Academiejaar 2015 – 2016
Amblyopie bij kinderen en volwassenen: nieuwe behandelingsstrategieën
Hermine BAELEN
Promotor: Prof. Dr. Ilse Claerhout
Masterproef voorgedragen in de 2deMaster in het kader van de opleiding tot
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2015 – 2016
Amblyopie bij kinderen en volwassenen: nieuwe behandelingsstrategieën
Hermine BAELEN
Promotor: Prof. Dr. Ilse Claerhout
Masterproef voorgedragen in de 2deMaster in het kader van de opleiding tot
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Deze pagina is niet beschikbaar omdat ze persoonsgegevens bevat.
Universiteitsbibliotheek Gent, 2021.
This page is not available because it contains personal information.
Ghent University, Library, 2021.
Voorwoord
Twee jaar geleden kreeg ik de lijst met mogelijke masterproefonderwerpen te zien. Enkele onderwerpen sprongen er voor mij direct uit, waaronder ook dit onderwerp rond amblyopie.
Oftalmologie heeft me altijd al geïnteresseerd en het is ook één van de redenen waarom ik de opleiding geneeskunde begonnen ben.
De afgelopen twee jaar heb ik dan ook met veel interesse aan deze masterproef gewerkt. Ik vond het een leuke ervaring om me in dit onderwerp te mogen verdiepen onder leiding van professor dokter Claerhout. Ik zou haar dan ook graag willen bedanken voor de nodige feedback en ondersteuning de afgelopen twee jaar.
Ik wil ook graag mijn familie en mijn vriend bedanken om de laatste spellingsfouten en rare zinsconstructies eruit te halen en om mij goede moed in te spreken als ik eens een dipje had.
Hopelijk raakt u bij het lezen van deze masterproef net zo geïnteresseerd in het onderwerp amblyopie als ik.
Inhoudsopgave
1. Abstract ... 1
2. Inleiding ... 3
2.1. Normaal oog ... 3
2.2. Wat is amblyopie ... 4
2.2.1. Pathofysiologie ... 4
2.2.2. Soorten amblyopie ... 5
2.2.2.1. Strabismus ... 6
2.2.2.2. Anisometropie ... 6
2.2.2.3. Ametropie ... 6
2.3. Epidemiologie ... 6
2.4. Bestaande behandelingen bij kinderen en volwassenen ... 7
2.4.1. Penalisatie: occlusietherapie en atropine ... 7
2.4.2. Minder vaak gebruikte therapieën ... 7
2.5. Nieuwe behandelingen ... 7
2.5.1. Perceptual learning ... 8
2.5.2. iPad/iPod en videospelletjes ... 8
2.5.3. I-Bit system ... 9
2.5.4. rTMS sessies ... 9
2.6. Vraagstelling ... 9
3. Methodologie ... 11
4. Resultaten ... 13
4.1. Behandeling bij volwassenen ... 13
4.2. Evaluatie nieuwe behandelingen ... 15
4.2.1. Binoculaire training ... 15
4.2.1.1. Intensieve binoculaire training ... 15
4.2.1.2. iPad/iPod ... 16
4.2.1.3. I-Bit systeem ... 19
4.2.2. Videospelletjes voor monoculaire training ... 21
4.2.3. Farmacologische interventies ... 22
4.2.4. Perceptual learning ... 22
4.2.5. rTMS sessies ... 27
5. Discussie ... 29
6. Referentielijst ... 31
1
1. Abstract
Amblyopie wordt ook een lui oog genoemd en het betekent dat er slecht zicht is in één oog.
Dit wordt veroorzaakt door een abnormale visuele ontwikkeling door een abnormale visuele stimulatie. Amblyopie wordt gedefinieerd door een verschil in minstens 2 lijnen op de Snellen eye chart tussen de ogen [1]. De huidige behandeling bestaat erin om het goede oog af te plakken zodat het amblyope oog gestimuleerd wordt om te werken.
Aangezien de oude therapieën niet voldoen bij volwassenen, worden de nieuwste behandelingen uitgebreid onderzocht. Het doel van deze masterproef is onderzoeken of behandeling van amblyopie bij volwassenen mogelijk is.
Er zijn twee gebeurtenissen die ervoor gezorgd hebben dat er heel wat nieuwe behandelingsmethoden zijn ontstaan. Ten eerste dacht men dat amblyopie niet meer te behandelen was eens de kritische periode sloot tussen de leeftijd van 6 en 8 jaar. Na enkele studies met dieren bleek dat deze kritische periode weer te openen was, onder andere met medicatie. Dit zorgde ervoor dat amblyopie ook behandeld kan worden bij volwassenen [2].
Ten tweede heeft de technologie de afgelopen jaren grote sprongen voorwaarts gemaakt.
Nieuwe technologieën, zoals een tablet en virtual reality, kunnen gebruikt worden in de behandeling van amblyopie.
De recentste artikels worden geïncludeerd aangezien het over een onderwerp gaat dat volop in beweging is. Slechts de laatste 10 jaar heeft men hier meer aandacht voor gekregen.
De resultaten zijn alvast veelbelovend. Behandeling bij volwassenen is mogelijk als men de residuele plasticiteit kan reactiveren [3, 4, 5]. De nieuwe therapieën die hier onderzocht worden, zijn: intensieve binoculaire training, videospelletjes voor binoculaire training, het iBit-systeem, videospelletjes voor monoculaire training, farmacologische interventies, perceptual learning en repetitieve transcraniële magnetische stimulatie. Allemaal kunnen ze gebruikt worden bij de behandeling van amblyopie. Sommigen zijn geschikt als monotherapie, andere therapieën zijn beter in combinatie met afplakken en ook combinaties van twee nieuwe therapieën zijn mogelijk.
2
3
2. Inleiding
2.1. Normaal oog
Alvorens men amblyopie kan uitleggen, moet er kort wat informatie gegeven worden over de anatomie en fysiologie van het normale oog.
Figuur 1: Anatomie van het oog [6]
Het oog is opgebouwd uit verschillende lagen, zie ook Figuur 1. De buitenste laag is de beschermende laag, de sclera genoemd. Zij gaat aan de voorkant van het oog over in de transparante cornea waarlangs het licht het oog binnenvalt. Een laag meer naar binnen heb je de choroïdea. Deze laag bestaat vooral uit bloedvaten die zuurstof en voedingsstoffen naar het oog brengen. De binnenste laag is de retina waarin de fotoreceptoren zich bevinden. De twee soorten fotoreceptoren zijn kegeltjes en staafjes. Deze receptoren nemen het beeld op. De nervus opticus zorgt ervoor dat het beeld tot in de hersenen geraakt. Daar wordt het vooral verwerkt ter hoogte van de lobus occipitalis van de cortex, maar ook de lobus inferior temporalis, de postero-inferieure pariëtale cortex, delen van de frontale lob en de amygdala spelen een rol [7].
4 2.2. Wat is amblyopie
Amblyopie, ook wel een lui oog genoemd, refereert naar slecht zicht veroorzaakt door een abnormale visuele ontwikkeling secundair aan een abnormale visuele stimulatie. Amblyopie is gedefinieerd door een verschil in minstens 2 lijnen op de Snellen eye chart tussen de ogen [1].
Er zijn twee mechanismen die amblyopie kunnen veroorzaken. Een eerste mechanisme is organisch. Organische amblyopie wordt veroorzaakt door structurele abnormaliteiten in het oog of in de hersenen. Deze vorm van amblyopie is niet te verbeteren door visuele stimulatie.
Enkele voorbeelden van organische amblyopie zijn N. Opticus atrofie, een litteken ter hoogte van de macula (gele vlek) of occipitale hersenschade door zuurstoftekort. Het tweede mechanisme is functioneel. Dit kan wel behandeld worden met behulp van visuele stimulatie.
Enkele voorbeelden: anisometropie (een verschil in refractie-afwijking tussen beide ogen), brilproblemen en strabismus (scheel kijken). Bij dit laatste schakelen de hersenen één oog uit om diplopie te voorkomen. Pas als er een aangepaste bril gegeven wordt of als er een operatie wordt uitgevoerd, is die visuele stimulatie nuttig [1, 8]. Congenitale cataract is niet onder te brengen in deze tweeledige indeling. Bij de geboorte heeft het kind organische amblyopie. Er is namelijk een structurele abnormaliteit aanwezig. Als de cataract succesvol geopereerd wordt, blijft er nadien een functionele amblyopie over. Door de gepaste therapie kan deze amblyopie genezen worden.
Op dit moment wordt de diagnose van amblyopie gesteld na uitsluiting van andere ziektes. De onderliggende pathologie wordt gecorrigeerd en als men dan nog steeds een probleem met het zicht vaststelt, kan men spreken over amblyopie [9, 10]. Een belangrijk teken dat kan helpen bij het diagnosticeren is ‘crowding’: patiënten met amblyopie vinden het moeilijker om letters te lezen die op een lijn staan omgeven door andere letters dan letters die afzonderlijk worden weergegeven [10].
2.2.1. Pathofysiologie
Waar zit bij amblyopie nu precies het probleem? Verschillende studies hebben al aangetoond dat er structureel en functioneel niets mis is met het oog zelf bij functionele amblyopie. Ook de N. opticus is normaal. Het probleem bevindt zich namelijk in de hersenen. Verschillende regio’s in de hersenen hebben hun invloed bij amblyopie. Er werden veranderingen gevonden in de celmorfologie van de nucleus geniculatus lateralis, abnormaliteiten in de extrastriatus,
5 die naast de primaire visuele cortex ligt, abnormaliteiten in de gespecialiseerde corticale gebieden en als laatste ook functionele en anatomische veranderingen in de corticale zones V1 en V2, die onderdeel zijn van de visuele cortex. Door deze veranderingen wordt het beeld minder goed verwerkt en wordt het amblyope oog op die manier uitgeschakeld [11].
Lange tijd ging men ervan uit dat na de kritische periode van enkele jaren na de geboorte, er geen veranderingen meer in de hersenen konden aangebracht worden. De kritische periode is een periode waarin de hersenen zich nog ontwikkelen onder invloed van prikkels van buitenaf. Men heeft nu ingezien dat deze periode opnieuw geopend kan worden. Dit kan met behulp van verschillende methodes: medicatie zoals fluoxetine en valproïnezuur, of
‘perceptual learning’ [11]. Fluoxetine is een antidepressivum van de klasse van de SSRI’s.
Valproïnezuur is een anti-epilepticum. Het voordeel van deze reeds bestaande medicatie te gebruiken is dat de werking en de bijwerkingen al gekend zijn. Er is wel nog uitgebreid klinisch onderzoek nodig vooraleer dit effectief voor de indicatie amblyopie gebruikt zal worden [11]. Perceptual learning wordt verderop uitgelegd bij 2.5.1.
Men heeft ook gemerkt dat amblyope volwassenen minder goed binoculair zicht hebben.
Binoculair zicht betekent dat men met twee ogen kijkt die een object net vanuit een andere hoek zien. Hierdoor is er dieptezicht mogelijk. Deze daling in binoculair zicht kan verklaard worden door het feit dat het binoculaire zicht geblokkeerd wordt door actieve onderdrukking en niet door een verlies van de binoculaire neuronen. Dit noemt men interoculaire suppressie [11]. De corticale beeldverwerking van het amblyope oog wordt onderdrukt omdat er geen fusie tussen de twee verschillende beelden kan optreden. Zo wordt enkel het beeld van het goede oog verwerkt. Als men het goede oog afdekt, kan het beeld van het amblyope oog toch verwerkt worden [1]. Men kan dit principe gebruiken als therapie door beide ogen een beeld in verschillend contrast te tonen [12]. Dit komt verder nog aan bod, onder andere bij binoculaire training (4.2.1).
2.2.2. Soorten amblyopie
Amblyopie kan ingedeeld worden volgens de Von Noorden-classificatie: suppressie en stimulus deprivatie. De meest voorkomende oorzaak van suppressie is strabismus, ook gekend als scheelkijken. De stimulus deprivatie kan nog onderverdeeld worden in ametropie en anisometropie. Beide klassen hebben hetzelfde tot gevolg, namelijk een corticale overontwikkeling ter hoogte van het goede oog en onderdrukking ter hoogte van het amblyope oog [1].
6 2.2.2.1. Strabismus
Amblyopie door strabismus kan pas ontstaan als er een sterke fixatie-voorkeur is voor één oog. Het mechanisme erachter is constante corticale suppressie waardoor de neuronale verbindingen met het afwijkende oog onderdrukt worden. Als men de fixatie afwisselt tussen beide ogen, kan er geen amblyopie ontstaan. Het zicht van deze persoon zal echter niet optimaal zijn, meestal is er een verminderd binoculair zicht [1].
2.2.2.2. Anisometropie
Anisometropie is een verschil in refractieafwijking tussen beide ogen. Dit kan ook amblyopie veroorzaken doordat er een asymmetrisch, wazig beeld ontstaat. Hypermetrope amblyopie treedt sneller op dan myope amblyopie, respectievelijk vanaf +1,00 dioptrie en vanaf -2,00 dioptrie. Om praktische redenen gebruikt men vaak de grens van +1,50 dioptrie en -3,00 dioptrie om amblyopie op te sporen. Anisometropie is niet uitwendig te zien zoals strabismus.
Er is dus actieve opsporing nodig want kinderen klagen niet snel over hun slecht zicht aangezien hun nog ontwikkelende hersenen het wazige beeld kunnen uitschakelen [1].
2.2.2.3. Ametropie
Ametropie betekent dat er een ongeveer gelijke refractiefout is in beide ogen. De twee meest voorkomende fouten zijn myopie en hypermetropie. Ametrope amblyopie treedt op bij hypermetropie in beide ogen van meer dan +5,00 dioptrie, zonder anisometropie. De eerste dagen tot weken dat een patiënt een bril met correctie krijgt, zal er geen verbetering van het zicht optreden. Dit komt omdat de corticale verbindingen niet volledig ontwikkeld zijn. Na enkele maanden de bril constant gedragen te hebben, treedt er geleidelijk aan verbetering op, al zal het zicht bijna nooit volledig in orde komen [1].
2.3. Epidemiologie
Amblyopie is de meest voorkomende oogaandoening bij kinderen, naast de refractie- afwijkingen. De prevalentie varieert tussen 1% en 5%, afhankelijk van de gebruikte diagnostische criteria en de geselecteerde populatie [2, 5, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16]. Er zijn geen epidemiologische cijfers bekend over amblyopie bij volwassenen.
7 2.4. Bestaande behandelingen bij kinderen en volwassenen
2.4.1. Penalisatie: occlusietherapie en atropine
Zowel bij occlusietherapie, het afplakken van het oog, als bij het gebruik van atropine, wordt het goede oog uitgeschakeld. Zo kan het amblyope oog zich beter ontwikkelen.
Na vele jaren is men er nog altijd niet uit hoeveel dagen/maanden men het goede oog moet afplakken en hoeveel uur per dag dit moet toegepast worden. De beste resultaten worden bereikt na zo’n 150 tot 250 uur maar er is geen verschil tussen een hele dag of slechts enkele uren per dag therapie [17].
Een druppeltje atropine zorgt ervoor dat het zicht vertroebelt. De werkingstijd van atropine varieert tussen één en twee weken.
2.4.2. Minder vaak gebruikte therapieën
Er zijn nog heel wat behandelingen voor amblyopie die allen minder vaak gebruikt worden.
Dit komt onder meer omwille van complicaties, omdat de resultaten tegenvielen of omdat de behandeling meer inspanning vergt en toch hetzelfde of minder resultaat geeft dan bijvoorbeeld afplakken. Enkele voorbeelden zijn een occlusieve contactlens, het gebruik van levodopa en actieve stimulatie [1].
2.5. Nieuwe behandelingen
Er zijn twee gebeurtenissen die ervoor gezorgd hebben dat er heel wat nieuwe behandelingsmethoden zijn ontstaan.
Ten eerste dacht men jarenlang dat amblyopie niet meer te behandelen was eens de kritische periode sloot tussen de leeftijd van 6 en 8 jaar. Na enkele studies met dieren bleek dat deze kritische periode weer te openen was, onder andere met medicatie. Dit zorgde ervoor dat amblyopie ook behandeld kan worden bij volwassenen [2].
Ten tweede heeft de technologie de afgelopen jaren grote sprongen voorwaarts gemaakt. Deze technologie kan gebruikt worden in de behandeling van amblyopie. Op deze manier wordt het voor kinderen en volwassenen aangenamer om het amblyope oog te ontwikkelen en zijn er zelfs betere resultaten dan met de oude therapieën.
8 Deze nieuwe behandelingsmethoden worden nog volop onderzocht en in de komende jaren zullen er waarschijnlijk nog nieuwe behandelingen bijkomen. Hier volgt al een korte uitleg van enkele nieuwe behandelingen. Verderop komen alle behandelingen uitgebreid aan bod.
2.5.1. Perceptual learning
Perceptual learning is een proces waarbij uitdagende taken herhaaldelijk uitgevoerd worden, wat leidt tot een verbetering van het geoefende zintuig of van de hogere functie [11].
Perceptual learning wordt niet alleen toegepast bij de behandeling van amblyopie, maar ook in andere disciplines, bijvoorbeeld bij andere zintuiglijke processen of bij moeilijke corticale processen zoals taal.
Een voorbeeld van perceptual learning dat veel gebruikt wordt in de therapie van amblyopie is de ‘Vernier acuity task’ [14]. De patiënten moeten beantwoorden of een eerste horizontale lijn hoger of lager gelegen is dan een tweede horizontale lijn. De afstand tussen deze twee lijnen wordt steeds kleiner tot op het moment dat de lijnen op gelijke hoogte lijken te staan. Na veel oefenen, kan de patiënt deze lijnen beter van elkaar onderscheiden en kan men ook sneller een antwoord geven op de vraag welke lijn het hoogst gelegen is.
Men weet nog niet precies hoe perceptual learning amblyopie en de hersenen beïnvloedt. Dit kan ofwel door een reductie van interne storing of door een verbeterde effectiviteit in het selecteren van de belangrijke informatie [9, 11].
Perceptual learning kan ook gebruikt worden in combinatie met het afplakken van het goede oog. Deze combinatie geeft betere resultaten dan het afplakken alleen, namelijk tot acht keer beter na 50 uur behandeling [9].
2.5.2. iPad/iPod en videospelletjes
Zowel de iPad als de iPod kunnen gebruikt worden om het binoculaire zicht te verbeteren. Dit kan gedaan worden met behulp van verschillende spelletjes. Een voorbeeld van zo’n spelletje is Tetris. De vallende blokjes worden in hoog-contrast (100%) aan het amblyope oog getoond en de staande blokjes in laag-contrast (15-20%) aan het goede oog. Als de patiënt een bepaalde score behaalt en daarmee aantoont dat hij/zij binoculair zicht ervaart, neemt het contrast bij het normale oog toe met 5 tot 10%. Om verschillende beelden naar beide ogen te sturen, moet de patiënt een 3D-bril opzetten met een rood en een groen glas. Een andere optie is gebruik te maken van een lenticulair scherm dat op de iPad of iPod gelegd wordt. Hier is
9 het wel belangrijk dat de afstand tussen de ogen en het scherm constant blijft. Dit maakt het moeilijker om thuis toe te passen [18, 19].
2.5.3. I-Bit system
Het I-Bit systeem werd ontwikkeld door een team specialisten van het Nottingham University Hospital. Het is een softwarepakket dat toelaat om bepaalde elementen van een beeld aan één oog te tonen terwijl het ook de binoculaire functie bewaart. Er is ook nog een speciale bril nodig, namelijk 3D shutter glasses. De patiënt kan op deze manier videoclips bekijken en computerspelletjes spelen. Een voorbeeld van zo’n computerspel is ‘Nux’. Hierin moet men munten verzamelen en vijanden doodschieten. De munten en de vijanden worden enkel aan het amblyope oog getoond terwijl de achtergrond en de speler aan beide ogen worden getoond. Een sessie duurt ongeveer een halfuur en er zijn één of twee sessies per week. Er is ook een scherm voorzien waarop de behandelende arts kan nakijken of de instellingen goed zijn en die eventueel kan aanpassen. Als het amblyope oog niet genoeg kan zien om het computerspelletje succesvol af te ronden, kan er ook een deel van de beelden aan het normale oog getoond worden. Zo zal de patiënt gemotiveerd blijven om de behandeling te ondergaan [20, 21].
2.5.4. rTMS sessies
Repetitieve transcraniale magnetische stimulatie (rTMS) is een niet-invasieve manier om de exciteerbaarheid van de hersenen te verhogen. Een korte stimulatie van de cortex is voldoende om de neuronale circuits die onderdrukt werden weer actief te maken en dit voor een langere periode dan de stimulus zelf. In de behandeling van amblyopie wordt het gebruikt om de contrastsensitiviteit te verhogen [22].
2.6. Vraagstelling
In deze masterproef wordt er onderzocht of behandeling bij volwassenen mogelijk is en met welke behandeling dit best gebeurt. Heel wat nieuwe behandelingen worden hierbij uitvoerig besproken.
10
11
3. Methodologie
De gebruikte artikels werden gevonden via Pubmed. De officiële Mesh-term ‘amblyopia’
werd gebruikt. Er werd gezocht met behulp van de combinaties ‘therapy’, ‘perceptual learning’ en ‘epidemiology’. Aangezien er informatie en artikels over de behandeling bij volwassenen gezocht worden, werd er een filter gebruikt. Deze filter was adults > 19 years.
Met behulp van deze zoektermen en filters waren er nog 368, 23 en 69 artikels te vinden met de respectievelijke zoektermen. Ik las de titel en kon zo al een eerste onderscheid maken tussen bruikbaar of niet. Na het lezen van het abstract weerhield ik de artikels die in de referentielijst te vinden zijn.
Na deze zoekopdracht te hebben uitgevoerd, heb ik me ingeschreven op de email-update betreffende het onderwerp amblyopia/therapy adults > 19 years. Zo kreeg ik regelmatig een overzicht van de nieuwe artikels over dit onderwerp. Hieruit heb ik ook enkele artikels geselecteerd.
Om de inleiding te kunnen schrijven en uitleg te vinden over bepaalde termen heb ik ook gebruik gemaakt van enkele online boeken over kinderoftalmologie. Deze zijn in de referentielijst te vinden.
12
13
4. Resultaten
4.1. Behandeling bij volwassenen
Behandeling van amblyopie bij volwassenen is sinds enkele jaren een populair onderzoeksonderwerp. Dit komt onder meer door de ontwikkeling van de nieuwe behandeling perceptual learning, waarover verder (4.2.4) meer verteld wordt [23]. Een andere reden dat men hierover studies uitvoert, is omdat men merkte dat na beschadiging van de lens of van het netvlies in het goede oog, het amblyope oog na een tijdje beter begon te zien [24]. Na verlies van maculaire functie in het goede oog door een of andere pathologie, kan het amblyope oog dus toch overnemen en zelfs verbeteren [13].
Door observatie van personen die op jonge leeftijd cataract kregen, dacht men dat de plasticiteit van het brein afnam met de leeftijd. Het oog waarin cataract ontstond, werd amblyoop. De ernst van de amblyopie was afhankelijk van de leeftijd waarop de cataract ontstond en hoe lang het duurde voor er een herstellende operatie was. Hoe jonger de patiënt en/of hoe langer de wachttijd voor een operatie, hoe ernstiger de amblyopie. Als de cataract na de leeftijd van 9 jaar ontstond, waren er geen gevolgen voor het zicht na de operatie. Uit deze vaststellingen kon men afleiden dat plasticiteit afneemt als men ouder wordt [5].
Recentere studies tonen toch aan dat er een overgebleven plasticiteit aanwezig is maar dat de aard hiervan anders kan zijn dan de plasticiteit op jonge leeftijd [5]. Er is ondertussen genoeg evidentie dat het visuele systeem bij amblyopen nog kan verbeteren na de kritische periode [5].
Bij verschillende studies met nieuwe therapieën zijn er na heel korte periodes van enkele uren tot dagen al verbeteringen te merken die met de traditionele therapie pas na veel langere tijd bereikt worden. Deze snelle verbetering toont aan dat er eerder een verlies van inhibitie optreedt dan dat er nieuwe neuronen en synaptische verbindingen gecreëerd worden [12, 22, 25]. De beelden die van beide ogen toekomen in de hersenen verschillen teveel waardoor het goede oog de input van het amblyope oog onderdrukt [1]. Een studie die gebruik maakt van BOLD fMRI (blood oxygen level dependent functional MRI) toont aan dat de belangrijkste actieve zones bij het normale oog en het amblyope oog gelijk zijn. Bij het amblyope oog zijn de zones wel kleiner en is de intensiteit lager. Na visuele stimulatie van het amblyope oog, is er een significante verhoging van de corticale activatie waar te nemen en dit na amper 30
14 dagen perceptual learning. Bij het normale oog was er geen verschil te zien voor of na de training [3]. Dit toont aan dat het actieve gebied van het amblyope oog niet kleiner geworden is door de amblyopie zelf maar dat het dus inderdaad onderdrukt wordt door het goede oog.
De verbetering na perceptual learning treedt vooral op ter hoogte van Brodmann Area’s 18 en 19, onderdelen van de extrastriate cortex. Deze zones raken waarschijnlijk gemakkelijker beschadigd tijdens de ontwikkeling van amblyopie maar zijn tegelijkertijd ook gevoeliger aan perceptual learning. In het algemeen zijn er weinig abnormale structuren en pathways te observeren in het amblyope gedeelte van de cortex. Deze studie werd uitgevoerd met een beperkte populatie anisometrope amblyopen tussen 11 en 32 jaar [3]. Men weet dus nog niet wat het effect is op volwassenen met amblyopie door strabismus. Verder onderzoek met een grotere studiepopulatie is hierbij ten zeerste aangeraden.
Scheiman et al. voerden in 2005 een onderzoek uit met 507 kinderen tussen 7 en 17 jaar die amblyopie hebben [4]. Er werd nog een opsplitsing gemaakt tussen 7 tot 12 jaar en 13 tot 17 jaar. Bij deze oudste groep is de kritische periode ook al volledig afgesloten, dus zij kunnen behandeld worden zoals volwassenen. Volgens de procedure kreeg iedereen een bril met de juiste correctie of met veiligheidsglazen als er geen refractieafwijking aanwezig was. De helft kwam terecht in de behandelingsgroep en moest het goede oog 2 tot 6 uur afplakken en ondertussen minstens 1 uur activiteiten op korte afstand uitvoeren. In de controlegroep was de optische correctie door de nieuwe bril de enige therapie. De resultaten van dit onderzoek zijn heel positief voor de jongere groep, maar eerder dubbelzinnig voor de oudere groep. Bij de 7- tot 12-jarigen is er een verbetering van 25% in de controlegroep die enkel een bril droegen en 53% verbetering in de behandelingsgroep. Bij de oudere behandelingsgroep, is er maar 25%
verbetering, quasi gelijk aan de controlegroep (23%). Hieruit zou men kunnen afleiden dat volwassenen niet meer behandeld kunnen worden met extra therapieën. Als men een verder onderscheid maakt tussen proefpersonen die voordien al behandeld waren en proefpersonen die nog nooit een behandeling hadden gekregen, merkt men dat degenen die nog nooit een behandeling hadden gekregen veel verbeteren en de anderen die wel al een behandeling hadden gekregen, niet of slechts heel weinig [4]. Behandeling bij volwassenen die pas laat de diagnose van amblyopie krijgen, is dus zeker nog nuttig.
Over het algemeen kan men dus zeggen dat behandeling van amblyopie bij volwassenen nog in ontwikkeling is. De precieze mechanismen van reactivatie van de plasticiteit en de manier van inwerken van de behandelingen zijn nog niet achterhaald maar er gebeurt nog volop onderzoek naar.
15 4.2. Evaluatie nieuwe behandelingen
Hoe kan men de residuele plasticiteit van het amblyope oog weer actief doen worden bij volwassenen? Hiervoor kan men onder meer gebruik maken van binoculaire training, videospelletjes, farmacologische interventies, perceptual learning en repetitieve transcraniële magnetische stimulatie [13, 22, 24, 25]. Buiten hun activerende functie zorgen deze methodes ook voor een verbetering van de amblyopie.
4.2.1. Binoculaire training
Binoculaire training is een onderwerp dat veel onderzocht wordt. Er wordt als doel gesteld dat na een bepaalde periode beide ogen samen kunnen werken. De invulling van hoe je een amblyoop persoon binoculair kan trainen, is afhankelijk van de onderzoeksgroep. Er zijn 3 grote groepen te onderscheiden. Ten eerste de intensieve binoculaire training waar gebruik gemaakt wordt van een diffusor die het amblyope oog eerst afsluit van de wereld in de veronderstelling dat het oog beter zal samenwerken met het goede oog als de diffusor weggehaald wordt [25]. Ten tweede is er de therapie met een tablet zoals de iPad of de iPod.
Hier speelt de patiënt videospelletjes met een 3D-bril op en krijgt elk oog een afzonderlijk beeld met een verschillend contrast [19]. De laatste methode is het I-Bit systeem. Dit is een systeem dat speciaal ontwikkeld werd voor de behandeling van amblyopie. Er wordt ook gebruik gemaakt van videospelletjes en verschillende contrasten maar het verschil is dat er nu een bril wordt gedragen waarvan de glazen licht en donker worden synchroon met de monitor waarop de spelletjes getoond worden. Deze afwisseling gaat sneller dan de patiënt kan merken [26].
4.2.1.1. Intensieve binoculaire training
Enkele onderzoeksgroepen hebben intensieve binoculaire training onderzocht. De eerste, van Zhou et al. uit 2013, doet dit door het amblyope oog voor een korte periode van 2,5 uur per dag gedurende 4 tot 6 weken af te plakken met een diffusor, die het waarnemingsvermogen van dat oog vermindert [25]. Dit wordt geïnverteerde occlusie genoemd. Als de diffusor wordt weggehaald, wordt de bijdrage van het amblyope oog aan de binoculaire waarneming versterkt. Er is ook verbetering in verschillende andere visuele functies [25]. De studie van Zhou et al. uit 2013 heeft wel enkele beperkingen. Zo bevat de testgroep slechts 8 personen en is de opvolging beperkt tot enkele uren. Hun studie heeft dus wel positieve resultaten maar dit
16 zou anders kunnen worden als er een opvolging van enkele weken of maanden zou plaatsvinden. Een grotere testgroep zou de resultaten ook kunnen beïnvloeden. Als dit een mogelijke therapie wil worden, zijn er nog enkele grote RCT’s nodig.
Een andere onderzoeksgroep voerde in 2011 een studie uit waarbij de beide ogen beelden in een ander contrast kregen [16]. 14 kinderen moesten 5 dagen lang één uur een spelletje Tetris spelen waarbij het amblyope oog de vallende blokjes in hoog contrast zag en het goede oog de staande blokjes in lager contrast. Na deze training was er statistisch significante verbetering van de zichtscherpte merkbaar. Slechts in 6 van de 14 gevallen was deze verbetering ook klinisch significant, namelijk een verbetering van meer dan 0,1 logMAR. De logMAR eenheid wordt gebruikt bij de logMAR kaart. Een kleinere logMAR is gelijk aan een betere zichtscherpte. Om deze 0,1 logMAR-verbetering te verkrijgen met de standaardtherapie, namelijk afplakken, is er 10 keer zoveel tijd nodig. Ook de contrastratio verbeterde na de training bij 7 proefpersonen. Men kan niet weten of de verbetering in zichtscherpte enkel te danken is aan de binoculaire stimulatie, aan de verschillende contrasten of aan het effect van perceptual learning. Zelf halen de onderzoekers aan dat er nog grotere studies nodig zijn omwille van de heterogeniteit van amblyopie. Onder meer de hoek van strabismus speelt een rol [16]. In deze studie wordt niet duidelijk vermeld wanneer er na de trainingen gemeten werd. Waarschijnlijk was er ook maar één meetmoment voorzien wat voor dit soort onderzoek te weinig is. Het effect van de behandeling moet lang genoeg blijven bestaan om de behandeling effectief te maken.
4.2.1.2. iPad/iPod
De laatste jaren zijn de tablets en andere elektronische toestellen niet meer uit het dagelijkse leven weg te denken. Heel veel kinderen spelen er wel eens een spelletje op en ook volwassenen gebruiken het om verschillende redenen. Het ligt dus voor de hand dat men deze elektronica probeert te gebruiken bij een therapie voor amblyopie. Een iPod is wat te klein om kleine kinderen makkelijk mee te laten werken. De iPad is beter geschikt voor hen [27].
Er werd recent, in 2014, een therapie ontwikkeld die beide ogen tegelijk doet werken. Het mechanisme van dit binoculaire principe is dat door een betere fusie en een vermindering van de suppressie het zicht in het amblyope oog verbetert. Een mogelijkheid om dit tot uiting te brengen is door elk oog een beeld in een verschillend contrast te tonen [19].
17 Er bestaan verschillende manier om beide ogen een ander beeld voor te schotelen. In de studies die hier besproken worden, doet men dit met behulp van een 3D-bril of met een lenticulair scherm [18, 19, 27, 28]. Dit lenticulair scherm wordt over het beeldscherm van de iPod of iPad gelegd zodat de hoek van het beeld een beetje verandert waardoor elk oog een ander beeld krijgt. Het grote nadeel hiervan is dat de afstand tussen de ogen en het scherm constant moet blijven. Dit is dus al wat moeilijker uit te voeren in een thuissetting [19].
Er werd onderzoek gedaan bij kleuters, kinderen uit de lagere school en volwassenen [18, 19, 27]. Bij iedereen werden de contrastsettings op een zelfde manier ingesteld en aangepast. Het contrast voor het amblyope oog bleef op 100%. Het contrast voor het goede oog startte op 10 of 20% en steeg als de patiënt een level in een spelletje steeg of een welbepaald doel haalde.
De stijging was maximum 10% per dag. Als het de volgende dag niet onmiddellijk lukte om het spel goed te spelen, daalde het contrast van het goede oog weer een beetje om zo opnieuw op te bouwen [27]. Men zou kunnen verwachten dat er met een lenticulair scherm sneller kleine veranderingen optreden als het hoofd een klein beetje beweegt. Dit kan voorkomen worden door de patiënt een kin- en voorhoofdsteun mee te geven. Er is dan geen verschil in resultaat te merken met de 3D-bril [19].
Er werden verschillende spelletjes getest: Tetris, Balloon, Pong en Labyrinth [18]. Bij al deze spelletjes is het principe van verschillend contrast makkelijk toe te passen. Het spelletje Labyrinth is iets minder geschikt om te spelen met het lenticulair scherm. De patiënt moet de iPad namelijk bewegen om zo een balletje in de juiste richting te laten rollen. De hoek en afstand ten opzichte van de ogen verandert dus constant.
Welke resultaten geeft deze therapie nu? Bij de volwassenen is er een verbetering van 0,11 logMAR in de zichtscherpte na een behandeling van 30 à 40 dagen 1 uur per dag Tetris spelen. Het dieptezicht verbeterde met 0,61 log-eenheden [19]. Het contrast voor het goede oog veranderde van gemiddeld 29% bij de start naar 97% op het einde. Slechts 2 van de 14 deelnemers tussen 13 en 50 jaar haalden geen 100%. Bij de eerste van die twee patiënten hebben ze het contrast twee keer moeten terugzetten omdat zij last had van vermoeide ogen.
De patiënte kon eigenlijk 100% contrast halen maar dit ging gepaard met discomfort. De tweede patiënt speelde het spelletje niet lang genoeg waardoor er minder verbetering in contrast mogelijk was. Ook het dieptezicht en de zichtscherpte waren amper verbeterd. Hij was dan wel de jongste deelnemende patiënt maar als er niet genoeg compliance is, kan de
18 therapie niet het gewenste effect bereiken [19]. Het spelletje één uur aan een stuk spelen geeft dezelfde resultaten als dat uur verspreiden over de dag [19].
Bij kinderen is de verbetering gelijkaardig: 0,08 logMAR bij 4- tot 12-jarigen en 0,09 logMAR bij 3- tot 6-jarigen. Beide groepen werden 4 weken behandeld [18, 27]. Slechts 11%
van de kinderen had een verbeterd dieptezicht [18]. Bij de jongste kinderen verbeterde het dieptezicht zelfs niet [27]. Bij de 4- tot 12-jarigen stopten er zes van de 75 kinderen vroegtijdig met de behandeling. De reden is dat de kinderen geen interesse toonden in de spelletjes [18]. Er staat niet bij of het de jongste kinderen waren die stopten of de oudsten. Dit zou behulpzame informatie zijn om na te gaan of de spelletjes respectievelijk te moeilijk of te makkelijk zijn. Bij controle na 3, 6 en 12 maanden zijn de resultaten nog even goed als onmiddellijk na de 4 weken behandeling [28].
Er was ook een controlegroep waar de contrastinstelling omgekeerd was en het goede oog dus 100% contrast had en het amblyope oog een lager contrast. Bij deze controlegroep was er helemaal geen verbetering [18].
De compliance bij de jonge kinderen is niet beter dan die bij afplakken [27]. Dit is een opmerkelijk resultaat omdat men net dacht dat leuke spelletjes voor een betere compliance zouden zorgen. Er werd verwacht dat er in totaal 16 uur gespeeld ging worden verspreid over 4 weken. Slechts 62% van de onderzochte patiënten speelde meer dan 8 uur. De andere 38%
speelde maximum 4 uur. Daarmee komt de gemiddelde compliance op 59% van de 16 uur.
Bij recente studies over afplakgedrag werd een compliance gezien tussen 44 en 58% [27]. Bij volwassenen is de compliance in het begin van de behandeling goed. Er is dan snel verbetering merkbaar wat motiverend werkt. Als er na een tijdje minder verbetering merkbaar is of zelfs een plateau bereikt is, neemt de compliance af [19]. Als men uitzonderlijk eens wegens tijdsgebrek of om een andere reden een dag helemaal niet speelt, zorgt dit niet rechtstreeks voor een slechter resultaat. Hetzelfde resultaat als iedere dag spelen zal bereikt worden, wel met wat vertraging [19].
Er is nog een grote RCT nodig om definitieve conclusies te kunnen trekken. De studies met kleine test- en controlegroepen zijn alvast veelbelovend. Bij de studie met de volwassen deelnemersgroep was er geen controlegroep aanwezig maar het zou een groot succes zijn als er met deze methode een relatief eenvoudige therapie gevonden wordt voor volwassenen met amblyopie.
19 4.2.1.3. I-Bit systeem
Het I-Bit systeem is de afkorting van interactive binocular treatment systeem. Deze methode is gebaseerd op een virtuele realiteit (VR). De VR-systemen bieden een virtuele 3D-omgeving aan door elk oog een ander beeld te tonen [26]. Er is nog maar één onderzoeksteam bezig met dit onderwerp, namelijk dat van de universiteit van Nottingham en dit al sinds 2004. De drie artikels die hier worden besproken, zijn allen door dit team gepubliceerd en men kan dus wat bias verwachten. In de enige klinische studie tot nu toe uitgevoerd, is er geen controlegroep aanwezig waardoor men dus geen conclusies kan trekken over de doeltreffendheid van de behandeling. Er worden wel interessante ideeën besproken die een invloed kunnen hebben op andere, nieuwe therapieën.
Bij de traditionele behandeling van amblyopie wordt slechts één oog gebruikt, het amblyope oog. Met deze nieuwe therapie wil men beide ogen doen samenwerken. Dit door twee aparte beelden te laten verwerken als één beeld [26]. Er wordt gebruik gemaakt van een computer die bediend wordt door de arts en een extra beeldscherm voor de patiënt. Door een cyberscope over het beeldscherm te zetten, kan elk oog afzonderlijk gestimuleerd worden. Deze cyberscope is een soort kap waardoor de patiënt op vaste afstand van het beeld zit. De 3D- technologie is in de voorbije jaren sterk vooruit gegaan waardoor het nu ook mogelijk is om de cyberscope weg te laten en dit te vervangen door een 3D-bril [20]. De glazen van deze 3D- bril worden licht en donker synchroon met de monitor maar dit gaat sneller dan de gebruiker kan merken.
Bij de eerste versie van het I-Bit systeem zag het goede oog enkel de rand van het scherm en het amblyope oog zowel de rand als centraal, waar de interessante informatie zichtbaar is.
Deze manier van kijken werd door nieuwe technologie aangepast. Bij het speciaal ontworpen spelletje ‘Nux’ zien beide ogen het mannetje en de achtergrond en ziet enkel het amblyope oog de vijanden, munten en obstakels [20].
Niet enkel het spelletje ‘Nux’ wordt gebruikt. Ook het bekende ‘Pacman’ of verschillende racespelletjes zijn geschikt om de ogen twee verschillende beelden te tonen. Er kunnen ook videoclips getoond worden [20, 26].
In de eerste jaren van het I-Bit systeem werd onderzoek gedaan naar de tolerantie ten opzichte van het systeem, of het een goed format is, hoe lang één sessie mag duren en hoeveel sessies per week de ouders zien zitten [21, 26]. Zij moeten namelijk nog iedere keer naar het
20 ziekenhuis rijden voor de behandeling. De kinderen tolereren de behandeling goed en vinden het leuk en plezierig. Er werden geen bijwerkingen vermeld. Slechts één kindje is gestopt met de sessies omdat hij zich niet lang genoeg kon concentreren om de behandeling uit te zitten [20]. Een sessie duurt gemiddeld een halfuur waarbij meer dan de helft van de tijd naar een videoclip wordt gekeken en de resterende tijd een spelletje gespeeld wordt. Zo’n sessie wordt eenmaal per week gepland [20, 21].
Bij een eerste case serie in 2004 bij 6 patiënten tussen 5 en 7 jaar was een verbetering van 13 letters op de logMAR kaart te merken na gemiddeld 11 sessies. Bij één kindje was er geen verbetering van het zicht [21]. Bij de follow-up na 22 maand was bij 2 kinderen het zicht verbeterd, bij 3 constant gebleven, waaronder ook het kindje waar geen verbetering was na de sessies, en bij 1 iemand wat achteruitgegaan maar niet tot op het niveau van voor de behandeling. Men kan hieruit afleiden dat het patroon van respons op de behandeling verschillend is bij elk kind [21].
Er is al één klinische studie opgezet in 2012. Deze studie heeft geen statistische power omdat er slechts 10 patiënten deelnamen [20]. Deze patiënten waren gemiddeld 5,4 jaar oud. De volgende outcome-variabelen werden gekozen: zichtscherpte, compliance en veiligheid. De zichtscherpte verbeterde gemiddeld 0,175 logMAR eenheden. Er was follow-up voorzien 4 weken na het beëindigen van de sessies. 4 patiëntjes waren stabiel gebleven of waren zelfs verder verbeterd. De anderen waren in die vier weken wat achteruitgegaan ten opzichte van net na de sessies. 9 van de 10 patiënten hadden alle zes de sessies van een halfuur gedaan. De gemiddelde totale behandelingstijd was 159,3 minuten, net iets onder de vooropgestelde 180 min. Dit betekent dat er een goede compliance was. Er was bij niemand een bijwerking geregistreerd [20].
Men kan besluiten dat het I-Bit systeem zeker mogelijkheden biedt voor de toekomst. Om de behandeling echt in de praktijk te brengen zijn nog verdere studies mogelijk. Dit om onder andere te weten te komen tot welke leeftijd men deze behandeling kan uitvoeren, wat het optimale aantal sessies is, hoeveel tijd er tussen twee sessie moet zitten en zo meer.
21 4.2.2. Videospelletjes voor monoculaire training
Videospelletjes kunnen ook gespeeld worden met het goede oog afgeplakt. In de studie van Li et al. uit 2011 wordt er een onderscheid gemaakt tussen actie- en non-actiespelletjes [23]. 20 amblyope volwassenen deden mee aan het onderzoek en ze werden onderverdeeld in drie verschillende groepen: actiespelletjes, non-actiespelletjes en enkel afplakken. Bij de groep van de actiespelletjes was na 40 uur de grootste verbetering te merken. Bij de groep die enkel afplakte was er na 20 uur geen verbetering merkbaar. Zij werden gevraagd om nog enkele sessies met een videospelletje te doen en dan was er wel nog verbetering merkbaar. Hieruit kan men besluiten dat de verbetering niet enkel door het afplakken van het goede oog komt.
Aan de groep die non-actiespelletjes speelde werd gevraagd om nog sessies met actiespelletjes te spelen en ook bij hen was er verdere verbetering merkbaar. Bij actiespelletjes wordt het amblyope oog meer uitgedaagd [23].
De zichtscherpte verbeterde gemiddeld 30%, wat 5 keer zoveel is als bij afplakken gedurende 40 uur. De visuele aandacht werd ook opgevolgd en er was verbetering merkbaar. De visuele aandacht werd gemeten door een aantal punten 200 ms lang te tonen en dan te vragen hoeveel er stonden. Na het spelen van de videospelletjes daalde het onderschatten van het aantal punten van 30% tot 8%. Het aantal items dat het brein tegelijkertijd aandacht kan geven steeg dus. Ook het dieptezicht nam toe bij de 6 patiënten die anisometrope amblyopie hadden [23].
Dit onderzoek gebeurde bij een heel beperkte groep maar heeft toch positieve resultaten en brengt veel informatie bij over de verschillende soorten videospelletjes. Dit kan zeker mee in rekening gebracht worden als men nieuwe spelletjes ontwikkelt om amblyopie mee te behandelen.
Hetzelfde onderzoeksteam heeft 2 jaar later, in 2013, monoculair en binoculair videospelletjes spelen vergeleken [12]. Binoculaire training gaf betere resultaten op vlak van zichtscherpte en dieptezicht dan monoculaire training. Er werd een cross-over gedaan zodat degene die eerst monoculair getraind hadden nu ook binoculair konden oefenen en zij maakten nog verdere progressie. Er werd bij het binoculair trainen ook gebruik gemaakt van het principe van beeld in verschillend contrast voor elk oog met een speciale videobril, waardoor men niet met zekerheid kan zeggen of de verbetering door het binoculair kijken komt of niet.
22 Een studie die monoculaire en binoculaire training vergelijkt zonder enige andere vorm van therapie zou hierover uitsluitsel kunnen brengen. Zo’n studie is dan ook ten zeerste aangeraden.
4.2.3. Farmacologische interventies
Twee geneesmiddelen werden in de periode tussen 2002 en 2012 al getest als therapie voor amblyopie. Namelijk levodopa gecombineerd met carbidopa, en fluoxetine.
Levodopa en carbidopa worden samen gebruikt omdat dit laatste voor minder bijwerkingen van levodopa zorgt. Deze bijwerkingen zijn onder andere misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid, een droge mond, moeheid, stemmingswisselingen, overgeven, een verminderd hongergevoel en nachtmerries [29]. Verschillende studies hebben aangetoond dat deze medicatie kan gebruikt worden in combinatie met occlusietherapie, zowel om een betere compliance te bekomen als om sneller resultaat te boeken [29, 30]. Met behulp van levodopa kan er een betere zichtscherpte bekomen worden [31]. Welke dosis best gebruikt wordt, is nog niet duidelijk. In het onderzoek van Repka et al. gebruikt men een lage en een hoge dosis, van 0,51 respectievelijk 0,76 mg/kg. De hoge dosis zorgt aanvankelijk voor beter resultaat maar na 10 weken treedt er meer regressie op dan bij de lage dosis waardoor men op het einde hetzelfde uitkomt [29]. Er is nog een grotere studie nodig om het precieze effect van levodopa te achterhalen.
Fluoxetine is een antidepressivum dat de balans van prikkelende en remmende factoren tussen beide ogen kan beïnvloeden [24]. Chronische fluoxetine-toediening zorgt voor een hernieuwde plasticiteit in het volwassen brein. Er is een gedaalde GABA-erge inhibitie en een gestegen expressie van BDNF-proteïne. Fluoxetine kan dus gebruikt worden als complementaire therapie bij volwassenen [32].
4.2.4. Perceptual learning
Perceptual learning zorgt voor een permanente en consistente verbetering in de uitvoering van sensorische taken als resultaat van ervaring of oefening en het zorgt ook voor een verandering in de perceptie van een stimulusreeks na oefening of ervaring met deze reeks. [5, 10]. Het is een actief proces omdat er constant beslissingen, gebaseerd op de karakteristieken van de
23 stimuli, genomen moeten worden [5]. Afplakken, refractiecorrectie en atropine zijn alle drie voorbeelden van passieve therapieën [2]. Ze worden een actieve therapie als men deze kan combineren met een actieve interventie of opdracht.
De studies die hier besproken worden, onderzochten zowel volwassenen als kinderen met strabismus, anisometrope of ametrope amblyopie [5, 13, 14, 15, 24, 33, 34, 35, 36].
Sommigen hadden voordien al een andere therapie gehad, bijvoorbeeld afplakken, maar hadden hiermee geen resultaat behaald of waren niet therapietrouw [15].
Bij perceptual learning kan de patiënt verschillende taken uitvoeren die elk op een andere manier het zicht trainen. Men kan bijvoorbeeld focussen op zichtscherpte, contrast, oriëntatiespecificiteit, positiescherpte of dieptezicht [13, 24, 33, 36,]. Dit kan aan hoge of lage frequentie gebeuren, met of zonder afplakken van het goede oog [13, 36]. De stimuli die tijdens de taak getoond worden, liggen dicht bij de persoonlijke zichtscherpte-limiet [5]. Een voorbeeld van een taak wordt getoond in Figuur 2.
Figuur 2: Voorbeeld van een opdracht voor perceptual learning met behulp van roosters in een verschillend contrast, met de Vernier taak en in een andere oriëntatie. [36].
Als men alle studies bekijkt, kan men besluiten dat er relatief weinig trainingssessies zijn geweest. Het aantal varieert van 7 tot 15 [15, 33]. Waarom men dan al stopt, is niet duidelijk.
Misschien vond men het resultaat al voldoende verbeterd of waren er integendeel te weinig verbeteringen merkbaar. Om perceptual learning te integreren in een nieuwe therapie is er onderzoek naar de veranderingen bij meer sessies nodig.
24 Hoe ging zo’n sessie dan in zijn werk? Dit verschilde wat van onderzoek tot onderzoek.
Sommige sessies werden enkel met het amblyope oog uitgevoerd, bij de andere moest de patiënt beide ogen gebruiken [13, 36]. Als men beide ogen gebruikte, werd er vaak toch nog voor een verschil tussen de twee ogen gezorgd. Dit kon met behulp van een 3D-bril met rood- groene glazen, met behulp van verschillend contrast of met een split-screen [33].
Er werd vaak gebruik gemaakt van roosters met een patroon in een bepaalde richting die de patiënt moest herkennen. Ook roosters in verschillend contrast of golven met een verschillend sinusoïdale frequentie werden gebruikt. Dit zijn allemaal redelijk saaie methodes die nog niet in de dagelijkse praktijk toe te passen zijn. Het concept ‘perceptual learning’ zal verwerkt worden in verschillende videospelletjes [5, 24]. Bij die spelletjes kan er een focus gelegd worden op contrast onderscheiden, oriëntatie herkennen, etc.
De resultaten van deze therapie zijn veelbelovend. Alle verschillende methodes van perceptual learning die hier besproken worden, zorgen voor een verbetering van de zichtscherpte. De grootte van die verbetering varieert wel onderling. Over enkele eigenschappen van de verbetering is nog geen consensus bereikt. Zo moet er nog verder onderzocht worden of de leeftijd van de patiënt een invloed heeft op de grootte van de verbetering. Er werden nu zowel bevestigende als ontkennende resultaten gevonden [13, 14].
De leeftijd zou wel een invloed hebben op de snelheid van verbetering. Ook over de ernst van de amblyopie bij de start van de therapie en de invloed daarvan bestaat nog onenigheid. Uit enkele studies blijkt dat bij een ernstigere amblyopie er sneller resultaat is [13, 33]. Anderen zeggen dan weer dat de graad van amblyopie geen effect heeft op het resultaat [14].
De verbeteringen volgen een exponentiele curve, waarbij er grotere verbeteringen gevonden werden bij langere duur van de training tot er een plateau bereikt wordt. Verdere training wanneer het plateau bereikt is, kan toch nog voor verbeteringen zorgen, die wel trager evolueren [5]. Sommigen kwantificeren de verbetering, bijvoorbeeld een significante verbetering van anderhalve Snellen-lijn na 6 trainingssessies [15].
Voldoende oefening leidt dus tot een verbeterd zicht [37]. Maar niet alle taken zijn even succesvol. Trainen op contrast gebaseerde taken leidt tot een grotere graad van verbetering dan trainen op zichtscherpte [5]. De groep die de training uitvoert, heeft wel altijd meer verbetering dan de controlegroep [34].
25 Niet enkel de zichtscherpte verbetert bij de amblyope personen, ook hun dieptezicht gaat erop vooruit. Ze leren nu met beide ogen samen te werken waardoor er significante verbetering merkbaar is [33]. Zelfs als het goede oog afgeplakt is, treedt er een verbetering van de binoculaire functies, zoals het dieptezicht, op [15]. Wat ook verbetert, is de mogelijkheid om onderscheid te maken tussen belangrijke en onbelangrijke informatie [24]. Amblyope mensen hebben moeite om dit onderscheid te maken, dit komt onder andere door het ‘crowding’- probleem. Na perceptual learning kan men beter beslissen wat belangrijke informatie is en wat genegeerd mag worden.
Perceptual learning bij mensen met een normaal zicht zorgt voor een verbetering van die ene, specifieke taak. Bij amblyope mensen verbeteren ook niet-getrainde taken [13]. Er is dus een transfer van de verbetering naar taken met een andere focus. Het is nog niet helemaal duidelijk of men deze overdracht tussen alle taken kan doen of dat er bepaalde transfers maar in één richting werken [37]. Bijvoorbeeld: training met focus op contrast zorgt voor een verbetering van de zichtscherpte maar het is niet duidelijk of training op zichtscherpte ook voor een verbetering van het contrastonderscheid zorgt.
Om de transfer tussen verschillende taken mogelijk te maken moet perceptual learning eerst bevestigd worden en moet de tweede locatie in de hersenen of oriëntatie van de taak vooraf gesensitiseerd worden [10, 24, 36]. Dit gaat als volgt in zijn werk. Men laat de patiënt een trainingssessie uitvoeren met een rooster in een bepaalde oriëntatie. Om de transfer naar een andere oriëntatie mogelijk te maken, moet de patiënt nu een irrelevante taak in die nieuwe oriëntatie doen. Deze oriëntatie wordt door de irrelevante taak niet getraind maar wel gesensitiseerd. Dit wil zeggen dat gerichte, relevante oefeningen in deze nieuwe oriëntatie nu direct veel beter opgelost worden. [10, 24]. Een ander voorbeeld is het volgende: men laat de patiënt een trainingssessie doen waarbij op contrastonderscheid getraind wordt. De opdrachten worden allemaal in dezelfde oriëntatie voorgesteld. Na deze sessie krijgt de patiënt nog enkele beelden voorgeschoteld van lijnen die loodrecht op elkaar staan. Bij het testen nadien blijkt niet alleen het contrastonderscheid met de oriëntatie van de training verbeterd maar ook het contrastonderscheid van loodrechte lijnen is verbeterd [36]. Dit principe is de verklaring waarom verschillende taken voor een verbetering van de zichtscherpte kunnen zorgen [10]. Men moet wel opletten om niet op slechts één oriëntatie te trainen zonder andere oriëntaties te sensitiseren. Dit zal niet voor een verbetering van de zichtscherpte zorgen aangezien er verschillende oriëntaties nodig zijn om letters te herkennen [10].
26 Hoe lang houdt het resultaat van perceptual learning aan? Meerdere studies voorzien follow- up zowel relatief snel na de trainingssessies, bijvoorbeeld na 5 of 6 maanden, maar ook latere follow-up wordt opgenomen in de studies, bijvoorbeeld na 12 of 18 maanden [5, 10, 13, 33].
Na 5 maand is er amper achteruitgang te merken [33]. Na 6 maand is het verschil met net na de trainingssessies niet statistisch significant [13]. 30% van de mensen die perceptual learning als behandeling ondergaan, hebben na enkele weken tot maanden weer dezelfde zichtscherpte als voor de behandeling [5]. De overige 70% hebben een langdurige en relatief permanente verbetering van de amblyopie wat blijkt uit de opvolging na 12 en 18 maanden. Er kan dus besloten worden dat het behoud van het effect excellent is [34].
Er wordt ook de vergelijking gemaakt met de traditionele therapie afplakken. Om hetzelfde effect te bereiken, moet men minder lang behandelen met perceptual learning dan met afplakken [5, 13, 14]. Hoeveel sneller perceptual learning precies werkt, is nog eerder onduidelijk. Sommige studies vinden een groot verschil, bijvoorbeeld 20 uur perceptual learning staat gelijk aan 500 uur afplakken [14]. Bij anderen is het verschil kleiner, bijvoorbeeld 100 minuten perceptual learning voor 380 minuten afplakken [13].
Over het algemeen kan men zeggen dat er gebruik gemaakt werd van te kleine studiepopulaties om veralgemeende besluiten te kunnen trekken. De studiepopulatie varieerde van 5 personen tot 77 personen [13, 15, 24, 33, 34, 35, 36]. Er zijn tot nu toe ook maar weinig RCT’s uitgevoerd. De meeste artikels beschrijven studies die opgezet zijn als case-control of die retrospectief te werk gaan. Slechts 2 studies doen een follow-up na 18 maanden [5, 10].
De anderen hebben dus een te korte follow-up om te weten of perceptual learning een blijvend effect heeft en dus geschikt is als therapie.
Perceptual learning wordt als eerste keuze aangeraden bij volwassenen patiënten en is bij kinderen slechts een tweede keuze of een extra therapie naast afplakken [5, 10]. Perceptual learning geeft betere resultaten bij volwassenen dan bij kinderen en afplakken heeft bij volwassenen net minder effect op de amblyopie maar meer invloed op het dagelijkse leven.
Bij kinderen is er wel voldoende effect van afplakken. Men kan perceptual learning wel integreren met het afplakken waardoor er zelfs na twee jaar solo-therapie van afplakken nog verdere verbetering kan optreden [24]. Perceptual learning heeft ook minder negatieve impact op het zelfvertrouwen van kinderen als het niet gecombineerd wordt met afplakken [10].
Wat eventueel een struikelblok zou kunnen zijn om perceptual learning bij kinderen toe te passen, is dat de volledige concentratie van het kind nodig is [15]. Als het kind te jong is, kan
27 dit voor problemen zorgen en wordt een sessie vroeger onderbroken. Perceptual learning is eerder een saaie methode van behandeling waardoor er snel verveling optreedt, die dan een effect heeft op de compliance. Om perceptual learning als goede therapie-optie aan te bieden, wordt er nu onderzoek gedaan naar het omzetten van de concepten van perceptual learning naar een videospelletje [5, 24]. De onderzoeksgroep van Levi et al. is hier volop mee bezig en heeft al een resultaat op Youtube gezet [38].
4.2.5. rTMS sessies
rTMS is de afkorting van repetitieve transcraniale magnetische stimulatie. Dit is een niet- invasieve methode om de exciteerbaarheid van de hersengebieden te veranderen [22]. In 2013 hebben Clavagnier et al. een experiment opgesteld om na te gaan of rTMS gebruikt kan worden bij de behandeling van amblyopie om de contrastsensitiviteit te verhogen. Deze therapie wordt al gebruikt bij andere neurologische aandoeningen zoals chronische pijn en tinnitus. Men gaat ervan uit dat rTMS fundamentele aspecten van het visueel proces kan wijzigen, en dit voor een periode langer dan de stimulatie zelf. Een variant van rTMS is de theta burst stimulatie (TBS). Deze techniek neemt veel minder tijd in beslag maar wordt in deze studie niet verder onderzocht [22].
Vijf volwassenen tussen 18 en 60 jaar namen deel aan de studie. Er waren zeven sessies die elk 10 tot 15 minuten duurden. Voor de eerste sessie werd de contrastsensitiviteit uitvoerig gemeten. Dit werd gedaan door de proefpersonen Gabor filters te laten zien. Hier is een voorbeeld van te zien in Figuur 3. Na elke sessie werd de contrastsensitiviteit nog eens kort gemeten. 3 patiënten werden nadien nog één keer getest [22].
Figuur 3: Voorbeelden van een Gabor filter [15, 22]
Er werd vooraf een MRI van het hoofd genomen en de fosfeendrempel werd bepaald. Een fosfeen is een beeld dat op het netvlies ontstaat als men te lang in fel licht heeft gekeken. Dit fenomeen kan men ook creëren door uitwendige stimulatie. Bij stimulatie van de visuele cortex ontstaat er een fosfeen en zo kan men nagaan waar de pulsen voor de rTMS-sessies geplaatst moeten worden. Om de fosfeendrempel te bepalen, werden de patiënten vooraf 40
28 minuten geblinddoekt. Dit zorgt ervoor dat de neuronale excitatie verhoogd en dat men sneller een fosfeen ziet bij lagere stimulatie [22].
Men besluit dat meerdere sessies niet voor verdere verbetering blijven zorgen maar dat de verbetering dan wel langer aanhoudt [22]. Om tot klinisch relevante besluiten te kunnen komen, is er nog verder onderzoek nodig.
29
5. Discussie
Na observatie van niet-behandelde volwassen amblyopen die blind werden op het goede oog, kwam men tot de vaststelling dat het amblyope oog toch nog verbeterde. Dit zorgde ervoor dat men verder onderzoek rond dit fenomeen wou doen. Ondertussen hebben al verschillende onderzoeksgroepen aangetoond dat de residuele plasticiteit gereactiveerd kan worden waardoor het visuele systeem nog kan verbeteren na de kritische periode [3, 4, 5].
Behandeling bij volwassenen is hierdoor zeker mogelijk. Zeker volwassenen die voordien nog geen behandeling hebben gehad omdat de diagnose te laat gesteld werd, kunnen nog veel voordeel halen uit een behandeling op latere leeftijd [4].
Zoals blijkt uit de resultaten zijn er verschillende potentiële therapieën die allen een goed resultaat bereiken. Heeft er nu een therapie de voorkeur op de rest? Videospelletjes waarbij men binoculair kijkt en waarbij perceptual learning geïntegreerd is, lijkt na deze literatuurstudie de beste therapeutische optie. Het is beter dan de andere mogelijkheden zowel op vlak van toepasbaarheid in een thuissetting, bijwerkingen, effect op lange termijn, toepasbaarheid in het dagelijkse leven van volwassenen en het heeft een beter resultaat op het dieptezicht en de zichtscherpte dan monoculaire training [12].
Het iBit-systeem is minder makkelijk thuis toe te passen aangezien de computer bediend wordt door een arts [20]. Men is wel inspanningen aan het doen om de therapie toch naar een thuissetting te kunnen verplaatsen bijvoorbeeld door de cyberscope te vervangen door een speciale bril.
Een farmacologische interventie zal meestal lichte of zware bijwerkingen hebben die de therapietrouw kunnen beïnvloeden. Dit is zeker het geval bij levodopa [29]. Fluoxetine kan eventueel gebruikt worden om de plasticiteit te reactiveren in combinatie met een andere therapie [24, 32]. Medicatie wordt best zo weinig mogelijk aan kinderen gegeven. Dit is dus geen geschikte therapie voor hen.
rTMS is niet geschikt om thuis toe te passen aangezien er gespecialiseerde apparatuur voor nodig is [22]. Er is ook nog geen duidelijkheid over het effect op lange termijn bij deze therapie. Er is geen follow-up gebeurd om de verbeteringen op te volgen en men weet ook niet of er invloed is op andere delen van de hersenen door deze therapie.
30 Twee en een half uur per dag een diffusor voor het amblyope oog plaatsen is niet handig voor volwassenen die belangrijke taken moeten uitvoeren waarbij goed zicht vereist is [25].
Voorbeelden van zo’n taken zijn zich in het verkeer begeven, werken, groenten snijden of koken.
Een behandeling met videospelletjes kan ruim ingevuld worden. Het beste is om de patiënt actiespelletjes te laten spelen [23]. Dit is niet altijd ideaal bij kleine kinderen waardoor men nu bezig is om kindvriendelijke actiespelletjes te maken die als enige doel hebben om de amblyopie op een leuke en aangename manier te verbeteren. Om een nog beter resultaat te bereiken, kan gebruikt gemaakt worden van een verschillend contrast of een verschillend beeld voor elk oog en kunnen er onderdelen van perceptual learning in de spelletjes verwerkt worden [10, 19]. Zo ontstaan er interessante spelletjes die de therapietrouw positief beïnvloeden.
Wat eerder nadelig is ten opzichte van de oude therapie, afplakken, is de kostprijs. Een tablet of computer kopen en de prijs van het videospelletje zullen uiteraard duurder zijn dan de gewone plakkers. Hiervoor kan een oplossing gezocht worden, bijvoorbeeld het ziekenhuis koopt het spelletje aan en leent het uit zoals een bibliotheek doet. Voor gezinnen die geen tablet of computer hebben, kan ook een uitleendienst voorzien worden. Al zal dit waarschijnlijk een minder groot probleem zijn aangezien er steeds meer gezinnen een tablet in huis hebben.
Deze nieuwe therapieën zullen de komende jaren hoogstwaarschijnlijk hun plaats tussen de standaardbehandelingen innemen waardoor ook volwassenen behandeld kunnen worden en waardoor de therapie voor kinderen een stuk aangenamer wordt. Wanneer deze therapieën precies beschikbaar zullen zijn, is nu nog onduidelijk. Er moeten nog grotere studies gebeuren vooraleer het geïmplementeerd kan worden in de dagelijkse praktijk.
31
6. Referentielijst
1. Wright K.W., Spiegel P.H., Thompson L.S. Visual Development and Amblyopia. In: HANDBOOK OF PEDIATRIC STRABISMUS AND AMBLYOPIA, Springer, USA, 2006; 103-137
2. Bonaccorsi J, Berardi N, Sale A. Treatment of amblyopia in the adult: insights from a new rodent model of visual perceptual learning. FRONTIERS IN NEURAL CIRCUITS 2014;8:1-14
3. Zhai J, Chen M, Liu L, Zhao X, Zhang H, Luo X et al. Perceptual learning treatment in patients with anisometropic amblyopia: a neuroimaging study. Br J Ophthalmol 2013;97:1420–1424.
4. Scheiman M, Hertle R, Beck R, Edwards A, Birch E, Cotter S et al. Randomized Trial of Treatment of Amblyopia in Children Aged 7 to 17 Years. Arch Ophthalmol 2005;123:437-447
5. Astle A, Webb B, McGraw P. Can perceptual learning be used to treat amblyopia beyond the critical period of visual development? Ophthalmic Physiol Opt 2011;31:564–573
6. Figuur anatomie van het oog, http://www.optiektenhoopen.nl/hetoog.php
7. Barrett K.E., Barman S.M., Boitano S., Brooks H.L. Vison. In: GANONG’S REVIEW OF MEDICAL PHYSIOLOGY, McGraw-Hill, Singapore, 2012; 177-198
8. Nelson L.B., Olitsky S.E. Amblyopia. In: HARLEY’S PEDIATRIC OPHTHALMOLOGY, Lippincot, USA, 2005; 124-125,
9. Levi D, Li R. Improving the performance of the amblyopic visual system. Phil. Trans. R. Soc. B 2009;364:399-408
10. Levi D, Li R. Perceptual learning as a potential treatment for amblyopia: A mini-review. Vision Research 2009;49:2535–2549
11. Wong A. New concepts concerning the neural mechanisms of amblyopia and their clinical implications. Can J Ophthalmol 2012;47:399–409
12. Li J, Thompson B, Deng D, Chan L, Yu M, Hess R. Dichoptic training enables the adult amblyopic brain to learn. Current Biology 2013;23:R308-R309
13. Astle A, McGraw P, Webb B. Can human amblyopia be treated in adulthood? Strabismus 2011;19:99–109 14. Zhang W, Yang X, Liao M, Zhang N, Liu L. Internet-based perceptual learning in treating amblyopia. Eur J Ophthalmol 2013;23:539-545
15. Polat U, Ma-Naim T, Spierer A. Treatment of children with amblyopia by perceptual learning. Vision Research 2009;49:2599–2603
16. Knox P, Simmers A, Gray L, Cleary M. An Exploratory Study: Prolonged Periods of binocular Stimulation Can Provide an Effective Treatment for Childhood Amblyopia. Investigative ophthalmology and visual science 2012;53:817-824
17. Amblyopia management – past, present and future. Presentation by Clarke R.
18. Li SL, Jost RM, Morale SE, Stager DR, Dao L, Stager D et al. A binocular iPad treatment for amblyopic children. Eye 2014;28:1246–1253
19. Hess R, Babu R, Clavagnier S, Black J, Bobier W, Thompson B. The iPod binocular home-based treatment for amblyopia in adults: efficacy and compliance. Clin Exp Optom 2014;97:389–398
20. Herbison N, Cobb S, Gregson R, Ash I, Eastgate R, Purdy J et al. Interactive binocular treatment (I-BiT) for amblyopia: results of a pilot study of 3D shutter glasses system. Eye 2013;27:1077–1083
21. Waddingham PE, Butler TKH, Cobb SV, Moody ADR, Comaish IF, Haworth SM et al. Preliminary results from the use of the novel Interactive Binocular Treatment (I-BiTTM) system, in the treatment of strabismic and anisometropic amblyopia. Eye 2006;20:375–378
22. Clavagnier S, Thompson B, Hess R. Long Lasting Effects of Daily Theta Burst rTMS Sessions in the Human Amblyopic Cortex. Brain stimulation 2013;6:860-867
23. Li R, Ngo C, Nguyen J, Levi D. Video-Game Play Induces Plasticity in the Visual System of Adults with Amblyopia. Plos biology 2011;9
24. Levi D. Prentice Award Lecture 2011: Removing the Brakes on Plasticity in the Amblyopic Brain. Optom Vis Sci 2012;89:827–838
25. Zhou J, Thompson B, Hess R.F. A new form of rapid binocular plasticity in adult with amblyopia. Sci. Rep 2013;2638:1-5
26. Eastgate RM, Griffiths GD, Waddingham PE, Moody AD, Butler TKH, Cobb SV et al. Modified virtual reality technology for treatment of amblyopia. Eye 2006;20:370–374
27. Birch E.E., Li S.L., Jost R.M, Morale S.E., De La Cruz A.,Stager Jr. D. et al. Binoular iPad treatment for amblyopia in preschool children. Journal of AAPOS. 2015;19;6-11
28. Li S.L., Jost R.M., Morale S.E., De La Cruz A., Dao L., Stager Jr D. et al. Binocular iPad Treatment of Amblyopia for Lasting Improvement of Visual Acuity. JAMA Ophthalmology. 2015;133:479-480
