Klaring en biocompatibiliteit

In vergelijking met de paramagnetische contraststoffen die voornamelijk gebruikt worden voor het maken van T1-gewogen beelden, vertonen superparamagnetische contraststoffen een groter magnetisch moment als ze in een extern magneetveld gebracht worden. Voor deze stoffen volstaat dus een lagere dosis om een contrast te bekomen (3). De wijze van toediening van deze contrastmiddelen is afhankelijk van de grootte van de partikels en wat in beeld gebracht moet worden. Meestal worden ijzeroxide partikels intraveneus toegediend, zeker indien het USPIOs betreft (14, 15). Er zijn echter ook enkele SSPIOs op de markt die bestemd zijn voor oraal gebruik (14, 33). Hun afmetingen schommelen meestal tussen de 300 nm en 3,5 µm (15, 16).

21

Deze oraal toegediende middelen worden gebruikt om het gastro-intestinaal stelsel in beeld te brengen (7, 33). Om metabolisatie van de partikels te vermijden, worden ze voorzien van een onoplosbaar en niet biologisch afbreekbaar omhulsel (14, 19). Zo is ferumoxsil (Gastromark^® en Lumirem^®) een oraal toegediend middel voor gastro-intestinale toepassing. Het bestaat uit deeltjes met een diameter van meer dan 300 nm die omgeven zijn door een dunne laag inerte siliconen die metabolisatie ervan tegengaan (3, 16, 33-36). Deze oraal toegediende middelen worden onder andere aangewend om op niet-invasieve wijze een cholangiopancreaticografie te verrichten via MRI of om eventuele anatomische afwijkingen in de darmen op te sporen (19).

Ondanks hun veilig profiel en bewezen effectiviteit, worden deze ijzeroxide partikels niet zo frequent gebruikt (33).

De frequentst gebruikte toedieningswijze van ijzeroxide partikels is nog steeds de systemische toediening door middel van een intraveneuze injectie (14, 15). Van alle mogelijke materialen die bestaan om magnetisch beïnvloedbare partikels te creëren, is magnetiet een van de meest bestudeerde voor wat betreft toxiciteit, metabolisatie, biocompatibiliteit en farmacokinetische eigenschappen na systemische toediening. Uit deze onderzoeken is gebleken dat magnetiet niet alleen een zeer lage tot verwaarloosbare toxiciteit heeft, maar ook een excellente relaxiviteit en biocompatibiliteit (3, 9, 13, 16, 17, 21, 37-40). Magnetische partikels vervaardigd uit magnetiet kunnen in principe het ontstaan van reactive oxygen species in het organisme bevorderen en leiden tot verminderde celproliferatie tot zelfs celdood (39, 41). Bij diagnostische hoeveelheden van 20-50 mg zijn deze effecten echter niet typisch. Een dergelijke hoeveelheid ijzer is immers erg klein in vergelijking met de gemiddelde ijzervoorraad van 4 g in het menselijk lichaam (16, 18, 19, 39, 41, 42). In zeldzame gevallen kunnen er wel klachten optreden van rugpijn, hoofdpijn, lage bloeddruk of allergische reacties (40). Het toxiciteitsprofiel van de ijzeroxides is dus over het algemeen erg gunstig. Daarom vormen ze ook een goed alternatief voor contraststoffen op basis van gadolinium bij patiënten met een beperkte nierfunctie. Bij deze patiënten bestaat er immers een risico op nefrogene systemische fibrose bij het toedienen van gadolinium (3, 19, 43-45).

De halfwaardetijd van ijzeroxide partikels in de bloedbaan is afhankelijk van verschillende factoren zoals de grootte, coating en lading van de partikels. Ook de toegediende dosis contrast speelt een rol in de circulatieduur van de deeltjes (9, 28, 36, 46). Doorgaans hebben de partikels een halfwaardetijd van enkele minuten voor deeltjes groter dan 40 nm tot uren voor de kleinere deeltjes. Voor sommige toepassingen is dit echter te kort en wordt gebruik gemaakt van rode bloedcellen beladen met magneetdeeltjes of wordt de opname van de partikels door de lever

22

tegengegaan door voor de injectie van het contrast een vetachtige substantie zoals Intralipid^® toe te dienen. Dit product kan de opname van partikels tot 50% verminderen en de circulatietijd gevoelig verlengen. Dit is interessant in situaties waarin de ijzeroxide partikels gebruikt worden om andere structuren dan de lever in beeld te brengen (13, 36, 46-50).

De grootte van de magnetische partikels is een van de voornaamste factoren die bepaalt hoe en hoe snel de deeltjes uit het lichaam verwijderd worden (3, 9). Hierbij kan onderscheid gemaakt worden tussen ijzeroxide partikels die groter zijn dan 40 nm (SSPIOs en MPIOs) en de partikels die kleiner zijn dan 40 nm (USPIO).

SSPIOs en MPIOs worden vrij snel en op niet-specifieke wijze opgenomen door de monocyten, macrofagen en oligodendrogliale cellen van het reticulo-endotheliaal systeem (RES) en zo verwijderd uit de bloedbaan (9, 13, 15, 22, 28, 40, 48, 51-53). Dit maakt dat de grotere partikels een halfwaardetijd hebben van slechts enkele minuten in onze bloedbaan (13, 48). De snelheid van opname door deze cellen neemt bovendien toe naarmate de diameter van de partikels groter wordt (4, 22). Grotere deeltjes worden immers sneller geopsoniseerd (beladen met component) en geklaard door het RES (3, 28, 29). De partikels komen vooral terecht ter hoogte van de lever, de milt, het beenmerg en in mindere mate de lymfeknopen (14-16, 19, 51, 54-56).

Na de opname in de macrofagen worden de deeltjes lysosomaal afgebroken (9, 51, 57). Het ijzer uit de kern wordt onder de vorm van hemosiderine en/of ferritine gerecycleerd om aan de lichaamsvoorraad ijzer toegevoegd te worden (9, 19, 29, 40, 51, 58). Het ijzer uit de kern wordt gebruikt bij de hematopoëse en voor het aanvullen van het ijzer dat via de feces verloren gaat door afschilfering van epitheliale cellen in de gastro-intestinale tractus (9, 13, 36, 40). De afbraak en klaring van het coating-materiaal kan variëren, maar gebeurt voor dextraan vooral renaal (36, 40, 58).

De hierboven besproken niet-specifieke opname van de grotere SPIOs door het RES maakt het mogelijk om via MRI klinisch en preklinisch diagnoses te stellen (19). Zo beschikken tumorale cellen niet over een RES en kunnen ze bijgevolg geen magnetische partikels opnemen. Hun relaxatietijd zal dus niet beïnvloed worden, waardoor ze onderscheiden kunnen worden van de gezonde weefsels (3, 14, 19). In zieke weefsels zullen de deeltjes immers geen aanleiding geven tot verlies in signaalintensiteit, waardoor het contrast met het gezond weefsel versterkt wordt (3, 19). Zo kunnen onder andere primaire en secundaire leverletsels in beeld gebracht worden (19, 28).

23

USPIOs en VSOPs zijn kleiner dan de SSPIOs en MPIOs en hebben vaak een hydrofiele mantel.

Hierdoor worden ze minder snel herkend en opgenomen door macrofagen in lever en milt (16, 28). De halfwaardetijd van deze partikels kleiner dan 40 nm is bijgevolg langer dan die van de grotere partikels. Doordat deze kleine deeltjes langer in de bloedbaan aanwezig zijn, kunnen ze specifiek gebruikt worden om de circulatie in beeld te brengen en verhoogt bovendien de kans dat ze in de diepere weefsels kunnen penetreren om ook daar voor contrast te zorgen (14, 28, 54). Toch is de halfwaardetijd slechts in de grootteorde van minuten tot uren (36, 46). Voor het maken van een angiografie moet het bloed verzadigd zijn met contrast. Dit is echter moeilijk bij dergelijke halfwaardetijden (20). Om de relatief korte circulatietijd van ijzeroxide partikels te omzeilen, kunnen ze toegediend worden onder vorm van rode bloedcellen aangezien deze een biologisch halfleven hebben van ongeveer 3 maanden (50). Het laden van rode bloedcellen dient echter in een laboratorium te gebeuren aangezien ze de SPIOs niet spontaan opnemen (20, 59). De VSOPs met hun diameter kleiner dan 5 nm, kunnen zelfs door de glomeruli en worden dus renaal geklaard (9, 13, 60). De ideale diameter van partikels voor systemische toediening is bijgevolg 10-100 nm. Klein genoeg om massale opname door de macrofagen te vermijden en groot genoeg om niet te snel renaal geklaard te worden (13).

Een tweede belangrijke factor die een rol speelt in de klaring van ijzeroxide partikels, is het al dan niet coaten van de partikels (4). Naakte partikels (i.e. een ijzeroxide kern zonder mantel) vertonen de neiging om na toediening te agglomereren (13, 15, 61, 62). Deze neiging tot aggregatie van de partikels kan verklaard worden door magnetische interacties en van der Waals krachten tussen de deeltjes (20, 28, 63). Ook de adsorptie van plasmaeiwitten uit de bloedbaan draagt bij tot de clustervorming (13, 15). Naarmate de cluster groter wordt, zal deze sneller geklaard worden via het RES (4, 64). Als het aggregaat te groot wordt, is zelfs embolisatie van de vaten mogelijk (13, 15, 61). Er is dus nood aan voldoende kleine partikels die door een goed surfactant beschermd worden (61). Het coaten van de ijzeroxide deeltjes beschermt niet alleen

Figuur 11 (A) MRI beeld zonder toegevoegd contrast. Er zijn geen duidelijke letsels te zien in de lever. (B) MRI beeld na contrasttoediening. Aangezien de tumorcellen niet beschikken over een RES, nemen ze geen ijzeroxide partikels op. Ze zijn goed te onderscheiden van gezond leverparenchym dat door contrastopname een verminderde signaalintensiteit heeft. (Hofmann-Amtenbrink M. 2010) (15)

24

tegen ongewenste aggregatie, maar ook tegen de oxidatie van de kern (4, 13, 20, 63). Zo kan het omhullen van de kern met dextraan of een coat van polymeren helpen om de partikels langer te laten circuleren. Op deze manier komen meer deeltjes terecht ter hoogte van het doelwitorgaan (64).

Niet enkel de coating op zich, maar ook de lading van de coat speelt een rol in de herkenning door macrofagen en bijgevolg ook in de klaring van de deeltjes (65). SPIOs met een neutraal oppervlak worden minder snel geopsoniseerd en geklaard dan partikels met een sterk ionisch omhulsel. Ook een hydrofiele mantel werkt beschermend tegen opname door de macrofagen.

Hydrofobe coatings hebben daarentegen een beduidend korter halfleven (9, 28, 29, 48, 66).

Tot slot kan ook de toegediende dosis contrast een invloed hebben op de halfwaardetijd van de deeltjes in het lichaam. Naarmate de toegediende dosis hoger wordt, neemt ook de circulatietijd van sommige partikels toe. Zo kunnen SPIOs met een silica coating op dosis-afhankelijke wijze een cytotoxisch effect uitoefenen op de macrofagen die instaan voor hun klaring en bijgevolg de verdere klaring vertragen. De dosis-afhankelijkheid van de halfwaardetijd is echter minimaal in vergelijking met de invloed die de deeltjesgrootte, lading en coating hebben (20, 22, 29).

Uit het bovenstaande kan geconcludeerd worden dat er veel verschillende factoren de klaring van de ijzeroxide deeltjes in het lichaam beïnvloeden. Wanneer er om een bepaalde reden nood is aan seriële beeldvorming, is het belangrijk dat de deeltjes lang genoeg circuleren om een goed beeld te kunnen maken, maar anderzijds ook voldoende snel geklaard worden om bij de volgende beelden geen aanleiding te geven tot aspecifieke contrasteffecten (4). Een goede kennis van de contrastmiddelen en hun eigenschappen is dus noodzakelijk.