Behandeling bij volwassenen

Behandeling van amblyopie bij volwassenen is sinds enkele jaren een populair onderzoeksonderwerp. Dit komt onder meer door de ontwikkeling van de nieuwe behandeling perceptual learning, waarover verder (4.2.4) meer verteld wordt [23]. Een andere reden dat men hierover studies uitvoert, is omdat men merkte dat na beschadiging van de lens of van het netvlies in het goede oog, het amblyope oog na een tijdje beter begon te zien [24]. Na verlies van maculaire functie in het goede oog door een of andere pathologie, kan het amblyope oog dus toch overnemen en zelfs verbeteren [13].

Door observatie van personen die op jonge leeftijd cataract kregen, dacht men dat de plasticiteit van het brein afnam met de leeftijd. Het oog waarin cataract ontstond, werd amblyoop. De ernst van de amblyopie was afhankelijk van de leeftijd waarop de cataract ontstond en hoe lang het duurde voor er een herstellende operatie was. Hoe jonger de patiënt en/of hoe langer de wachttijd voor een operatie, hoe ernstiger de amblyopie. Als de cataract na de leeftijd van 9 jaar ontstond, waren er geen gevolgen voor het zicht na de operatie. Uit deze vaststellingen kon men afleiden dat plasticiteit afneemt als men ouder wordt [5].

Recentere studies tonen toch aan dat er een overgebleven plasticiteit aanwezig is maar dat de aard hiervan anders kan zijn dan de plasticiteit op jonge leeftijd [5]. Er is ondertussen genoeg evidentie dat het visuele systeem bij amblyopen nog kan verbeteren na de kritische periode [5].

Bij verschillende studies met nieuwe therapieën zijn er na heel korte periodes van enkele uren tot dagen al verbeteringen te merken die met de traditionele therapie pas na veel langere tijd bereikt worden. Deze snelle verbetering toont aan dat er eerder een verlies van inhibitie optreedt dan dat er nieuwe neuronen en synaptische verbindingen gecreëerd worden [12, 22, 25]. De beelden die van beide ogen toekomen in de hersenen verschillen teveel waardoor het goede oog de input van het amblyope oog onderdrukt [1]. Een studie die gebruik maakt van BOLD fMRI (blood oxygen level dependent functional MRI) toont aan dat de belangrijkste actieve zones bij het normale oog en het amblyope oog gelijk zijn. Bij het amblyope oog zijn de zones wel kleiner en is de intensiteit lager. Na visuele stimulatie van het amblyope oog, is er een significante verhoging van de corticale activatie waar te nemen en dit na amper 30

14 dagen perceptual learning. Bij het normale oog was er geen verschil te zien voor of na de training [3]. Dit toont aan dat het actieve gebied van het amblyope oog niet kleiner geworden is door de amblyopie zelf maar dat het dus inderdaad onderdrukt wordt door het goede oog.

De verbetering na perceptual learning treedt vooral op ter hoogte van Brodmann Area’s 18 en 19, onderdelen van de extrastriate cortex. Deze zones raken waarschijnlijk gemakkelijker beschadigd tijdens de ontwikkeling van amblyopie maar zijn tegelijkertijd ook gevoeliger aan perceptual learning. In het algemeen zijn er weinig abnormale structuren en pathways te observeren in het amblyope gedeelte van de cortex. Deze studie werd uitgevoerd met een beperkte populatie anisometrope amblyopen tussen 11 en 32 jaar [3]. Men weet dus nog niet wat het effect is op volwassenen met amblyopie door strabismus. Verder onderzoek met een grotere studiepopulatie is hierbij ten zeerste aangeraden.

Scheiman et al. voerden in 2005 een onderzoek uit met 507 kinderen tussen 7 en 17 jaar die amblyopie hebben [4]. Er werd nog een opsplitsing gemaakt tussen 7 tot 12 jaar en 13 tot 17 jaar. Bij deze oudste groep is de kritische periode ook al volledig afgesloten, dus zij kunnen behandeld worden zoals volwassenen. Volgens de procedure kreeg iedereen een bril met de juiste correctie of met veiligheidsglazen als er geen refractieafwijking aanwezig was. De helft kwam terecht in de behandelingsgroep en moest het goede oog 2 tot 6 uur afplakken en ondertussen minstens 1 uur activiteiten op korte afstand uitvoeren. In de controlegroep was de optische correctie door de nieuwe bril de enige therapie. De resultaten van dit onderzoek zijn heel positief voor de jongere groep, maar eerder dubbelzinnig voor de oudere groep. Bij de 7- tot 12-jarigen is er een verbetering van 25% in de controlegroep die enkel een bril droegen en 53% verbetering in de behandelingsgroep. Bij de oudere behandelingsgroep, is er maar 25%

verbetering, quasi gelijk aan de controlegroep (23%). Hieruit zou men kunnen afleiden dat volwassenen niet meer behandeld kunnen worden met extra therapieën. Als men een verder onderscheid maakt tussen proefpersonen die voordien al behandeld waren en proefpersonen die nog nooit een behandeling hadden gekregen, merkt men dat degenen die nog nooit een behandeling hadden gekregen veel verbeteren en de anderen die wel al een behandeling hadden gekregen, niet of slechts heel weinig [4]. Behandeling bij volwassenen die pas laat de diagnose van amblyopie krijgen, is dus zeker nog nuttig.

Over het algemeen kan men dus zeggen dat behandeling van amblyopie bij volwassenen nog in ontwikkeling is. De precieze mechanismen van reactivatie van de plasticiteit en de manier van inwerken van de behandelingen zijn nog niet achterhaald maar er gebeurt nog volop onderzoek naar.

15 4.2. Evaluatie nieuwe behandelingen

Hoe kan men de residuele plasticiteit van het amblyope oog weer actief doen worden bij volwassenen? Hiervoor kan men onder meer gebruik maken van binoculaire training, videospelletjes, farmacologische interventies, perceptual learning en repetitieve transcraniële magnetische stimulatie [13, 22, 24, 25]. Buiten hun activerende functie zorgen deze methodes ook voor een verbetering van de amblyopie.

4.2.1. Binoculaire training

Binoculaire training is een onderwerp dat veel onderzocht wordt. Er wordt als doel gesteld dat na een bepaalde periode beide ogen samen kunnen werken. De invulling van hoe je een amblyoop persoon binoculair kan trainen, is afhankelijk van de onderzoeksgroep. Er zijn 3 grote groepen te onderscheiden. Ten eerste de intensieve binoculaire training waar gebruik gemaakt wordt van een diffusor die het amblyope oog eerst afsluit van de wereld in de veronderstelling dat het oog beter zal samenwerken met het goede oog als de diffusor weggehaald wordt [25]. Ten tweede is er de therapie met een tablet zoals de iPad of de iPod.

Hier speelt de patiënt videospelletjes met een 3D-bril op en krijgt elk oog een afzonderlijk beeld met een verschillend contrast [19]. De laatste methode is het I-Bit systeem. Dit is een systeem dat speciaal ontwikkeld werd voor de behandeling van amblyopie. Er wordt ook gebruik gemaakt van videospelletjes en verschillende contrasten maar het verschil is dat er nu een bril wordt gedragen waarvan de glazen licht en donker worden synchroon met de monitor waarop de spelletjes getoond worden. Deze afwisseling gaat sneller dan de patiënt kan merken [26].

4.2.1.1. Intensieve binoculaire training

Enkele onderzoeksgroepen hebben intensieve binoculaire training onderzocht. De eerste, van Zhou et al. uit 2013, doet dit door het amblyope oog voor een korte periode van 2,5 uur per dag gedurende 4 tot 6 weken af te plakken met een diffusor, die het waarnemingsvermogen van dat oog vermindert [25]. Dit wordt geïnverteerde occlusie genoemd. Als de diffusor wordt weggehaald, wordt de bijdrage van het amblyope oog aan de binoculaire waarneming versterkt. Er is ook verbetering in verschillende andere visuele functies [25]. De studie van Zhou et al. uit 2013 heeft wel enkele beperkingen. Zo bevat de testgroep slechts 8 personen en is de opvolging beperkt tot enkele uren. Hun studie heeft dus wel positieve resultaten maar dit

16 zou anders kunnen worden als er een opvolging van enkele weken of maanden zou plaatsvinden. Een grotere testgroep zou de resultaten ook kunnen beïnvloeden. Als dit een mogelijke therapie wil worden, zijn er nog enkele grote RCT’s nodig.

Een andere onderzoeksgroep voerde in 2011 een studie uit waarbij de beide ogen beelden in een ander contrast kregen [16]. 14 kinderen moesten 5 dagen lang één uur een spelletje Tetris spelen waarbij het amblyope oog de vallende blokjes in hoog contrast zag en het goede oog de staande blokjes in lager contrast. Na deze training was er statistisch significante verbetering van de zichtscherpte merkbaar. Slechts in 6 van de 14 gevallen was deze verbetering ook klinisch significant, namelijk een verbetering van meer dan 0,1 logMAR. De logMAR eenheid wordt gebruikt bij de logMAR kaart. Een kleinere logMAR is gelijk aan een betere zichtscherpte. Om deze 0,1 logMAR-verbetering te verkrijgen met de standaardtherapie, namelijk afplakken, is er 10 keer zoveel tijd nodig. Ook de contrastratio verbeterde na de training bij 7 proefpersonen. Men kan niet weten of de verbetering in zichtscherpte enkel te danken is aan de binoculaire stimulatie, aan de verschillende contrasten of aan het effect van perceptual learning. Zelf halen de onderzoekers aan dat er nog grotere studies nodig zijn omwille van de heterogeniteit van amblyopie. Onder meer de hoek van strabismus speelt een rol [16]. In deze studie wordt niet duidelijk vermeld wanneer er na de trainingen gemeten werd. Waarschijnlijk was er ook maar één meetmoment voorzien wat voor dit soort onderzoek te weinig is. Het effect van de behandeling moet lang genoeg blijven bestaan om de behandeling effectief te maken.

4.2.1.2. iPad/iPod

De laatste jaren zijn de tablets en andere elektronische toestellen niet meer uit het dagelijkse leven weg te denken. Heel veel kinderen spelen er wel eens een spelletje op en ook volwassenen gebruiken het om verschillende redenen. Het ligt dus voor de hand dat men deze elektronica probeert te gebruiken bij een therapie voor amblyopie. Een iPod is wat te klein om kleine kinderen makkelijk mee te laten werken. De iPad is beter geschikt voor hen [27].

Er werd recent, in 2014, een therapie ontwikkeld die beide ogen tegelijk doet werken. Het mechanisme van dit binoculaire principe is dat door een betere fusie en een vermindering van de suppressie het zicht in het amblyope oog verbetert. Een mogelijkheid om dit tot uiting te brengen is door elk oog een beeld in een verschillend contrast te tonen [19].

17 Er bestaan verschillende manier om beide ogen een ander beeld voor te schotelen. In de studies die hier besproken worden, doet men dit met behulp van een 3D-bril of met een lenticulair scherm [18, 19, 27, 28]. Dit lenticulair scherm wordt over het beeldscherm van de iPod of iPad gelegd zodat de hoek van het beeld een beetje verandert waardoor elk oog een ander beeld krijgt. Het grote nadeel hiervan is dat de afstand tussen de ogen en het scherm constant moet blijven. Dit is dus al wat moeilijker uit te voeren in een thuissetting [19].

Er werd onderzoek gedaan bij kleuters, kinderen uit de lagere school en volwassenen [18, 19, 27]. Bij iedereen werden de contrastsettings op een zelfde manier ingesteld en aangepast. Het contrast voor het amblyope oog bleef op 100%. Het contrast voor het goede oog startte op 10 of 20% en steeg als de patiënt een level in een spelletje steeg of een welbepaald doel haalde.

De stijging was maximum 10% per dag. Als het de volgende dag niet onmiddellijk lukte om het spel goed te spelen, daalde het contrast van het goede oog weer een beetje om zo opnieuw op te bouwen [27]. Men zou kunnen verwachten dat er met een lenticulair scherm sneller kleine veranderingen optreden als het hoofd een klein beetje beweegt. Dit kan voorkomen worden door de patiënt een kin- en voorhoofdsteun mee te geven. Er is dan geen verschil in resultaat te merken met de 3D-bril [19].

Er werden verschillende spelletjes getest: Tetris, Balloon, Pong en Labyrinth [18]. Bij al deze spelletjes is het principe van verschillend contrast makkelijk toe te passen. Het spelletje Labyrinth is iets minder geschikt om te spelen met het lenticulair scherm. De patiënt moet de iPad namelijk bewegen om zo een balletje in de juiste richting te laten rollen. De hoek en afstand ten opzichte van de ogen verandert dus constant.

Welke resultaten geeft deze therapie nu? Bij de volwassenen is er een verbetering van 0,11 logMAR in de zichtscherpte na een behandeling van 30 à 40 dagen 1 uur per dag Tetris spelen. Het dieptezicht verbeterde met 0,61 log-eenheden [19]. Het contrast voor het goede oog veranderde van gemiddeld 29% bij de start naar 97% op het einde. Slechts 2 van de 14 deelnemers tussen 13 en 50 jaar haalden geen 100%. Bij de eerste van die twee patiënten hebben ze het contrast twee keer moeten terugzetten omdat zij last had van vermoeide ogen.

De patiënte kon eigenlijk 100% contrast halen maar dit ging gepaard met discomfort. De tweede patiënt speelde het spelletje niet lang genoeg waardoor er minder verbetering in contrast mogelijk was. Ook het dieptezicht en de zichtscherpte waren amper verbeterd. Hij was dan wel de jongste deelnemende patiënt maar als er niet genoeg compliance is, kan de

18 therapie niet het gewenste effect bereiken [19]. Het spelletje één uur aan een stuk spelen geeft dezelfde resultaten als dat uur verspreiden over de dag [19].

Bij kinderen is de verbetering gelijkaardig: 0,08 logMAR bij 4- tot 12-jarigen en 0,09 logMAR bij 3- tot 6-jarigen. Beide groepen werden 4 weken behandeld [18, 27]. Slechts 11%

van de kinderen had een verbeterd dieptezicht [18]. Bij de jongste kinderen verbeterde het dieptezicht zelfs niet [27]. Bij de 4- tot 12-jarigen stopten er zes van de 75 kinderen vroegtijdig met de behandeling. De reden is dat de kinderen geen interesse toonden in de spelletjes [18]. Er staat niet bij of het de jongste kinderen waren die stopten of de oudsten. Dit zou behulpzame informatie zijn om na te gaan of de spelletjes respectievelijk te moeilijk of te makkelijk zijn. Bij controle na 3, 6 en 12 maanden zijn de resultaten nog even goed als onmiddellijk na de 4 weken behandeling [28].

Er was ook een controlegroep waar de contrastinstelling omgekeerd was en het goede oog dus 100% contrast had en het amblyope oog een lager contrast. Bij deze controlegroep was er helemaal geen verbetering [18].

De compliance bij de jonge kinderen is niet beter dan die bij afplakken [27]. Dit is een opmerkelijk resultaat omdat men net dacht dat leuke spelletjes voor een betere compliance zouden zorgen. Er werd verwacht dat er in totaal 16 uur gespeeld ging worden verspreid over 4 weken. Slechts 62% van de onderzochte patiënten speelde meer dan 8 uur. De andere 38%

speelde maximum 4 uur. Daarmee komt de gemiddelde compliance op 59% van de 16 uur.

Bij recente studies over afplakgedrag werd een compliance gezien tussen 44 en 58% [27]. Bij volwassenen is de compliance in het begin van de behandeling goed. Er is dan snel verbetering merkbaar wat motiverend werkt. Als er na een tijdje minder verbetering merkbaar is of zelfs een plateau bereikt is, neemt de compliance af [19]. Als men uitzonderlijk eens wegens tijdsgebrek of om een andere reden een dag helemaal niet speelt, zorgt dit niet rechtstreeks voor een slechter resultaat. Hetzelfde resultaat als iedere dag spelen zal bereikt worden, wel met wat vertraging [19].

Er is nog een grote RCT nodig om definitieve conclusies te kunnen trekken. De studies met kleine test- en controlegroepen zijn alvast veelbelovend. Bij de studie met de volwassen deelnemersgroep was er geen controlegroep aanwezig maar het zou een groot succes zijn als er met deze methode een relatief eenvoudige therapie gevonden wordt voor volwassenen met amblyopie.

19 4.2.1.3. I-Bit systeem

Het I-Bit systeem is de afkorting van interactive binocular treatment systeem. Deze methode is gebaseerd op een virtuele realiteit (VR). De VR-systemen bieden een virtuele 3D-omgeving aan door elk oog een ander beeld te tonen [26]. Er is nog maar één onderzoeksteam bezig met dit onderwerp, namelijk dat van de universiteit van Nottingham en dit al sinds 2004. De drie artikels die hier worden besproken, zijn allen door dit team gepubliceerd en men kan dus wat bias verwachten. In de enige klinische studie tot nu toe uitgevoerd, is er geen controlegroep aanwezig waardoor men dus geen conclusies kan trekken over de doeltreffendheid van de behandeling. Er worden wel interessante ideeën besproken die een invloed kunnen hebben op andere, nieuwe therapieën.

Bij de traditionele behandeling van amblyopie wordt slechts één oog gebruikt, het amblyope oog. Met deze nieuwe therapie wil men beide ogen doen samenwerken. Dit door twee aparte beelden te laten verwerken als één beeld [26]. Er wordt gebruik gemaakt van een computer die bediend wordt door de arts en een extra beeldscherm voor de patiënt. Door een cyberscope over het beeldscherm te zetten, kan elk oog afzonderlijk gestimuleerd worden. Deze cyberscope is een soort kap waardoor de patiënt op vaste afstand van het beeld zit. De 3D-technologie is in de voorbije jaren sterk vooruit gegaan waardoor het nu ook mogelijk is om de cyberscope weg te laten en dit te vervangen door een bril [20]. De glazen van deze 3D-bril worden licht en donker synchroon met de monitor maar dit gaat sneller dan de gebruiker kan merken.

Bij de eerste versie van het I-Bit systeem zag het goede oog enkel de rand van het scherm en het amblyope oog zowel de rand als centraal, waar de interessante informatie zichtbaar is.

Deze manier van kijken werd door nieuwe technologie aangepast. Bij het speciaal ontworpen spelletje ‘Nux’ zien beide ogen het mannetje en de achtergrond en ziet enkel het amblyope oog de vijanden, munten en obstakels [20].

Niet enkel het spelletje ‘Nux’ wordt gebruikt. Ook het bekende ‘Pacman’ of verschillende racespelletjes zijn geschikt om de ogen twee verschillende beelden te tonen. Er kunnen ook videoclips getoond worden [20, 26].

In de eerste jaren van het I-Bit systeem werd onderzoek gedaan naar de tolerantie ten opzichte van het systeem, of het een goed format is, hoe lang één sessie mag duren en hoeveel sessies per week de ouders zien zitten [21, 26]. Zij moeten namelijk nog iedere keer naar het

20 ziekenhuis rijden voor de behandeling. De kinderen tolereren de behandeling goed en vinden het leuk en plezierig. Er werden geen bijwerkingen vermeld. Slechts één kindje is gestopt met de sessies omdat hij zich niet lang genoeg kon concentreren om de behandeling uit te zitten [20]. Een sessie duurt gemiddeld een halfuur waarbij meer dan de helft van de tijd naar een videoclip wordt gekeken en de resterende tijd een spelletje gespeeld wordt. Zo’n sessie wordt eenmaal per week gepland [20, 21].

Bij een eerste case serie in 2004 bij 6 patiënten tussen 5 en 7 jaar was een verbetering van 13 letters op de logMAR kaart te merken na gemiddeld 11 sessies. Bij één kindje was er geen verbetering van het zicht [21]. Bij de follow-up na 22 maand was bij 2 kinderen het zicht verbeterd, bij 3 constant gebleven, waaronder ook het kindje waar geen verbetering was na de sessies, en bij 1 iemand wat achteruitgegaan maar niet tot op het niveau van voor de behandeling. Men kan hieruit afleiden dat het patroon van respons op de behandeling verschillend is bij elk kind [21].

Er is al één klinische studie opgezet in 2012. Deze studie heeft geen statistische power omdat er slechts 10 patiënten deelnamen [20]. Deze patiënten waren gemiddeld 5,4 jaar oud. De volgende outcome-variabelen werden gekozen: zichtscherpte, compliance en veiligheid. De zichtscherpte verbeterde gemiddeld 0,175 logMAR eenheden. Er was follow-up voorzien 4 weken na het beëindigen van de sessies. 4 patiëntjes waren stabiel gebleven of waren zelfs

Er is al één klinische studie opgezet in 2012. Deze studie heeft geen statistische power omdat er slechts 10 patiënten deelnamen [20]. Deze patiënten waren gemiddeld 5,4 jaar oud. De volgende outcome-variabelen werden gekozen: zichtscherpte, compliance en veiligheid. De zichtscherpte verbeterde gemiddeld 0,175 logMAR eenheden. Er was follow-up voorzien 4 weken na het beëindigen van de sessies. 4 patiëntjes waren stabiel gebleven of waren zelfs