Farmacologische interventies

Twee geneesmiddelen werden in de periode tussen 2002 en 2012 al getest als therapie voor amblyopie. Namelijk levodopa gecombineerd met carbidopa, en fluoxetine.

Levodopa en carbidopa worden samen gebruikt omdat dit laatste voor minder bijwerkingen van levodopa zorgt. Deze bijwerkingen zijn onder andere misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid, een droge mond, moeheid, stemmingswisselingen, overgeven, een verminderd hongergevoel en nachtmerries [29]. Verschillende studies hebben aangetoond dat deze medicatie kan gebruikt worden in combinatie met occlusietherapie, zowel om een betere compliance te bekomen als om sneller resultaat te boeken [29, 30]. Met behulp van levodopa kan er een betere zichtscherpte bekomen worden [31]. Welke dosis best gebruikt wordt, is nog niet duidelijk. In het onderzoek van Repka et al. gebruikt men een lage en een hoge dosis, van 0,51 respectievelijk 0,76 mg/kg. De hoge dosis zorgt aanvankelijk voor beter resultaat maar na 10 weken treedt er meer regressie op dan bij de lage dosis waardoor men op het einde hetzelfde uitkomt [29]. Er is nog een grotere studie nodig om het precieze effect van levodopa te achterhalen.

Fluoxetine is een antidepressivum dat de balans van prikkelende en remmende factoren tussen beide ogen kan beïnvloeden [24]. Chronische fluoxetine-toediening zorgt voor een hernieuwde plasticiteit in het volwassen brein. Er is een gedaalde GABA-erge inhibitie en een gestegen expressie van BDNF-proteïne. Fluoxetine kan dus gebruikt worden als complementaire therapie bij volwassenen [32].

4.2.4. Perceptual learning

Perceptual learning zorgt voor een permanente en consistente verbetering in de uitvoering van sensorische taken als resultaat van ervaring of oefening en het zorgt ook voor een verandering in de perceptie van een stimulusreeks na oefening of ervaring met deze reeks. [5, 10]. Het is een actief proces omdat er constant beslissingen, gebaseerd op de karakteristieken van de

23 stimuli, genomen moeten worden [5]. Afplakken, refractiecorrectie en atropine zijn alle drie voorbeelden van passieve therapieën [2]. Ze worden een actieve therapie als men deze kan combineren met een actieve interventie of opdracht.

De studies die hier besproken worden, onderzochten zowel volwassenen als kinderen met strabismus, anisometrope of ametrope amblyopie [5, 13, 14, 15, 24, 33, 34, 35, 36].

Sommigen hadden voordien al een andere therapie gehad, bijvoorbeeld afplakken, maar hadden hiermee geen resultaat behaald of waren niet therapietrouw [15].

Bij perceptual learning kan de patiënt verschillende taken uitvoeren die elk op een andere manier het zicht trainen. Men kan bijvoorbeeld focussen op zichtscherpte, contrast, oriëntatiespecificiteit, positiescherpte of dieptezicht [13, 24, 33, 36,]. Dit kan aan hoge of lage frequentie gebeuren, met of zonder afplakken van het goede oog [13, 36]. De stimuli die tijdens de taak getoond worden, liggen dicht bij de persoonlijke zichtscherpte-limiet [5]. Een voorbeeld van een taak wordt getoond in Figuur 2.

Figuur 2: Voorbeeld van een opdracht voor perceptual learning met behulp van roosters in een verschillend contrast, met de Vernier taak en in een andere oriëntatie. [36].

Als men alle studies bekijkt, kan men besluiten dat er relatief weinig trainingssessies zijn geweest. Het aantal varieert van 7 tot 15 [15, 33]. Waarom men dan al stopt, is niet duidelijk.

Misschien vond men het resultaat al voldoende verbeterd of waren er integendeel te weinig verbeteringen merkbaar. Om perceptual learning te integreren in een nieuwe therapie is er onderzoek naar de veranderingen bij meer sessies nodig.

24 Hoe ging zo’n sessie dan in zijn werk? Dit verschilde wat van onderzoek tot onderzoek.

Sommige sessies werden enkel met het amblyope oog uitgevoerd, bij de andere moest de patiënt beide ogen gebruiken [13, 36]. Als men beide ogen gebruikte, werd er vaak toch nog voor een verschil tussen de twee ogen gezorgd. Dit kon met behulp van een 3D-bril met rood-groene glazen, met behulp van verschillend contrast of met een split-screen [33].

Er werd vaak gebruik gemaakt van roosters met een patroon in een bepaalde richting die de patiënt moest herkennen. Ook roosters in verschillend contrast of golven met een verschillend sinusoïdale frequentie werden gebruikt. Dit zijn allemaal redelijk saaie methodes die nog niet in de dagelijkse praktijk toe te passen zijn. Het concept ‘perceptual learning’ zal verwerkt worden in verschillende videospelletjes [5, 24]. Bij die spelletjes kan er een focus gelegd worden op contrast onderscheiden, oriëntatie herkennen, etc.

De resultaten van deze therapie zijn veelbelovend. Alle verschillende methodes van perceptual learning die hier besproken worden, zorgen voor een verbetering van de zichtscherpte. De grootte van die verbetering varieert wel onderling. Over enkele eigenschappen van de verbetering is nog geen consensus bereikt. Zo moet er nog verder onderzocht worden of de leeftijd van de patiënt een invloed heeft op de grootte van de verbetering. Er werden nu zowel bevestigende als ontkennende resultaten gevonden [13, 14].

De leeftijd zou wel een invloed hebben op de snelheid van verbetering. Ook over de ernst van de amblyopie bij de start van de therapie en de invloed daarvan bestaat nog onenigheid. Uit enkele studies blijkt dat bij een ernstigere amblyopie er sneller resultaat is [13, 33]. Anderen zeggen dan weer dat de graad van amblyopie geen effect heeft op het resultaat [14].

De verbeteringen volgen een exponentiele curve, waarbij er grotere verbeteringen gevonden werden bij langere duur van de training tot er een plateau bereikt wordt. Verdere training wanneer het plateau bereikt is, kan toch nog voor verbeteringen zorgen, die wel trager evolueren [5]. Sommigen kwantificeren de verbetering, bijvoorbeeld een significante verbetering van anderhalve Snellen-lijn na 6 trainingssessies [15].

Voldoende oefening leidt dus tot een verbeterd zicht [37]. Maar niet alle taken zijn even succesvol. Trainen op contrast gebaseerde taken leidt tot een grotere graad van verbetering dan trainen op zichtscherpte [5]. De groep die de training uitvoert, heeft wel altijd meer verbetering dan de controlegroep [34].

25 Niet enkel de zichtscherpte verbetert bij de amblyope personen, ook hun dieptezicht gaat erop vooruit. Ze leren nu met beide ogen samen te werken waardoor er significante verbetering merkbaar is [33]. Zelfs als het goede oog afgeplakt is, treedt er een verbetering van de binoculaire functies, zoals het dieptezicht, op [15]. Wat ook verbetert, is de mogelijkheid om onderscheid te maken tussen belangrijke en onbelangrijke informatie [24]. Amblyope mensen hebben moeite om dit onderscheid te maken, dit komt onder andere door het ‘crowding’-probleem. Na perceptual learning kan men beter beslissen wat belangrijke informatie is en wat genegeerd mag worden.

Perceptual learning bij mensen met een normaal zicht zorgt voor een verbetering van die ene, specifieke taak. Bij amblyope mensen verbeteren ook niet-getrainde taken [13]. Er is dus een transfer van de verbetering naar taken met een andere focus. Het is nog niet helemaal duidelijk of men deze overdracht tussen alle taken kan doen of dat er bepaalde transfers maar in één richting werken [37]. Bijvoorbeeld: training met focus op contrast zorgt voor een verbetering van de zichtscherpte maar het is niet duidelijk of training op zichtscherpte ook voor een verbetering van het contrastonderscheid zorgt.

Om de transfer tussen verschillende taken mogelijk te maken moet perceptual learning eerst bevestigd worden en moet de tweede locatie in de hersenen of oriëntatie van de taak vooraf gesensitiseerd worden [10, 24, 36]. Dit gaat als volgt in zijn werk. Men laat de patiënt een trainingssessie uitvoeren met een rooster in een bepaalde oriëntatie. Om de transfer naar een andere oriëntatie mogelijk te maken, moet de patiënt nu een irrelevante taak in die nieuwe oriëntatie doen. Deze oriëntatie wordt door de irrelevante taak niet getraind maar wel gesensitiseerd. Dit wil zeggen dat gerichte, relevante oefeningen in deze nieuwe oriëntatie nu direct veel beter opgelost worden. [10, 24]. Een ander voorbeeld is het volgende: men laat de patiënt een trainingssessie doen waarbij op contrastonderscheid getraind wordt. De opdrachten worden allemaal in dezelfde oriëntatie voorgesteld. Na deze sessie krijgt de patiënt nog enkele beelden voorgeschoteld van lijnen die loodrecht op elkaar staan. Bij het testen nadien blijkt niet alleen het contrastonderscheid met de oriëntatie van de training verbeterd maar ook het contrastonderscheid van loodrechte lijnen is verbeterd [36]. Dit principe is de verklaring waarom verschillende taken voor een verbetering van de zichtscherpte kunnen zorgen [10]. Men moet wel opletten om niet op slechts één oriëntatie te trainen zonder andere oriëntaties te sensitiseren. Dit zal niet voor een verbetering van de zichtscherpte zorgen aangezien er verschillende oriëntaties nodig zijn om letters te herkennen [10].

26 Hoe lang houdt het resultaat van perceptual learning aan? Meerdere studies voorzien follow-up zowel relatief snel na de trainingssessies, bijvoorbeeld na 5 of 6 maanden, maar ook latere follow-up wordt opgenomen in de studies, bijvoorbeeld na 12 of 18 maanden [5, 10, 13, 33].

Na 5 maand is er amper achteruitgang te merken [33]. Na 6 maand is het verschil met net na de trainingssessies niet statistisch significant [13]. 30% van de mensen die perceptual learning als behandeling ondergaan, hebben na enkele weken tot maanden weer dezelfde zichtscherpte als voor de behandeling [5]. De overige 70% hebben een langdurige en relatief permanente verbetering van de amblyopie wat blijkt uit de opvolging na 12 en 18 maanden. Er kan dus besloten worden dat het behoud van het effect excellent is [34].

Er wordt ook de vergelijking gemaakt met de traditionele therapie afplakken. Om hetzelfde effect te bereiken, moet men minder lang behandelen met perceptual learning dan met afplakken [5, 13, 14]. Hoeveel sneller perceptual learning precies werkt, is nog eerder onduidelijk. Sommige studies vinden een groot verschil, bijvoorbeeld 20 uur perceptual learning staat gelijk aan 500 uur afplakken [14]. Bij anderen is het verschil kleiner, bijvoorbeeld 100 minuten perceptual learning voor 380 minuten afplakken [13].

Over het algemeen kan men zeggen dat er gebruik gemaakt werd van te kleine studiepopulaties om veralgemeende besluiten te kunnen trekken. De studiepopulatie varieerde van 5 personen tot 77 personen [13, 15, 24, 33, 34, 35, 36]. Er zijn tot nu toe ook maar weinig RCT’s uitgevoerd. De meeste artikels beschrijven studies die opgezet zijn als case-control of die retrospectief te werk gaan. Slechts 2 studies doen een follow-up na 18 maanden [5, 10].

De anderen hebben dus een te korte follow-up om te weten of perceptual learning een blijvend effect heeft en dus geschikt is als therapie.

Perceptual learning wordt als eerste keuze aangeraden bij volwassenen patiënten en is bij kinderen slechts een tweede keuze of een extra therapie naast afplakken [5, 10]. Perceptual learning geeft betere resultaten bij volwassenen dan bij kinderen en afplakken heeft bij volwassenen net minder effect op de amblyopie maar meer invloed op het dagelijkse leven.

Bij kinderen is er wel voldoende effect van afplakken. Men kan perceptual learning wel integreren met het afplakken waardoor er zelfs na twee jaar solo-therapie van afplakken nog verdere verbetering kan optreden [24]. Perceptual learning heeft ook minder negatieve impact op het zelfvertrouwen van kinderen als het niet gecombineerd wordt met afplakken [10].

Wat eventueel een struikelblok zou kunnen zijn om perceptual learning bij kinderen toe te passen, is dat de volledige concentratie van het kind nodig is [15]. Als het kind te jong is, kan

27 dit voor problemen zorgen en wordt een sessie vroeger onderbroken. Perceptual learning is eerder een saaie methode van behandeling waardoor er snel verveling optreedt, die dan een effect heeft op de compliance. Om perceptual learning als goede therapie-optie aan te bieden, wordt er nu onderzoek gedaan naar het omzetten van de concepten van perceptual learning naar een videospelletje [5, 24]. De onderzoeksgroep van Levi et al. is hier volop mee bezig en heeft al een resultaat op Youtube gezet [38].

4.2.5. rTMS sessies

rTMS is de afkorting van repetitieve transcraniale magnetische stimulatie. Dit is een niet-invasieve methode om de exciteerbaarheid van de hersengebieden te veranderen [22]. In 2013 hebben Clavagnier et al. een experiment opgesteld om na te gaan of rTMS gebruikt kan worden bij de behandeling van amblyopie om de contrastsensitiviteit te verhogen. Deze therapie wordt al gebruikt bij andere neurologische aandoeningen zoals chronische pijn en tinnitus. Men gaat ervan uit dat rTMS fundamentele aspecten van het visueel proces kan wijzigen, en dit voor een periode langer dan de stimulatie zelf. Een variant van rTMS is de theta burst stimulatie (TBS). Deze techniek neemt veel minder tijd in beslag maar wordt in deze studie niet verder onderzocht [22].

Vijf volwassenen tussen 18 en 60 jaar namen deel aan de studie. Er waren zeven sessies die elk 10 tot 15 minuten duurden. Voor de eerste sessie werd de contrastsensitiviteit uitvoerig gemeten. Dit werd gedaan door de proefpersonen Gabor filters te laten zien. Hier is een voorbeeld van te zien in Figuur 3. Na elke sessie werd de contrastsensitiviteit nog eens kort gemeten. 3 patiënten werden nadien nog één keer getest [22].

Figuur 3: Voorbeelden van een Gabor filter [15, 22]

Er werd vooraf een MRI van het hoofd genomen en de fosfeendrempel werd bepaald. Een fosfeen is een beeld dat op het netvlies ontstaat als men te lang in fel licht heeft gekeken. Dit fenomeen kan men ook creëren door uitwendige stimulatie. Bij stimulatie van de visuele cortex ontstaat er een fosfeen en zo kan men nagaan waar de pulsen voor de rTMS-sessies geplaatst moeten worden. Om de fosfeendrempel te bepalen, werden de patiënten vooraf 40

28 minuten geblinddoekt. Dit zorgt ervoor dat de neuronale excitatie verhoogd en dat men sneller een fosfeen ziet bij lagere stimulatie [22].

Men besluit dat meerdere sessies niet voor verdere verbetering blijven zorgen maar dat de verbetering dan wel langer aanhoudt [22]. Om tot klinisch relevante besluiten te kunnen komen, is er nog verder onderzoek nodig.

29