoals gezonde weefsels doen.
Bijgevolg zullen de tumorale cellen geen verlies in signaalintensiteit vertonen op T2-gewogen beelden en kunnen ze onderscheiden worden van het gezonde parenchym dat door opname van de magneetdeeltjes een negatief contrasteffect zal vertonen. Aangezien metastasen meestal ook niet over een RES beschikken, kunnen ze op een analoge wijze gevisualiseerd worden (3, 14-16, 19). Het bovenstaande mechanisme laat niet enkel toe om met een verhoogde sensitiviteit primaire levertumoren zoals hepatocellulaire en cholangiocellulaire carcinomen op te sporen, het kan ook aangewend worden om metastasen aan te tonen in de lever of de milt of om eerder zeldzame milttumoren te lokaliseren (14, 16, 19). Voor deze toepassingen werden ferumoxide (Endorem®) en ferucarbotran (Resovist®) gebruikt, maar deze werden in 2011 van de Europese markt gehaald omwille van de beperkte vraag en de ontwikkeling van Gd-EOB of Primovist®, een hepatobiliair contrastmiddel op basis van gadolinium (19, 28). SPIOs vormen wel een goed alternatief bij patiënten met een beperkte nierfunctie waarbij de toediening van Primovist® een risico op nefrogene systemische fibrose inhoudt (19, 43).
De afwezigheid van een lokaal of diffuus verlies in signaalintensiteit in het beenmerg wijst net als in de lever en de milt eveneens op een infiltratie van het beenmerg door maligne cellen (16, 19).
Een ander mechanisme voor tumor visualisatie bestaat uit het aantonen van tumorangiogenese.
Tumoren ontwikkelen immers bloedvaten om in hun bloedvoorziening en groei te voorzien. De bloedvaten zijn echter van inferieure kwaliteit en vertonen een belangrijke mate van capillaire lekkage. Doordat intraveneus toegediende SPIOs op die plaatsen de bloedbaan kunnen verlaten, is er meer aankleuring van het interstitium van de tumor dan in gezonde weefsels (19). Dit is te vergelijken met de verhoogde capillaire permeabiliteit in geval van inflammatie. Zo kan er bij een beroerte een toegenomen contrasteffect zijn louter en alleen door de onderbreking van de bloed-hersenbarrière zonder dat er cellen van het immuunsysteem bij betrokken zijn (20). Er kan ook gebruik gemaakt worden van partikels die gericht zijn tegen moleculen die frequent tot
41
Voor het bestuderen van het lymfatisch stelsel kan gebruik gemaakt worden van partikels met een diameter van ongeveer 30nm zoals ferumoxtran (Combidex® of Sinerem®). Door hun kleine afmetingen kunnen deze deeltjes ontsnappen aan de aspecifieke opname door macrofagen in de bloedbaan. Deze deeltjes kunnen via extravasatie de bloedbaan verlaten, waarna ze in het interstitium terecht komen en via de lymfevaten gedraineerd worden naar de lymfeknopen. Daar kunnen de partikels eventueel opgenomen worden door macrofagen ter plaatse of in hun vrije toestand blijven. Het resultaat is een verminderde signaalintensiteit van de lymfeknoop op de T2-gewogen beelden. In geval van een invasie van de lymfeknoop door maligne cellen, kunnen er minder of geen ijzeroxide partikels opgenomen worden in de lymfeknoop. Naargelang de mate van aantasting zal de lymfeknoop slechts gedeeltelijk of helemaal geen verlies in signaal meer vertonen. Op deze manier kunnen de lymfeknopen anatomisch gekarakteriseerd worden en kunnen eventuele metastasen opgespoord worden (3, 14, 16, 19, 28). Deze magneetdeeltjes zijn echter nog niet goedgekeurd voor klinisch gebruik aangezien hun effect op de specificiteit van de MRI-beelden nog onvoldoende bewezen is (19).
Figuur 19 Bovenstaande figuur toont het effect van ijzeroxide partikels op de T2-gewogen beelden van iliacale lymfeknopen bij muizen. (A) en (B) zijn foto’s van een normale lymfeknoop respectievelijk voor en na toediening van het contrast. Hierbij valt op dat de signaalintensiteit in (B) lager is dan bij een conventionele MRI zonder contrast (A). (C) en (D) tonen een lymfeknoop die volledig ingenomen is door tumorweefsel. De lymfeknoop in (D) heeft een hogere signaalintensiteit na contrasttoediening in vergelijking met de gezonde lymfeknoop in (B).
Foto (E) toont metastasen in een lymfeknoop op een conventionele MRI. Door toediening van ijzeroxide partikels (F) worden de metastasen duidelijker door hun hoge signaalintensiteit in vergelijking met het omgevend weefsel.
(Figuur bewerkt van Harisinghani, M. G. 2003) (110)
A B
C
E F
D
42
drie verschillende manieren een effect uitoefenen. Zo kunnen ze binden aan receptoren op het oppervlak van de tumorale cellen en selectief de tumorgroei onderdrukken. Indien partikels aan tumorale cellen gebonden zijn, of er in opgenomen zijn, kan door middel van een oscillerend magnetisch veld een hyperthermie uitgelokt worden met de vernietiging van de tumorale cellen tot gevolg. Tot slot is het ook mogelijk om de magneetdeeltjes te beladen met therapeutische agentia die vrijgesteld zullen worden op de doelwitlocatie (15, 19, 21).
Indien voor de behandeling van een tumor gebruik gemaakt wordt van hyperthermie, zullen in de eerste plaats de ijzeroxide partikels intraveneus toegediend worden aan de patiënt. Zodra de magneetdeeltjes opgenomen zijn in de tumor, wordt de patiënt in een snel alternerend magneet-veld gebracht waardoor de magnetische domeinen snel wisselen en er energie overgedragen zal worden aan de omgeving. Deze energieoverdracht leidt tot vernietiging van de tumorale cellen (13, 15, 21). De mate waarin hitte opgewekt wordt met deze techniek, is afhankelijk van de aard van het magnetisch materiaal, de snelheid van de oscillaties in het magneetveld, de parameters van het toegepaste magneetveld en de koelcapaciteit van het bloed op de tumorsite. Dierproeven hebben aangetoond dat er wel neveneffecten verbonden zijn aan deze techniek. Het opwekken van hitte in de weefsels kan immers aanleiding geven tot necrose, oedeem, infarcten en lokale bloedingen (13). Om de veiligheid en effectiviteit van deze techniek bij mensen te onderzoeken, is verder onderzoek aangewezen (21).
Voor de toediening van antitumorale geneesmiddelen kan gebruik gemaakt worden van enkele verschillende technieken. Zo kunnen ijzeroxide partikels gebruikt worden waaraan enerzijds medicatie gekoppeld is en anderzijds structuren gericht tegen doelwitmoleculen op tumorcellen.
Bij de behandeling van glioblastomen - agressieve tumoren van het centraal zenuwstelsel met een zeer slechte prognose - worden magnetische partikels aangewend die enerzijds gericht zijn tegen de EGFR-receptoren die sterk tot expressie komen op de tumorale cellen en die anderzijds gekoppeld zijn aan cetuximab. Cetuximab is een monoklonaal antilichaam dat ook zal hechten aan de EGFR-receptor en door de inhibitie van diens werking een cytotoxisch effect zal hebben.
Op deze manier kan op een cel-specifieke en niet-invasieve manier een hoge dosis medicatie toegediend worden (20). Analoog bestaan er ook partikels met het RGD-motief om op gerichte wijze medicatie toe te dienen op plaatsen die gekenmerkt worden door tumorangiogenese (20).
Het toedienen van therapeutische agentia kan ook door middel van nanopartikels omgeven met een mesoporeuze silica coating. Hierbij kan de medicatie die zich tussen de ijzeroxide kern en
43
er immers voor dat de centrale ijzeroxide kern en de therapeutische agentia meer oplosbaar zijn in het hydrofiel milieu. Het doel is vooral om via weefselspecifieke toediening van de medicatie minder nadelige effecten te hebben op de omliggende weefsels en met lagere dosissen te kunnen werken dan bij de systemische toediening (13). Dergelijke partikels worden door de omvang van de moleculen die er in geladen worden echter al snel vrij groot waardoor de klinische toepassingen eerder beperkt zijn. Grotere partikels worden immers sneller opgenomen door macrofagen en verwijderd uit de bloedbaan. De kans is dus kleiner dat ze terecht komen op hun doelwitlocatie. Voorbeelden van therapeutische moleculen die in de magneetdeeltjes geladen kunnen worden zijn: paclitaxel, doxorubicine en campothecine. Deze kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden bij de behandeling van levercarcinomen en borsttumoren (9, 13, 17, 18, 38, 104).
7.3. Beschouwing
Tot op vandaag dragen contraststoffen op basis van gadolinium nog vaak de voorkeur weg voor gebruik bij MR beeldvorming. Deze zijn gemakkelijk in gebruik, bieden goed weefselcontrast en worden snel renaal geklaard waardoor seriële beeldvorming met korte intervallen mogelijk is. SPIOs worden momenteel vooral gebruikt indien er contra-indicaties zijn voor de toediening van gadolinium. Een voorbeeld van een dergelijke contra-indicatie is een beperkte nierfunctie of nierfalen bij de patiënt wat kan leiden tot nefrogene systemische fibrose indien gadolinium als contraststof gekozen wordt (19, 43).
IJzeroxide partikels vertonen een grote flexibiliteit in hun gebruik, wat een belangrijk voordeel is (15, 20, 22). Zo kunnen ze niet enkel aangewend worden voor het opsporen van moleculen, en inflammatie, maar ook voor het visualiseren van organen en bloedvaten . Bovendien zouden ze ook gebruikt kunnen worden om via therapeutische agentia of verhitting kankers te helpen behandelen (20).
Bij gebruik van polydisperse of relatief grote magneetdeeltjes is er echter een snelle klaring van de deeltjes door de lever, de milt en het beenmerg. Dit is voordelig indien dit de organen zijn die men wenst te bestuderen, maar als dat niet het geval is, belemmert het de migratie van de contrastdeeltjes naar de gewenste locaties (19). Daarnaast is er in vivo niet steeds een homogene verdeling van de partikels in de weefsels zoals in de waterige oplossingen waarin ze getest zijn (14). En eens de magneetdeeltjes toegediend zijn, is het moeilijk om op een niet-invasieve wijze
44
na te gaan of ze nog steeds in de oorspronkelijke cellen zitten of na het afsterven van deze cellen in dezelfde regio achtergebleven zijn of opgenomen zijn door macrofagen. Dit noodzaakt soms tot histologische controle (20).
De kleine afmetingen van de SPIOs maken het bovendien ook moeilijk om een volledige fysico-chemische karakterisatie van de deeltjes te maken. Hierdoor is het niet eenvoudig om hun in vivo stabiliteit en effecten te voorspellen (28). Verder onderzoek naar de klaring, metabolisatie, biocompatibiliteit, biodistributie en andere farmacokinetische eigenschappen is dus aangeraden (17, 28). Ook verdere exploratie van technieken om op kostenefficiënte en ook reproduceerbare wijze partikels met complexe omhulsels te synthetiseren, is aangewezen (15).
De bovenvermelde punten zijn mede de oorzaak van het feit dat gebruik van ijzeroxide partikels voor biologische toepassingen vaak nog maar in de preklinische fase zit (15). De toepassingen beperken zich momenteel nog tot het opsporen van biomoleculaire merkers en het visualiseren van letsels in de lever en de lymfeknopen (15, 21, 111). Het gebruik van de magneetpartikels in de behandeling van kanker door het aankoppelen van medicatie of door hyperthermie, is nog lang niet klaar voor gebruik in de kliniek (15).
De laatste tijd is er echter wel een belangrijke vooruitgang geboekt in de karakterisatie van de deeltjes voor wat betreft hun farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen (17). De vooruitgang in de synthese van uniforme ijzeroxide partikels met gemodificeerde oppervlakken en betere farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen, overbrugt al een deel van de moeilijkheden die het klinisch gebruik van de partikels in de weg stonden. Hierdoor zal het belang van SPIOs bij MRI in de toekomst waarschijnlijk toenemen (9, 17, 19).
45
8. Referentielijst
1. Cogbill TH, Ziegelbein KJ. Computed Tomography, Magnetic Resonance, and Ultrasound Imaging: Basic Principles, Glossary of Terms, and Patient Safety. Surgical Clinics of North America. 2011;91(1):1-+.
2. McGowan JC. Basic principles of magnetic resonance imaging. Neuroimaging Clin N Am. 2008;18(4):623-36, x.
3. Shokrollahi H. Contrast agents for MRI. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2013;33(8):4485-97.
4. Jefferson A, Wijesurendra RS, McAteer MA, Choudhury RP. Development and application of endothelium-targeted microparticles for molecular magnetic resonance imaging. Wiley Interdisciplinary Reviews-Nanomedicine and Nanobiotechnology. 2012;4(3):247-56.
5. Hengerer A, Grimm J. Molecular magnetic resonance imaging. Biomed Imaging Interv J. 2006;2(2):e8.
6. Hendee WR, Morgan CJ. Magnetic resonance imaging. Part I--physical principles. West J Med.
1984;141(4):491-500.
7. Scherzinger AL, Hendee WR. Basic principles of magnetic resonance imaging--an update. West J Med.
1985;143(6):782-92.
8. Zhu D, Liu F, Ma L, Liu D, Wang Z. Nanoparticle-Based Systems for T-1-Weighted Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents. International Journal of Molecular Sciences. 2013;14(5):10591-607.
9. Lee N, Hyeon T. Designed synthesis of uniformly sized iron oxide nanoparticles for efficient magnetic resonance imaging contrast agents. Chemical Society Reviews. 2012;41(7):2575-89.
10. Hendrick RE. The AAPM/RSNA physics tutorial for residents. Basic physics of MR imaging: an introduction.
Radiographics. 1994;14(4):829-46; quiz 47-8.
11. Modo MM, Bulte JW. Molecular and cellular MR imaging: CRC Press; 2007.
12. Thierens H. Fysische basis van de medische beeldvorming. Universiteit Gent - Faculteit geneeskunde en gezondheidswetenschappen, Basiswetenschappen VM; 2014-2015.
13. Gupta AK, Gupta M. Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications. Biomaterials. 2005;26(18):3995-4021.
14. Gossuin Y, Gillis P, Hocq A, Vuong QL, Roch A. Magnetic resonance relaxation properties of superparamagnetic particles. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2009;1(3):299-310.
15. Hofmann-Amtenbrink M, Hofmann H, Montet X. Superparamagnetic nanoparticles - a tool for early diagnostics. Swiss Medical Weekly. 2010;140:7-13.
16. Elias A, Tsourkas A. Imaging circulating cells and lymphoid tissues with iron oxide nanoparticles.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:720-6.
17. Ling D, Lee N, Hyeon T. Chemical Synthesis and Assembly of Uniformly Sized Iron Oxide Nanoparticles for Medical Applications. Accounts of Chemical Research. 2015;48(5):1276-85.
18. Ai H. Layer-by-layer capsules for magnetic resonance imaging and drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews. 2011;63(9):772-88.
19. Ittrich H, Peldschus K, Raabe N, Kaul M, Adam G. Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles in Biomedicine: Applications and Developments in Diagnostics and Therapy. Rofo-Fortschritte Auf Dem Gebiet Der Rontgenstrahlen Und Der Bildgebenden Verfahren. 2013;185(12):1149-66.
20. Korchinski DJ, Taha M, Yang R, Nathoo N, Dunn JF. Iron Oxide as an MRI Contrast Agent for Cell Tracking.
Magn Reson Insights. 2015;8(Suppl 1):15-29.
21. Nowak J, Wiekhorst F, Trahms L, Odenbach S. The influence of hydrodynamic diameter and core composition on the magnetoviscous effect of biocompatible ferrofluids. Journal of Physics-Condensed Matter. 2014;26(17).
22. Saito S, Tsugeno M, Koto D, Mori Y, Yoshioka Y, Nohara S, et al. Impact of surface coating and particle size on the uptake of small and ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles by macrophages.
International Journal of Nanomedicine. 2012;7:5415-21.
23. Stoll G, Bendszus M. New approaches to neuroimaging of central nervous system inflammation. Current opinion in neurology. 2010;23(3):282-6.
46
24. Reimer P, Müller M, Marx C, Wiedermann D, Muller R, Rummeny EJ, et al. T1 effects of a bolus-injectable superparamagnetic iron oxide, SH U 555 A: dependence on field strength and plasma concentration--preliminary clinical experience with dynamic T1-weighted MR imaging. Radiology. 1998;209(3):831-6.
25. Taylor A, Herrmann A, Moss D, See V, Davies K, Williams SR. Assessing the Efficacy of Nano- and Micro-Sized Magnetic Particles as Contrast Agents for MRI Cell Tracking (vol 9, e100259, 2014). Plos One.
2015;10(2).
26. Taylor A, Herrmann A, Moss D, See V, Davies K, Williams SR, et al. Assessing the Efficacy of Nano- and Micro-Sized Magnetic Particles as Contrast Agents for MRI Cell Tracking. Plos One. 2014;9(6).
27. Tombacz E, Turcu R, Socoliuc V, Vekas L. Magnetic iron oxide nanoparticles: Recent trends in design and synthesis of magnetoresponsive nanosystems. Biochem Biophys Res Commun. 2015.
28. Di Marco M, Sadun C, Port M, Guilbert I, Couvreur P, Dubernet C. Physicochemical characterization of ultrasmall superparamagnetic iron oxide particles (USPIO) for biomedical application as MRI contrast agents.
International Journal of Nanomedicine. 2007;2(4):609-22.
29. Roohi F, Lohrke J, Ide A, Schuetz G, Dassler K. Studying the effect of particle size and coating type on the blood kinetics of superparamagnetic iron oxide nanoparticles. International Journal of Nanomedicine.
2012;7:4447-58. pharmacokinetic properties of iron oxide magnetic particle imaging tracers. Biomedical Engineering-Biomedizinische Technik. 2013;58(6):493-507.
33. Wang YX. Superparamagnetic iron oxide based MRI contrast agents: Current status of clinical application.
Quant Imaging Med Surg. 2011;1(1):35-40.
34. Thurman JM, Serkova NJ. Nanosized contrast agents to noninvasively detect kidney inflammation by magnetic resonance imaging. Adv Chronic Kidney Dis. 2013;20(6):488-99.
35. Li L, Jiang W, Luo K, Song H, Lan F, Wu Y, et al. Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles as MRI contrast agents for Non-invasive Stem Cell Labeling and Tracking. Theranostics. 2013;3(8):595-615.
36. Corot C, Robert P, Idee JM, Port M. Recent advances in iron oxide nanocrystal technology for medical imaging. Adv Drug Deliv Rev. 2006;58(14):1471-504.
37. Li H, El-Dakdouki MH, Zhu DC, Abela GS, Huang X. Synthesis of beta-cyclodextrin conjugated superparamagnetic iron oxide nanoparticles for selective binding and detection of cholesterol crystals.
Chemical communications (Cambridge, England). 2012;48(28):3385-7.
38. Felton C, Karmakar A, Gartia Y, Ramidi P, Biris AS, Ghosh A. Magnetic nanoparticles as contrast agents in biomedical imaging: recent advances in iron- and manganese-based magnetic nanoparticles. Drug Metabolism Reviews. 2014;46(2):142-54.
39. Singh N, Jenkins GJ, Asadi R, Doak SH. Potential toxicity of superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION). Nano reviews. 2010;1.
40. Weissleder R, Stark DD, Engelstad BL, Bacon BR, Compton CC, White DL, et al. Superparamagnetic iron oxide: pharmacokinetics and toxicity. AJR American journal of roentgenology. 1989;152(1):167-73.
40. Weissleder R, Stark DD, Engelstad BL, Bacon BR, Compton CC, White DL, et al. Superparamagnetic iron oxide: pharmacokinetics and toxicity. AJR American journal of roentgenology. 1989;152(1):167-73.