Relaxiviteit

De relaxiviteit r is een parameter die aangeeft in welke mate een contrastmiddel in staat is om de relaxatie van weefsels te beïnvloeden en wordt bepaald door de verandering in relaxatie te delen door de concentratie van de toegediende contraststof. Dus hoe hoger deze waarde, hoe minder contraststof nodig is om een effect te bekomen (3, 14, 20). In vergelijking met paramagnetische contrastmiddelen zoals gadolinium, beschikken de superparamagnetische ijzeroxide partikels over een hogere molaire relaxiviteit en wordt er dus een sterker contrast bekomen met dezelfde hoeveelheid contrastmiddel (3).

Het contrast dat bekomen wordt bij gebruik van SPIOs, is een indirect contrast. Hiermee wordt bedoeld dat het niet zozeer de contraststof zelf is die in beeld gebracht wordt, als wel de effecten van deze contraststof op omliggende weefsels (16). Wanneer SPIOs onderworpen worden aan

25

een extern magneetveld, induceren ze immers op hun beurt kleine magnetische veldjes die het groter veld verstoren en zorgen voor inhomogeniteit. Deze heterogeniteit verstoort de spins van protonen in de nabije omgeving van de partikels. Er bestaat immers een dipolaire interactie tussen de proton spins enerzijds en de magnetische momenten van de SPIOs anderzijds. Deze interactie zorgt ervoor dat de protonen sneller uit fase raken en de transversale relaxatie versneld wordt. De daaruit volgende verkorting van de T2- en T2*-relaxatietijd leidt tot een verminderde signaalsterkte in T2- en T2*-beelden (3, 9, 14-16, 19, 22-24, 36, 67-69). Dit hypo-intens signaal, dat veroorzaakt wordt door ijzeroxide partikels, heeft geleid tot de term ‘negatieve contraststof’

(3, 8, 9, 14, 16-20, 23-25).

Anderzijds leidt het versneld defaseren van protonen ook tot een kortere longitudinale relaxatie.

Dit zorgt dan weer voor een sterker signaal op T1-gewogen beelden, wat erop wijst dat sommige ijzeroxide partikels ook aangewend kunnen worden als ‘positieve contraststoffen’ (3, 5, 8, 9, 14-16, 19, 22-24, 67-69). Zo kunnen USPIOs met hun hoge longitudinale relaxiviteit en relatief lange halfwaardetijd aangewend worden om angiografieën te maken en het bloedvolume van tumoren te bepalen op T1-gewogen beelden (14, 19, 28, 36).

De relaxiviteit van de superparamagnetische partikels is afhankelijk van verschillende factoren zoals de grootte van de deeltjes, de mate van clustering en de oppervlaktekenmerken. Ook het omgevend magneetveld en de saturatie magnetisatie van de partikels spelen een rol (3, 14, 70).

De eerste belangrijke beïnvloedende factor is de deeltjesgrootte. Elke SPIO bevat duizenden ijzeratomen die inhomogeniteit induceren in het magneetveld en de spins van protonen in naburige watermoleculen verstoren, wat hoge r2- en r2*-waarden tot gevolg heeft (5). MPIOs hebben grotere afmetingen dan bijvoorbeeld de USPIOs waardoor op de plaats van accumulatie een grotere hoeveelheid ijzer aanwezig is en het contrasteffect bijgevolg ook sterker zal zijn (71). Bij MPIOs is het contrasteffect op beeld ongeveer 50 keer groter dan de grootte van het partikel. Dit fenomeen wordt het blooming effect genoemd en is zeer nuttig om de zichtbaarheid van contrastmiddelen te verhogen. Anderzijds zorgt dit blooming effect ook voor een maskeren van de anatomische structuren in de omgeving van het partikel en wordt het bovendien moeilijk om de ware grootte van een letsel in te schatten aangezien de grootte van het contrasteffect niet overeenstemt met de deeltjesgrootte (23, 24).

26

Over het algemeen nemen r2-en r2*-relaxiviteit toe met een toenemende diameter van de enkelkernige partikels (9, 19, 29, 67, 72, 73). Vanaf een bepaalde diameter wordt de relaxiviteit echter onafhankelijk van de deeltjesgrootte en heeft het geen zin om de partikels nog groter te maken (29, 67, 74). Naargelang het onderzoek schommelt deze diameter tussen de 50 nm (74) en 60 nm (29).

In tegenstelling tot de transversale relaxiviteit, neemt de longitudinale relaxiviteit r1 toe als de diameter van de partikels afneemt (19, 29). Dit is te wijten aan het spin canting effect. De spins aan het oppervlak van magnetische partikels vertonen in tegenstelling tot de mooi gealigneerde centrale spins geen duidelijke ordening (9, 27, 36). Naarmate ijzeroxide deeltjes kleiner worden, wordt de verhouding oppervlakte over volume van de deeltjes steeds groter. Kleinere partikels hebben dus proportioneel meer ongeordende spins dan grotere partikels. Bijgevolg zal ook de magnetisatie van deze deeltjes beperkter zijn, waardoor ze minder effect kunnen uitoefenen op de proton spins van de omgevende watermoleculen (9). Desondanks is de r1-relaxiviteit minder gevoelig voor wijzigende partikelgrootte dan de r2- en r2*-relaxiviteit (73).

Figuur 12 Deze figuur toont aan dat de spins van de protonen in de magnetische kern mooi gealigneerd zijn, maar dat de spins van de protonen aan het oppervlak van het partikel willekeurig georiënteerd zijn. Bij het kleiner worden van de partikels neemt de oppervlakte-volume ratio toe en zijn er proportioneel meer ongeordende spins, waardoor de magnetisatie afneemt. (Shokrollahi H. 2013) (3)

Figuur 13 Op beeld (A) is in het kader te zien dat het signaal van het ijzeroxide partikel goed contrasteert met het omliggende weefsel. Het signaal is echter niet mooi sferisch, maar eerder grillig en bovendien ook groter dan de eigenlijke diameter van het deeltje. Dit fenomeen wordt het blooming effect genoemd. (Korchinski D.J. 2015) (20)

27

Aangezien de grotere partikels gepaard gaan met hoge r2- en r2*-waarden en de kleinere deeltjes met hogere r1-waarden, zijn grote SPIOs vooral geschikt voor gebruik bij T2- en T2*-gewogen beelden en worden de kleinere SPIOs aangewend voor contrastversterking in T1-beelden (9, 14, 19). Met deze kleinere SPIOs bedoelt men partikels met een diameter kleiner dan 300 nm die een aanzienlijke r1-relaxiviteit vertonen (5). Toch verkorten de superparamagnetische stoffen voornamelijk de T2-relaxatie, ondanks de nieuwe reeksen kleinere partikels die ook aanzienlijk wat effect hebben op de longitudinale relaxatie (3, 9, 14, 20). De relaxiviteitsratio r2/r1 is een parameter die toelaat om op een snelle manier in te schatten of een contraststof voorbeschikt is om T2-beelden (hoge ratio) of T1-beelden (lage ratio) van contrast te voorzien (9, 14, 19).

Ook clustervorming kan de relaxiviteit beïnvloeden. Zo wordt de transversale relaxatie van de omliggende weefsels aanzienlijk verminderd in de aanwezigheid van clusters van magnetische partikels. Om dit effect na te bootsen kan ook gebruik gemaakt worden van grotere partikels waarbij meerdere ijzeroxide kernen samengebracht worden binnen één omhulsel (9, 75). Het principe van clustervorming ligt ook aan de basis van magnetische relaxatie switch. Hierbij kan via doelwit-gemedieerde aggregatie van partikels de T2-relaxatie beïnvloed worden (5, 9, 19).

Als deeltjes met de geschikte functionele groepen gemodificeerd zijn, kunnen ze immers op een reversibele manier aggregeren en desaggregeren (19, 76). Magnetische relaxatie switch kan gebruikt worden in oplossingen zoals bloed omdat de meeste biomoleculen die in onze bloedbaan circuleren slechts een zwakke magnetische susceptibiliteit hebben. Wanneer magnetische partikels aggregeren in de buurt van hun doelwitmolecule, treedt er een verkorting op in de T2-relaxatietijd. Deze zogenaamde voorwaartse magnetische relaxatie switch kan onder andere gebruikt worden voor het opsporen van geneesmiddelen en eiwitten en laat door de snelle en reversibele aggregatie realtime monitoring van de concentratie van de doelwit-moleculen toe (9, 19). Bij omgekeerde magnetische relaxatie switch worden clusters afgebroken door competitieve binding van moleculen of door inwerking van klievingsenzymen zoals telomerasen, proteïnasen en endonucleasen. De desaggregatie van de cluster heeft als gevolg dat de T2-relaxatietijd verlengt en de enzymatische activiteit van de bovengenoemde enzymen in beeld gebracht kan worden (5, 9).

Naast de deeltjesgrootte en de clustering van de magnetische partikels, kan de relaxiviteit ook gemodificeerd worden door aanpassingen aan te brengen in de oppervlaktekenmerken van de deeltjes of in het extern magneetveld. Specifieke coatings kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden bij de magnetische relaxatie switch of om de associatie van de ijzeroxide partikels met de watermoleculen in de omgeving te sturen. Zo kunnen hydrofiele omhulsels de r2-relaxiviteit

28

sterk verhogen aangezien hun sterke associatie met de omliggende watermoleculen de vlotte diffusie van deze moleculen hindert waardoor ze vertragen en sneller defaseren (9, 14, 70). Bij magnetische relaxatie switch kan bijvoorbeeld gebruik gemaakt worden van ijzeroxide partikels waaraan antilichamen gekoppeld zijn. Zo kunnen deeltjes met antilichamen tegen de β-subunit van humaan chorion gonadotrofine (hCG-β) gesynthetiseerd worden. In het lichaam zullen deze aan hun doelwit binden en door voorwaartse magnetische relaxatie switch de aanwezigheid van het eiwit aantonen (77). Daarnaast draagt ook het extern magneetveld bij tot het uiteindelijk effect van de magnetische partikels op de relaxatie van de weefsels. Bij een groter magneetveld, gaat de magnetisatie van de deeltjes immers van 0 tot volledige saturatie magnetisatie en zal bijgevolg hun effect op de relaxatie ook toenemen (78).