Signaalcodering

Zoals eerder aangehaald, wordt bij MRI-beeldvorming de patiënt in een magneetveld met veldsterkte B0 gebracht, wat leidt tot alignering van de spins volgens de lengteas van de patiënt, de z-as. Wanneer het weefsel geëxciteerd wordt via een 90°-puls, zullen de spins kantelen naar het transversale vlak en een precessiebeweging maken rond de z-as. Deze precessiebeweging geeft in de spoelen aanleiding tot een signaal dat gebruikt zal worden om het beeld te construeren. Het probleem is dat op de hierboven beschreven manier het niet geweten is van waar het signaal precies afkomstig is. Hiervoor zal gebruik gemaakt worden van gradiënten (2, 6, 10).

De eerste stap in het coderen van het signaal bestaat erin een gradiënt aan te leggen in het magnetisch veld volgens de z-as. Door deze lineaire gradiënt in de veldsterkte, zal zich eveneens een lineaire gradiënt instellen in de Larmorfrequentie waarmee de protonen hun precessiebeweging uitvoeren. Wanneer bij excitatie een radiofrequente golf met een zekere frequentie door het weefsel gestuurd wordt, zullen bijgevolg enkel de protonen met de overeenkomstige Larmorfrequentie kantelen naar het xy-vlak en zo aanleiding geven tot een signaal. Er zal dus slechts een ‘snede’ van het weefsel geëxciteerd kunnen worden (2, 6, 10).

Om te weten van waar in deze ‘snede’ het signaal precies komt, zullen echter ook een x- en y-coördinaat aan het signaal gekoppeld moeten worden. Dit gebeurt door de fasecodering en het aanleggen van frequentiebanden. Alvorens het signaal uit het weefsel opgevangen wordt via de spoelen, wordt kortstondig een gradiënt aangelegd in de y-as. De precessiebeweging van de protonen in een strook met een iets grotere veldsterkte zal een beetje versnellen waardoor na afleggen van de gradiënt er een faseverschil zal bestaan tussen de verschillende stroken. Op het moment dat het signaal gecapteerd wordt, wordt de gradiënt volgens de x-as aangelegd. Deze gradiënt zorgt voor veranderingen in de resonantiefrequentie naargelang de positie op de x-as.

Dit proces waarbij achtereenvolgens een gradiënt wordt aangelegd in de y- en de x-richting, wordt een aantal keer doorlopen totdat de geselecteerde ‘snede’ als het ware volledig opgedeeld is in ‘weefselblokjes’ of voxels. Op basis van de fase-verschuiving en de frequentie van het gecapteerde signaal kan nu exact bepaald worden van waar in het geëxciteerde vlak het signaal afkomstig is (2, 6, 10). Deze analyse van de signalen en omzetting ervan tot een beeld op de monitor gebeurt via een twee- of driedimensionele Fourier transformatie (2, 6, 7, 10).

9 4.4.2. Pulssequentie

MRI is een veelzijdige beeldvormingstechniek waarbij verschillende methoden bestaan om een beeld te bekomen, naargelang wat men wenst te zien. Hiervoor worden verschillende schema’s gebruikt waarbij het exciteren van het weefsel en het uitlezen van het signaal heel specifiek geprogrammeerd wordt. Dit geheel wordt beschreven in de pulssequentie. Afhankelijk van de aard van de pulsen en tijd ertussen, kunnen dus verschillende sequenties onderscheiden worden (1, 2, 6, 7, 10).

De voornaamste parameters die een rol spelen in deze pulssequenties zijn de repetitietijd (TR) en de echotijd (TE). De repetitietijd is de tijd die verstrijkt tussen twee excitatiepulsen. Deze TR is belangrijk voor beelden die gebaseerd zijn op verschillen in T1. Stel twee weefsels die in rust eenzelfde longitudinale magnetisatie hebben, maar een andere T1-constante. Als men na de excitatie van deze beide weefsels lang genoeg wacht, zullen ze ongeacht hun T1-waarde allebei opnieuw hun maximale longitudinale magnetisatie bereiken. Bij de volgende excitatiepuls zal de transversale magnetisatie en bijgevolg ook het uitgezonden signaal voor beide weefsels even groot zijn. Op dat moment is er weinig T1-contrast. Als TR ingekort wordt, zal op het moment van de volgende excitatie het weefsel met de langste T1-waarde minder hersteld zijn en een beperktere transversale magnetisatie vertonen dan het andere weefsel. Door het verkorten van de TR kan het T1-contrast dus verhoogd worden (1, 2, 6, 7, 9, 10).

Figuur 5 Illustratie van de assen bij MRI beeldvorming. De z-as is bij conventie volgens de lengteas van de patiënt.

De x- en y-as bepalen dus het transversale vlak.

(https://encrypted-tbn0.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcQmEyox4h8anvMMV8sAmsO3NzluQN0QBED9MnCai92MOXuG0zDW_g)

10

De echotijd geeft aan hoe lang het duurt om een signaal (een ‘echo’) te verkrijgen na de excitatie door de initiële 90°-RF-puls. Voor eenzelfde TE zal weefsel met een korte T2-waarde minder signaal genereren dan weefsel met een hogere T2-waarde. Een lage T2-constante wijst immers op een snelle defasering. Deze snelle defasering van spins zorgt ervoor dat de transversale magnetisatie nagenoeg volledig verdwenen is op het moment van signaalcaptatie waardoor het FID-signaal beperkt is. Een voldoende lange TE kan deze verschillen in defasering benadrukken en leiden tot een verhoging in het T2-contrast. Bij te lange TE daarentegen, zullen alle weefsels op het moment van het signaal volledig gerelaxeerd zijn, wat het contrast opnieuw beperkt (1, 2, 9, 10).

4.4.2.1. Spin echo beeldvorming

Bij spin echo beeldvorming (SE) wordt eerst een 90°-RF-puls gegeven. Door deze puls kantelen de spins van de protonen naar het xy-vlak waar ze allemaal in fase een precessiebeweging rond de z-as maken. Deze maximale transversale magnetisatie leidt tot een eerste sterk FID-signaal.

Dit signaal neemt echter snel af in sterkte door T2* verval. Men kan stellen dat de dipolen nog steeds een precessiebeweging maken in dezelfde richting, maar aan verschillende snelheden.

Om het verlies aan signaalsterkte tegen te gaan, kan na de eerste radiofrequente puls nog een tweede RF golf toegediend worden die de dipolen 180° zal doen kantelen, namelijk een 180°-RF-puls die op het tijdstip TE/2 wordt gegeven. Dit heeft als gevolg dat de precessie nu in de omgekeerde richting gaat, maar vooral dat de dipolen weer in fase bewegen. Deze refasering zorgt voor een tweede signaal, de ‘echo’, alvorens het eerste signaal volledig uitgedoofd is. Het echosignaal is echter niet zo sterk als het initiële signaal - het is immers nog onderhevig aan T2 -relaxatie - en is uiteraard ook onderworpen aan een defasering die desgewenst weer omgekeerd kan worden door een nieuwe 180°-RF-puls te geven.

Figuur 6 Belang van het correct instellen van de repetitietijd en echotijd bij T1- en T2-gewogen beelden.

(http://www.revisemri.com/images/t1differences.gif en http://www.revisemri.com/images/t2differences.gif)

11

Door deze SE techniek kunnen extrinsieke oorzaken van defasering weggenomen worden. Het T2 verval door intrinsieke factoren kan niet tegengegaan worden (2, 6, 7, 10).

4.4.2.2. Gradiënt echo beeldvorming

Zoals de term reeds doet vermoeden, berust gradiënt echo beeldvorming op het aanleggen van gradiënten in het magnetisch veld volgens de verschillende lichaamsassen. Het principe werd eerder al besproken bij ‘signaalcodering’. Door het schakelen met gradiënten in de x-, y- en z-as wordt het weefsel opgedeeld in kleine ‘weefselblokjes’ of voxels die elk een specifiek signaal uitzenden na de excitatie met de initiële 90°-RF-puls. Ook hier worden Fourier transformaties gebruikt om de gecapteerde signalen te reconstrueren tot een beeld op de monitor (2, 6, 10).

4.4.3. Beeldcontrast 4.4.3.1. T1-contrast

T1-gewogen beelden berusten op verschillen in de T1-waarden van weefsels. Deze verschillen kunnen geaccentueerd worden door in de pulssequenties de tijd tussen de excitatiepulsen te verkorten m.a.w. door een inkorting van de TR. Voor twee weefsels met eenzelfde longitudinale magnetisatie in rust, maar met een verschillende T1-waarde, zal een verkorting van de TR een toename van het T1-contrast veroorzaken. Bij een lange TR kunnen beide weefsels opnieuw de maximale longitudinale magnetisatie bereiken en vertonen ze bij de volgende puls een gelijke transversale magnetisatie en dus ook dezelfde signaalsterkte. Bij een korte TR zal het weefsel met de langste T1 niet volledig hersteld zijn en bij de volgende puls een geringere transversale magnetisatie en signaalsterkte vertonen dan het weefsel met de kortere T1-waarde (1, 2, 6, 7, 9, 10). Voor MRI-beelden gebaseerd op T1-contrast zal men dus kiezen voor een korte TR, meestal minder dan 500 ms. Ook de echotijd of TE is bij T1-gewogen beelden kort om de invloed van T2 te vermijden (1, 2, 7, 9, 10).

Figuur 7 Grafische voorstelling van de pulsen die toegediend worden bij spin echo beeldvorming en de daaruit volgende signalen zoals ze gecapteerd worden door de spoelen. (Scherzinger AL. 1985) (7)

12 4.4.3.2. T2-contrast

T2-gewogen beelden berusten op verschillen in de T2-waarden van weefsels. Deze verschillen in T2-waarden komen sterker tot uiting bij een langere echotijd of TE. Deze echotijd geeft aan hoe lang het duurt om na een 90°-RF-puls een signaal te verkrijgen. Bij een constante TE zal een weefsel met een kortere T2-waarde minder signaal genereren omdat op het moment van de registratie de transversale magnetisatie al grotendeels of volledig verdwenen is. Als de TE onvoldoende lang is, is de relaxatie op het moment van de registratie gering en bestaat er weinig contrast tussen de weefsels door de beperkte verschillen in signaalsterkte. De TE mag echter ook niet te lang zijn, anders zijn alle weefsels volledig gedefaseerd en is er niet langer een signaal. Bij T2-gewogen beelden wordt de TE meestal ingesteld op meer dan 60 ms en deze wordt gecombineerd met een lange TR om T1-effecten te vermijden (1, 2, 8, 9).

4.4.3.3. Protondensiteitscontrast

Wanneer een lange TR gecombineerd wordt met een korte TE, worden zowel de T1- als de T2 -contrasten geminimaliseerd. De signaalsterkte is in deze beelden afhankelijk van de densiteit van de protonen in het bestudeerde voxel, daarom wordt van protondensiteitsbeelden gesproken (2, 6, 9). De beelden vertonen minder contrast dan T1- of T2-gewogen beelden en worden dan ook minder frequent aangevraagd (2). Toch zijn er indicaties waarbij protondensiteitsbeelden verkozen worden. Zo zijn protondensiteitsbeelden superieur ten opzichte van CT-beelden voor wat betreft het onderscheid tussen grijze en witte stof in het centraal zenuwstelsel (2, 6).

Echotijd (TE) Repetitietijd (TR)

T1-contrast kort kort

T2-contrast lang lang

Protondensiteitscontrast kort lang

4.5. Contraststoffen

Er werd reeds eerder vermeld dat MRI een beeldvormingstechniek is met verschillende voordelen zoals het feit dat er geen nood is aan ioniserende stralen en het niet-invasieve karakter van de techniek. Ook de hoge spatiale resolutie en goede weergave van de weke delen worden vaak aangehaald als pluspunten (1-8). De sensitiviteit van MRI is hoog, maar toch beperkt in vergelijking met nucleaire beeldvorming. Om die reden werden verschillende contraststoffen ontwikkeld die aangewend kunnen worden bij MRI. De werking van deze contraststoffen is afhankelijk van hun chemische samenstelling die hieronder besproken wordt (3, 8, 9).

13

4.5.1. Contraststoffen voor T1-gewogen beelden

Voor het versterken van het contrast in T1-gewogen beelden wordt gebruik gemaakt van probes met paramagnetische eigenschappen. Dit wil zeggen dat de probes een metaalion bevatten met een permanent magnetisch moment door de aanwezigheid van ongepaarde elektronen in de atoomstructuur. Toch is er geen magnetisatie in de afwezigheid van een extern magneetveld (1, 3, 7, 13-15).

Het frequentst gebruikte metaalion is gadolinium (⁶⁴Gd³⁺), dat door zijn lange T1-constante ten opzichte van andere weefsels zorgt voor een sterker signaal op T1-beelden. De gadolinium-verbindingen worden intraveneus toegediend en worden vaak aangewend om arteriën beter in beeld te brengen (1, 3, 5, 7, 8). Naast gadolinium worden ook andere metaalionen zoals mangaan (²⁵Mn²⁺) of dysprosium (⁶⁶Dy³⁺) gebruikt die eveneens zorgen voor versterking van het T1-signaal, daarom worden ze ‘positieve contraststoffen’ genoemd (3, 5, 8, 14-16). In ongebonden staat zijn de metaalionen echter vrij toxisch. Om die reden worden ze gebonden aan chelerende liganden die hun toxiciteit beperken, zoals DTPA of di-ethyleentriaminepenta-azijnzuur (3, 5, 7).

4.5.2. Contraststoffen voor T2-gewogen beelden

SPIONs (superparamagnetic iron-oxide nanoparticles) zijn een eerste voorbeeld van een T2 -contrastmiddel. De kern van deze partikels bestaat uit een ijzeroxide (zoals Fe3O4 of Fe2O3) of een samenstelling van ijzer en mangaan (3, 13, 15, 17-19). Net als bij T1-contraststoffen ontstaat een permanent magnetisch moment door de aanwezigheid van ongepaarde elektronen, maar dit magnetisch moment is aanzienlijk groter dan bij T1-contrastmiddelen. Daarom wordt van super-paramagnetisme gesproken (3, 9, 14, 15). In de afwezigheid van een extern magneetveld is hier eveneens geen magnetisatie (3, 9, 13-15). Een polymeer omhulsel rond de kern verhindert de aggregatie van de partikels en bestaat meestal uit dextraan, citraat of polyethyleenglycol (3, 5, 15, 19-21). De kenmerken van het kapsel en het superparamagnetisme dragen samen met de deeltjesgrootte en de gevoeligheid voor een magnetische omgeving bij tot de effectiviteit van de partikels (13, 22).

14

Als SPIONs in een extern magnetisch veld gebracht worden, induceren ze kleine magnetische veldjes die de relaxatie van de protonen in de omliggende watermoleculen verstoren. Dit leidt tot een snellere spin-spin relaxatie met een verkorten van T2- en T2*-constanten. De versnelde transversale relaxatie geeft op zijn beurt aanleiding tot een vermindering van de signaalsterkte bij T2-gewogen beelden; dit donkereffect op het beeld verklaart waarom deze stoffen ‘negatieve contraststoffen’ genoemd worden (3, 8, 9, 14, 16-20, 23-25). Dit negatief contrasteffect wordt als nadelig beschouwd aangezien het soms moeilijk te onderscheiden is van andere oorzaken van een hypo-intens signaal zoals een bloeding, calcificatie of metaaldepositie in het lichaam (3, 9). Toch vormen de SPIONs een waardig alternatief voor gadolinium-chelaten omwille van hun superparamagnetisme, hoge relaxiviteit, biologische afbreekbaarheid, lage toxiciteit en chemische stabiliteit (3, 5, 9, 17, 18). De hoge relaxiviteit houdt in dat reeds met een beperkte hoeveelheid contrastmiddel een belangrijk verschil in relaxatietijd bekomen kan worden. De relaxiviteit is afhankelijk van de chemische samenstelling, oppervlaktekenmerken en grootte van de partikels (3, 8, 18, 20, 26).

Andere T2-contrastmiddelen zijn de ferrieten waarbij een ijzeratoom in de kern van het partikel vervangen wordt door een ander transitiemetaal zoals mangaan (Mn), koper (Cu) of nikkel (Ni) (3, 9, 14). Van deze ferrieten geeft MnFe2O4 het sterkste contrast waardoor het aangewend kan worden als ultragevoelige probe die bovendien niet toxisch is bij de concentraties die gebruikt worden voor beeldvorming (3, 9, 18).

Ten slotte kunnen ook legeringen gebruikt worden om het contrast van T2-beelden te versterken.

Niet alle combinaties zijn echter even geschikt als contrastmedium. Zo moeten de partikels

Figuur 8 SPIONs onderworpen aan een extern statisch magneetveld induceren in dit magneetveld inhomogeniteit door hun eigen kleine magneetveldjes. Deze veldjes verstoren de relaxatie van de protonen in de omliggende watermoleculen en versnellen de T2-relaxatie met een hypo-intens (donker) effect op het beeld tot gevolg.

(Shokrollahi H. 2013) (3)

15

bestaande uit legeringen met kobalt (Co) of platinum (Pt) gestabiliseerd worden door coatings om de toxiciteit van deze ionen te beperken (3, 9, 15, 27).

4.6. Moleculaire MRI of mMRI

Moleculaire MRI houdt in dat MRI-technieken aangewend worden om op een niet-invasieve manier en met een hoge sensitiviteit de biologische processen in het lichaam in beeld te brengen.

Aangezien de specificiteit van MRI doorgaans beperkt is, wordt hiervoor gebruik gemaakt van contraststoffen die specifieke moleculen of cellen kunnen opsporen. Het vroegtijdig aantonen van moleculaire merkers van ziekte of bepaalde celtypes kan bijdragen tot een snellere diagnose van ziektebeelden. Zo kan mMRI bijvoorbeeld gebruikt worden om amyloïde plaques vast te stellen bij de ziekte van Alzheimer. Gecombineerd met kennis van biomoleculaire en genetische kenmerken die de effectiviteit van een behandeling bij een specifiek persoon bepalen, zal deze vroegtijdige detectie hopelijk leiden tot een meer individu-gerichte behandeling door therapie in toenemende mate af te stemmen op het profiel van de patiënt en zo een betere prognose te bekomen (5, 14-16). Bovenstaande toepassing in de ziekte van Alzheimer zal samen met andere toepassingen verder besproken worden bij ‘toepassingen van ijzeroxide partikels’.

5. Doelstelling

Zoals eerder al aangehaald werd, is MRI een techniek die gepaard gaat met een hoge spatiale resolutie en een uitstekende weergave van de weke delen. Dit maakt dat er doorgaans geen nood is aan extern toegediende contraststoffen aangezien de radioloog verschillende fysiologische parameters in beeld kan brengen naargelang wat hij wenst te zien. In sommige situaties kan het echter wenselijk zijn om het weefselcontrast lokaal of specifiek te verhogen. Hierbij kan een beroep gedaan worden op gadolinium-gebaseerde contraststoffen die het contrast in T1 -gewogen beelden verhogen of op contraststoffen die een effect hebben op T2-gewogen beelden.

Een voorbeeld van een dergelijke contraststof zijn de ijzeroxide-partikels. Door labelen van of endocytose van deze partikels kan beeldvorming met een hogere specificiteit en sensitiviteit bekomen worden en kan men spreken van mMRI (moleculaire MRI) dat het onderwerp vormt van deze thesis. De masterproef tracht een beeld te scheppen van deze partikels en hun eigenschappen om vervolgens mogelijke preklinische en klinische toepassingen ervan te bespreken. Hierbij wordt ook aandacht besteed aan gevaren en beperkingen van deze techniek, contra-indicaties en dergelijke.

16

6. Methodologie

Voor dit literatuuronderzoek werd in de eerste plaats gebruik gemaakt van de database Pubmed.

Omdat besloten werd het werk aan te vangen met een beschrijving van de basisprincipes van MRI, werd eerst gezocht naar artikels die deze basistechnieken duidelijk toelichtten. Met oog op het vinden van een Nederlandstalig basisartikel werd in de zoekmachine Google moleculaire beeldvorming en MRI ingegeven. Zo werd het eindwerk ‘Moleculaire en Functionele Beeldvorming met Magnetische Resonantie Beeldvorming (MRI)’ van Sebastiaan Vermeulen voor de Universiteit Gent gevonden. Na het lezen van de inleiding van dit werk, die eveneens handelde over de basis van MRI, werd besloten via de sneeuwbalmethode referenties te zoeken die ook geschikt zouden kunnen zijn voor dit literatuuronderzoek. In Pubmed werd "magnetic resonance imaging"[Majr] AND "basic principles"[All Fields] gecombineerd met de filter full text om enkel die artikels te weerhouden waarvan een volledige versie beschikbaar was. Na screening van de titels en abstracts, werden enkele Engelstalige artikels weerhouden die handelden over de basisprincipes van MRI.

Het grootste deel van de artikels voor uiteindelijk gebruik in de sectie ‘resultaten’ werd gevonden door middel van de eerder algemene zoekterm “magnetic resonance imaging"[Majr]

AND "contrast media"[Majr]. Om het aantal resultaten in te perken werden ook de filters full text en review aangewend en werd de taalselectie ingesteld op Nederlands, Engels, Frans en Duits. Een selectie werd gemaakt op basis van screening van de titels en abstracts. Uiteindelijk werden toch enkel de Engelstalige artikels weerhouden. Omdat de thesis specifiek handelt over het gebruik van ijzeroxide partikels bij MRI, werd ook de combinatie "magnetic resonance imaging"[Mesh] AND "ferrosoferric oxide"[Mesh] gebruikt als zoekopdracht. Een van de artikels die via deze zoekterm gevonden werd, was ‘Development and application of endothelium-targeted microparticles for molecular magnetic resonance imaging’. Dit artikel werd me eerder al ter beschikking gesteld door de promotor en co-promotor aangezien deze review niet gratis online te vinden is. De inhoud gaf reeds een goed beeld over de kenmerken van micropartikels en hoe deze de binding aan hun doelwit kunnen beïnvloeden.

Bij de zoektocht naar artikels die zeer goed aanleunden bij het onderwerp van deze thesis, werd ook gezocht naar verwante artikels door te zoeken in de secties cited by en similar articles.

Na selectie van artikels in Pubmed, werd ook gebruik gemaakt van Web of Science. Via deze database werd zowel gekeken naar het aantal citaties bij een welbepaald artikel als naar de impactfactor van het tijdschrift waarin het verscheen. Deze cijfers dienden niet zozeer om

17

artikels te verwerpen, maar wel om in te schatten welke waarschijnlijk de meest waardevolle informatie zouden bevatten. Hierbij werd wel rekening gehouden met de subjectiviteit van de impactfactor aangezien deze op verschillende manieren door de uitgevers en de actualiteit van de topics beïnvloed kan worden.

Vervolgens werden de artikels doorgelezen, gaande van de meer algemene artikels naar artikels die specifiek toegespitst waren op een specifiek deelonderwerp. Naarmate er meer toepassingen en kenmerken van de partikels aan bod kwamen, werden soms ook specifiekere zoekopdrachten opgesteld om bepaalde aspecten verder uit te diepen. Voorbeelden hiervan zijn de zoektermen

"Viscosity"[Mesh] en "Cell Tracking"[Mesh] die telkens gecombineerd werden met de term

"Ferrosoferric Oxide"[Mesh]. Bovendien werd ook bij deze zoekopdrachten steeds de filter full text gebruikt teneinde de resultaten die enkel een abstract bevatten uit te sluiten.

"Ferrosoferric Oxide"[Mesh]. Bovendien werd ook bij deze zoekopdrachten steeds de filter full text gebruikt teneinde de resultaten die enkel een abstract bevatten uit te sluiten.

In document MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE (pagina 15-0)