Door alle partijen worden 1 of meer meta-analyses aangehaald die toegevoegd zouden moeten worden aan de resultaten van het literatuuronderzoek , zoals Siontis

et al. (2019) en Kolte et al. (2019). Tevens wordt een aantal studies genoemd onder patiënten met een laag operatierisico die door het Zorginstituut gemist zouden zijn, zoals het sub-cohort van de SURTAVI studie en de studie van Baron et al. (2019). Deze meta-analyses en aanvullende studies tonen volgens partijen aan dat TAVI ook meerwaarde of gelijke waarde heeft voor patiënten met een gemiddeld of laag operatierisico. De beroepsgroepen geven aan dat zij daarom geen keuzes meer maken o.b.v. het operatierisico maar meer o.b.v. anatomische en klinische geschiktheid voor TAVI of SAVR. Inzet van TAVI bij alle drie de verschillende operatierisicogroepen zou volgens hen inmiddels stand van de praktijk zijn in Europa, en ook in Nederland. Dit wordt volgens de partijen onderschreven door de recente goedkeuring van TAVI door de FDA (2019) voor patiënten met een laag operatierisico.

Antwoord van het Zorginstituut:

Bij elk literatuuronderzoek in het kader van een duiding wordt ook gezocht naar systematische reviews (met eventuele meta-analyses). Als een gevonden

systematische review/meta-analyse precies aansluit op (een onderdeel van de) door ons opgestelde PICOTs, dan kan deze worden gebruikt als basis voor de

beoordeling. Dit was het geval bij het EUnetHTA rapport, dat door ons gebruikt is voor de beoordeling van de effectiviteit van TAVI vs. SAVR bij patiënten met een gemiddeld operatierisico. Als de zoekstrategie van een systematische review overeenkomt met de door ons opgestelde zoekstrategie, maar de manier van analyseren niet overeenkomt, dan kunnen de resultaten van de zoekstrategie (oftewel, de gevonden en geselecteerde artikelen) gebruikt worden, waarop een eigen meta-analyse van de resultaten volgt. Dit was het geval bij het NICE rapport en het onderliggende systematische literatuuronderzoek. Deze review is als

startpunt gebruikt voor de identificatie van relevante literatuur m.b.t. de effectiviteit van TAVI in patiënten met een laag en hoog operatierisico. Omdat de datum van de

zoekactie enige tijd geleden was (8 augustus 2016), is er een aanvullende

literatuursearch gedaan. Vervolgens hebben wij zelf voor beide groepen een meta - analyse verricht. Op deze manier verzekeren wij er ons van dat we alle relevante literatuur meenemen tijdens een duiding en dat zij op zo’n manier geanalyseerd worden, dat wij een antwoord kunnen formuleren op de opgestelde PICOTs. De door partijen aangehaalde meta-analyses van Siontis et al. en Kolte et al. bevatten dezelfde originele klinische studies als die gebruikt zijn in de huidige beoordeling door het Zorginstituut: Siontis et al. analyseert de resultaten van de PARTNER 1A, US CoreValve, PARTNER 2A, SURTAVI, NOTION, PARTNER 3 en EVOLUT RCTs. Kolte et al. analyseert naast de de laag risico RCTs ook studies met een andere opzet, namelijk propensity-score matched studies. Deze laatste studies worden door het Zorginstituut niet meegenomen in de meta-analyse, omdat zij in het algemeen een grotere kans op bias kennen dan RCTs. De propensity-score matched studies zijn wel ter ondersteuning meegenomen en de resultaten zijn te vinden in bijlage 7 van het standpunt. Daarnaast nemen beide meta-analyses de geïmputeerde resultaten uit de EVOLUT RCT (laag risico) mee. Voor deze studie zijn vooralsnog alleen de resultaten van een interim analyse gepubliceerd, en bevat enkel de volledige gegevens over de uitkomsten na 30 dagen. Voor patiënten die het meetmoment op 1 jaar of 2 jaar nog niet hadden bereikt werden de resultaten per uitkomstmaat geïmputeerd.46 _{Hiertoe is besloten enkel de resultaten voor de}

30-dagensterfte mee te nemen.

In de meta-analyse van Siontis et al. worden de resultaten van de verschillende operatierisicogroepen (hoog, gemiddeld en laag) samengevoegd. Het is o.i. echter van belang dat er onderscheid gemaakt wordt tussen de verschillende risicogroepen gezien de klinische heterogeniteit van de verschillende groepen. In de studies onder laag risicopatiënten zijn immers jongere patiënten geïncludeerd met minder

comorbiditeit dan in de studies onder gemiddeld en hoog risicopatiënten. De gemiddelde leeftijd van de onderzochte patiënten met een laag, gemiddeld en hoog operatierisico is respectievelijk 73, 80 en 83 jaar. Vanwege de verschillen in leeftijd en comorbiditeit kan de effectiviteit van TAVI vs. SAVR anders zijn in de

verschillende risicogroepen: SAVR is mogelijk minder risicovol bij jongere patiënten waardoor verwacht mag worden dat TAVI in deze groep naar verhouding minder toegevoegde waarde zal hebben. Door de resultaten te poolen met de hoog risico patiënten, waarvan er bovendien op dit moment veel meer van zijn onderzocht, kan er een te rooskleurig beeld ontstaan over het effect in de laag risico patiënten. Het resultaat in de laag risicogroep wordt dan primair gedreven door de resultaten zoals die voor de hoog risicogroep zijn geobserveerd. De RCTs zijn bov endien niet voor niets bijna allemaal opgezet met focus op een populatie met een specifiek

operatierisico; de verwachting vooraf was dat TAVI het meest effectief zou zijn in de patiënten met het hoogste operatierisico. Concluderend is het poolen van de

resultaten in de verschillende risicogroepen dan wel gunstig voor je power en het bereiken van statistische significantie, maar het resultaat vervolgens vertalen naar “TAVI is effectief voor alle patiënten ongeacht operatierisico” doet tekort aan de verschillen die er zijn tussen groepen. Bovendien is voor de laag risico patiënten (met een relatief lange levensverwachting) de kwestie rond de lange termijn houdbaarheid van de kleppen veel belangrijker dan voor de hoog risico patiënten. De meta-analyse van Siontis et al. geeft een gepooled resultaat op sterfte van TAVI vs. SAVR op t= 2 jaar, terwijl wij voor onze beoordeling gegevens nodig hebben over de langere termijn effectiviteit.

46 Het daadwerkelijke aantal events voor het meetmoment op 1 jaar en 2 jaar is niet gerapporteerd wat de interpretatie van de resultaten bemoeilijkt. Het aantal patiënten dat 1 en 2 jaar follow -up voltooid had, bedroeg respectievelijk 784 (53%) en 137 (9%) patiënten.

Voor wat betreft de aangedragen studies die gemist zouden zijn door het Zorginstituut: het sub-cohort van de SURTAVI studie is wel geïdentificeerd in de literatuursearch, maar niet geïncludeerd. Het betreft een subgroepanalyse van patiënten met een laag operatierisico. Echter werd de SURTAVI studie opgezet om de effectiviteit van TAVI onder patiënten met een gemiddeld operatierisico te onderzoeken. Door het ontbreken van randomisatie in deze subgroep is de kwaliteit van het bewijs lager dan die van de geïncludeerde RCTs. Baron et al. is gepubliceerd na de datum van de literatuursearch door het Zorginstituut. Het rapporteert

kwaliteit van leven resultaten op t=1 maand, t=6 maanden en t=1 jaar van de PARTNER 3 studie. Het belangrijkste resultaat, namelijk een klinisch relevant effect op kwaliteit van leven van TAVI vs. SAVR op t=1 maand, is meegenomen in de huidige beoordeling, omdat deze resultaten ook al in de oorspronkelijk publicatie van de PARTNER 3 studie waren gerapporteerd. De resultaten op t=6 maanden en t=1 jaar laten opnieuw zien dat er naar verloop van tijd geen klinisch relevant verschil meer is. Toevoegen van deze getallen aan de huidige meta-analyse zal de conclusies niet doen veranderen.

Goedkeuring door de FDA van TAVI voor patiënten met een laag operatierisico staat niet gelijk aan vergoeding van de interventie uit de basisverzekering. Voor een vergoedingsbeslissing is meer informatie nodig, m.n. over de effectiviteit van de interventie t.o.v. de standaardbehandeling.

3. De beroepsgroepen geven aan dat de frequentie van pacemaker implantaties