R.A.S. Hoek en M. Bakker longartsen afdeling longziekten en tuberculose Erasmus MC, Rotterdam
I
In de rubriek ‘klinische les’bespreken we aan de hand van casuïstiek verschillende aspecten van tuberculose. In deze les wordt ingegaan op tuberculose bij transplantatiepatiënten
CT-scan casus 1: Abces rechteronderbuik ter plaatse van de verwijderde transplantaatnier.
Retroperitoneale lymfadenopathie.
28 Tegen de Tuberculose, jaargang 109, nr. 2, 2013
11
Tegen de Tuberculose, jaargang 109, nr. 2, 2013
K L I N I S C H E L E S
Casus 1
De eerste patiënt is een 35-jarige Pakistaanse man die op 20-jarige leeftijd naar Nederland is gekomen.
De voorgeschiedenis vermeldt sinds 2003 de diagnoses IgA-nefropathie,
schrompelnieren en hypertensie. In 2005 ontwikkelt hij chronisch nier-falen, waarvoor hij op de wachtlijst voor niertransplantatie wordt ge-plaatst. In 2007 vertrekt hij echter naar Pakistan voor een transplan-tatieprocedure.
Tijdens de terugvlucht naar Neder-land wordt de patiënt onwel. Na landing wordt hij direct opgenomen in ons ziekenhuis, waar de diagnose cytomegalovirus (CMV)-reactivatie wordt gesteld. De opname wordt gecompliceerd door ernstige infec-tieuze problemen met abcesvorming door multiresistente E. coli-bacterie rond het niertransplantaat, dat
na een maand verwijderd moet worden. Histologisch onderzoek van deze nier toont uitgebreide necrose met veel afweercellen zonder dat pathogene microörganismen aange-toond worden. Ook na aanvullende abcesdrainages (op basis van E. coli) blijft patiënt koortspieken houden waarvoor geen sluitende verklaring wordt gegeven, behalve dat een CT-scan uitgebreid lymklieren toont, met name retroperitoneaal (zie CT-scan casus 1). Een punctie uit een retroperitoneale klier laat een granu-lomateuze, necrotiserende ontste-king zien met positieve PCR voor Mycobactyerium tuberculosis. De tbc-kweek blijft uiteindelijk negatief;
ook nuchtere maaginhoud en micro-biologisch onderzoek van ascites en bloed leveren geen kweekbevestiging.
De patiënt start met een tbc-behan-deling die bestaat uit negen maanden rifampicine, isoniazide en etham-butol, waarop hij vrij snel koorts- en klachtenvrij raakt. In de laatste maand ontstaan vrij acuut ernstige visus-stoornissen, geduid als ethambutol-toxiciteit. Het gezichtsvermogen her-stelt zich na maanden voor een groot deel, doch niet volledig. Uiteindelijk krijgt patiënt in 2011 een tweede niertransplantatie, nu met blijvend goede nierfunctie.
Casus 2
De tweede patiënt is een 38-jarige Nederlandse vrouw met een voorge-schiedenis van een ernstig long-emfyseem waarbij ze uiteindelijk een respiratoire insufficiëntie ontwikkelt.
Tuberculose en transplantatie
R.A.S. Hoek en M. Bakker longartsen afdeling longziekten en tuberculose Erasmus MC, Rotterdam
I
In de rubriek ‘klinische les’bespreken we aan de hand van casuïstiek verschillende aspecten van tuberculose. In deze les wordt ingegaan op tuberculose bij transplantatiepatiënten
CT-scan casus 1: Abces rechteronderbuik ter plaatse van de verwijderde transplantaatnier.
Retroperitoneale lymfadenopathie.
12 Tegen de Tuberculose, jaargang 109, nr. 2, 2013
K L I N I S C H E L E S
Zij wordt naar ons ziekenhuis ver-wezen ter beoordeling van de moge-lijkheid van een longtransplantatie.
Onderdeel van de screening voor longtransplantatie is een tubercu-linehuidtest, die 0 mm is, een aura-mine- en sputumkweek, beide zijn negatief, en een CT-scan, die behou-dens longemfyseem geen afwijkin-gen laat zien. Zij ondergaat een bilaterale longtransplantatie waarbij de donor uit Nederland afkomstig is.
Het postoperatieve beloop is voor-spoedig, met goede functie van haar donorlongen. Als anti-rejectiebe-handeling gebruikt zij prednisolon, een celcyclus- en een calcineurine-remmer.
Een half jaar na longtransplantatie meldt zij zich op de polikliniek vanwege geleidelijk progressieve hoestklachten, aanvankelijk zonder sputumproductie, en algehele ma-laise. Daarbij is de CMV-titer in het bloed fors gestegen en is daarmee de verdenking op een virale pneumonitis hoog.
Beeldvormend onderzoek toont een consolidatie in de rechteronderkwab
en mediastinale lymfklieren (zie CT-scan casus 2). De sputumkweek is au-ramine-positief met een positieve PCR voor M. tuberculosis complex.
Patiënte wordt behandeld met de standaard combinatietherapie en vanwege geneesmiddeleninteractie wordt de dosering van de immuun-suppressiva aangepast. De tbc-kweek toont later een M. tuberculosis met normale gevoeligheid.
De patiënte heeft geen bekende tbc-contacten. De DNA-fingerprint toont clustering met meerdere oude-re Nederlanders zonder een epide-miologische link met de patiënte.
Al deze clusterende patiënten waren gediagnosticeerd vóór de transplan-tatieprocedure en woonden in het zuiden van het land, waar ook de donor vandaan kwam.
Bespreking
Tuberculose komt vaker voor bij men-sen die een transplantatie hebben ondergaan dan onder de normale bevolking. Schattingen lopen uiteen van 20 tot 74 maal vaker bij solide orgaantransplantaties (SOT) en
twee-maal zo frequent bij hematologische stamceltransplantaties (HSCT) in endemische gebiedengebieden (1, 2). In lage-incidentiegebieden zoals Nederland is de prevalentie 0,5 tot 6,4 procent. In deze groepen gaat het gepaard met een hogere morta-liteit (SOT 31% en HSCT 50%).
Risicofactoren zijn, naast de im-muunsuppressie, verblijf in ende-mische gebieden, nierinsufficiëntie, diabetes mellitus en de mate van screening op tuberculose van ont-vanger en donor (1, 2).
Actieve tuberculose na transplantatie hangt nauw samen met de hoe-veelheid immuunsuppressie die na transplantatie noodzakelijk is. De immunosuppressieve medicatie geeft een verminderde cellulaire afweer waardoor de normale afweerrespons op M. tuberculosis verstoord is met verminderde functie van antigeen presenterende cellen, CD4+ T-cellen en verminderde productie van Tumor Necrosis Factor- , interleukines en Interferon- . Hierdoor neemt de klas-sieke granuloomvorming af en kan snelle disseminatie optreden met hoge bacterieload met ernstige klinische verschijnselen bij presentatie.
Besmetting kan op verschillende manieren en momenten plaatsvin-den. Om te beginnen kan er sprake zijn van latente tbc-infectie bij de ontvanger voorafgaand aan de transplantatie, waarna er endogene reactivatie optreedt onder immuun-suppressie. Daarnaast kan de donor een tbc-infectie hebben die na transplantatie onder immuunsup-pressie reactiveert. Dit risico is het hoogst in het eerste jaar na transplantatie vanwege de hogere dosis immuunsuppressiva. Een be-smetting met M. tuberculosis van het donororgaan komt het meest voor bij longtransplantatie, maar kan CT-scan casus 2. Consolidatie in de rechter onderkwab met vergrote mediastinale klieren.
Status na sternotomie met cerclagedraden in het sternum.
Tegen de Tuberculose, jaargang 109, nr. 2, 2013 29
T U B E R C U L O S E E N T R A N S P L A N T AT I E
T U B E R C U L O S E E N T R A N S P L A N T AT I E
13
Tegen de Tuberculose, jaargang 109, nr. 2, 2013
evengoed bij andere vormen van transplantatie voorkomen. Ten slotte kan een infectie ontstaan na transplantatie door expositie aan een patiënt met infectieuze tuberculose (3).
Bij casus 1 kan door het ontbreken van een positieve kweek niet bewe-zen worden of er sprake was van een reactivatie van een oude infectie onder invloed van de immuunsup-pressie, of dat patiënt geïnfecteerd raakte tijdens of na de transplantatie-procedure. De lokalisatie met retro-peritoneale lymfklieren en een totaal necrotische nier met uitgebrei-de afweercellen in het preparaat slui-ten niet uit dat de besmetting via het transplantatieorgaan verlopen is.
Bij de tweede casus was het donoror-gaan zeer waarschijnlijk geïnfecteerd.
Screening vooraf
Voorkómen van actieve tuberculose is, hoewel niet altijd mogelijk, van groot belang gezien de verhoogde mortaliteit en het risico op verlies van functie van het donororgaan.
Daarom is screening op latente tbc-infectie van de ontvanger aangewe-zen voorafgaand aan de transplan-tatie.
Tot op heden is niet bekend welke test (THT of IGRA) het best gebruikt kan worden bij screenen op latente tbc-infectie doordat studies geen eenduidige uitkomsten laten zien, maar geadviseerd wordt beide te doen tezamen met beeldvorming.
Wees hierbij wel bedacht op fout-negatieve uitslagen, zeker indien al immuunsuppressiva worden gebruikt.
Ook kan bij een negatieve THT- of IGRA-uitslag met een sterke anam-nestische verdenking op een latente tbc-infectie worden gekozen voor profylactische behandeling, uiter-aard nadat een actieve ziekte uit-gesloten is. Geadviseerd wordt een
volledige profylactische behandeling te voltooien vóór transplantatie (4).
In Nederland worden donoren niet altijd actief gescreend op tubercu-lose. In ons centrum wordt bij long-transplantatie een sputummonster van de donor via bronchoscopie op M. tuberculosis-kweek ingezet en zo mogelijk een IGRA uitgevoerd.
Alert op tuberculose
Een meerderheid van tbc-patiënten na transplantatie presenteert zich met longtuberculose (51%), daar-naast komen extrapulmonale tuber-culose in 16 procent van de gevallen en gedissemineerde tuberculose in 33 procent van de gevallen voor (5).
Klassieke klachten als nachtzweten en gewichtsverlies kunnen door ver-anderde afweerrespons verminderd of afwezig zijn en een atypische presentatie komt frequent voor.
Daarom wordt vaak niet direct aan tuberculose gedacht.
De behandeling van actieve tuber-culose bij transplantatiepatiënten is gelijk aan die van immuuncompeten-te patiënimmuuncompeten-ten. De behandeling wordt vaak bemoeilijkt door bijwerkingen van tuberculostatica en interactie met geneesmiddelen. Rifampicine ver-laagt door een veranderd levermeta-bolisme (inductie CYP3A4) de spie-gels van veelgebruikte middelen na transplantatie (corticosteroïden, cal-cineurine- en celcyclusremmers). Dit effect is veel sterker dan de CYP3A4-remming door isoniazide.
Daarom is het noodzakelijk dat het transplantatieteam doseringen van immuunsuppressiva controleert en aanpast. Bij interacties dient overleg plaats te vinden tussen het trans-plantatieteam, de tbc-coördinator en zonodig een van de klinisch consu-lenten tuberculose.
Conclusie
In Nederland komt transplantatie-gerelateerde tuberculose voor en dient men rekening te houden met een atypische presentatie met ern-stig beloop. Screening van ontvangers en donoren is sterk aan te bevelen. De behandeling kan bemoeilijkt worden door geneesmiddeleninteracties.
Literatuur
1. Subramanian A, Dorman S.
Mycobacterium tuberculosisin solid organ transplant recipients. Am J transplant 2009;9:Suppl.4, S57-62.
2. Russo RL, Dulley FL, Suganuma L, et al.
Tuberculosis in hematopoietic stem cell transplant patients: case report and review of the literature. Int J Infect Dis 2010;14:suppl.3, e187-e191.
3. Center for Disease Control and Prevention. Transplantation-transmitted tuberculosis – Oklahoma and Texas, 2007. Morb Mortal Wkly Rep 2008;57:333-336.
4. Bumbacea D, Arend SM, Eyuboglu F, et al. The risk of tuberculosis in trans-plant candidates and recipients:
a TBNET consensus statement.
Eur Respir J 2012;40:990-1013.
5. Singh N, Paterson DL. Mycobacterium infection in solid-organ transplant recipients: impact and implications for management. Clin Infect Dis 1998;27:1266-1277.
30 Tegen de Tuberculose, jaargang 109, nr. 2, 2013
13
Tegen de Tuberculose, jaargang 109, nr. 2, 2013
evengoed bij andere vormen van transplantatie voorkomen. Ten slotte kan een infectie ontstaan na transplantatie door expositie aan een patiënt met infectieuze tuberculose (3).
Bij casus 1 kan door het ontbreken van een positieve kweek niet bewe-zen worden of er sprake was van een reactivatie van een oude infectie onder invloed van de immuunsup-pressie, of dat patiënt geïnfecteerd raakte tijdens of na de transplantatie-procedure. De lokalisatie met retro-peritoneale lymfklieren en een totaal necrotische nier met uitgebrei-de afweercellen in het preparaat slui-ten niet uit dat de besmetting via het transplantatieorgaan verlopen is.
Bij de tweede casus was het donoror-gaan zeer waarschijnlijk geïnfecteerd.
Screening vooraf
Voorkómen van actieve tuberculose is, hoewel niet altijd mogelijk, van groot belang gezien de verhoogde mortaliteit en het risico op verlies van functie van het donororgaan.
Daarom is screening op latente tbc-infectie van de ontvanger aangewe-zen voorafgaand aan de transplan-tatie.
Tot op heden is niet bekend welke test (THT of IGRA) het best gebruikt kan worden bij screenen op latente tbc-infectie doordat studies geen eenduidige uitkomsten laten zien, maar geadviseerd wordt beide te doen tezamen met beeldvorming.
Wees hierbij wel bedacht op fout-negatieve uitslagen, zeker indien al immuunsuppressiva worden gebruikt.
Ook kan bij een negatieve THT- of IGRA-uitslag met een sterke anam-nestische verdenking op een latente tbc-infectie worden gekozen voor profylactische behandeling, uiter-aard nadat een actieve ziekte uit-gesloten is. Geadviseerd wordt een
volledige profylactische behandeling te voltooien vóór transplantatie (4).
In Nederland worden donoren niet altijd actief gescreend op tubercu-lose. In ons centrum wordt bij long-transplantatie een sputummonster van de donor via bronchoscopie op M. tuberculosis-kweek ingezet en zo mogelijk een IGRA uitgevoerd.
Alert op tuberculose
Een meerderheid van tbc-patiënten na transplantatie presenteert zich met longtuberculose (51%), daar-naast komen extrapulmonale tuber-culose in 16 procent van de gevallen en gedissemineerde tuberculose in 33 procent van de gevallen voor (5).
Klassieke klachten als nachtzweten en gewichtsverlies kunnen door ver-anderde afweerrespons verminderd of afwezig zijn en een atypische presentatie komt frequent voor.
Daarom wordt vaak niet direct aan tuberculose gedacht.
De behandeling van actieve tuber-culose bij transplantatiepatiënten is gelijk aan die van immuuncompeten-te patiënimmuuncompeten-ten. De behandeling wordt vaak bemoeilijkt door bijwerkingen van tuberculostatica en interactie met geneesmiddelen. Rifampicine ver-laagt door een veranderd levermeta-bolisme (inductie CYP3A4) de spie-gels van veelgebruikte middelen na transplantatie (corticosteroïden, cal-cineurine- en celcyclusremmers). Dit effect is veel sterker dan de CYP3A4-remming door isoniazide.
Daarom is het noodzakelijk dat het transplantatieteam doseringen van immuunsuppressiva controleert en aanpast. Bij interacties dient overleg plaats te vinden tussen het trans-plantatieteam, de tbc-coördinator en zonodig een van de klinisch consu-lenten tuberculose.
Conclusie
In Nederland komt transplantatie-gerelateerde tuberculose voor en dient men rekening te houden met een atypische presentatie met ern-stig beloop. Screening van ontvangers en donoren is sterk aan te bevelen. De behandeling kan bemoeilijkt worden door geneesmiddeleninteracties.
Literatuur
1. Subramanian A, Dorman S.
Mycobacterium tuberculosisin solid organ transplant recipients. Am J transplant 2009;9:Suppl.4, S57-62.
2. Russo RL, Dulley FL, Suganuma L, et al.
Tuberculosis in hematopoietic stem cell transplant patients: case report and review of the literature. Int J Infect Dis 2010;14:suppl.3, e187-e191.
3. Center for Disease Control and Prevention. Transplantation-transmitted tuberculosis – Oklahoma and Texas, 2007. Morb Mortal Wkly Rep 2008;57:333-336.
4. Bumbacea D, Arend SM, Eyuboglu F, et al. The risk of tuberculosis in trans-plant candidates and recipients:
a TBNET consensus statement.
Eur Respir J 2012;40:990-1013.
5. Singh N, Paterson DL. Mycobacterium infection in solid-organ transplant recipients: impact and implications for management. Clin Infect Dis 1998;27:1266-1277.
Tegen de Tuberculose, jaargang 109, nr. 3, 2013
8
Een 78-jarige man van Nederlandse afkomst werd opgenomen op de intensive care nadat hij met zijn scootmobiel tegen een lantaarnpaal was gereden. Hij had een gebroken rib en borstbeen. De thoraxfoto ver-toonde tevens een verdichting van de linker bovenkwab die geduid werd als longcontusie ten gevolge van het ongeval. De spontane verbetering die bij longcontusie normaliter verwacht wordt, bleef echter uit, waarop een CT-scan werd verricht. Deze toonde een uitgebreid ontstekingsbeeld met enige holtevorming, waardoor aan tuberculose werd gedacht.
Aanvullende anamnese leerde dat patiënt al maanden een niet-produc-tieve hoest had, gecombineerd met een gewichtsverlies van drie kilogram over de laatste zes maanden. Daar-naast bleek hij voor zijn opname al een aantal weken wat temperatuurs-verhoging te hebben.
Blaascarcinoom
De voorgeschiedenis vermeldde naast hartfalen en diabetes mellitus ook uitgebreide chirurgische en medica-menteuze behandelingen voor opper-vlakkig blaascarcinoom gedurende de laatste elf jaar. Onderdeel van de medicamenteuze therapie waren vijf-tien blaasspoelingen met Bacille Calmette-Guérain (BCG).
Patiënt kon niets ophoesten. In het onderzoek van nuchtere maaginhoud
dat daarop werd gedaan, werden geen zuurvaste staven gezien maar wel een positieve polymerase-ket-tingreactie (PCR) voor M. tuberculo-sis complex. De kweek werd na twee weken positief en bevestigde het ver-moeden dat het hier ging om een M. bovis BCG Pasteur 1173P2 (Onco-TICE), de stam die gebruikt wordt voor blaasinstillaties. De pyra-zinamide en ethambutol werden hierop gestaakt en patiënt werd pro-bleemloos uitbehandeld met negen maanden isoniazide en rifampicine, waarbij de thoraxfoto vrijwel norma-liseerde.
Ziekmakend vermogen
M. bovis BCG wordt wereldwijd al een kleine eeuw als verzwakt levend vaccin gebruikt om mensen te beschermen tegen tuberculose. Sinds midden jaren zeventig van de vorige eeuw wordt M. tuberculosis BCG ook gebruikt bij oppervlakkig blaas-carcinoom (1). Spoeling van de blaas met M. bovis BCG (blaasinstillaties) zet een immuunreactie in gang die remmend zou werken op het blaas-carcinoom.
M. bovis BCG is veel minder ziekma-kend dan M. bovis – waarvan het is afgeleid – maar heeft nog steeds ziek-makend vermogen. Bij gestoorde afweer, zoals bij hiv-infectie, mag dan ook geen BCG-vaccinatie gegeven worden.
K L I N I s C H E L E s
M. Bakker
longarts, Erasmus MC, Rotterdam N.A.M. Stadhouders
longarts, GGD Rotterdam-Rijnmond N.A.H. van Hest
arts tbc-bestrijding, GGD Rotterdam-Rijnmond G. de Vries
KNCV Tuberculosefonds, Den Haag