3.1. ENDOTOXEMIE VEROORZAAKT FOETALE STERFTE
In de studie van Xu et al. (2006b) waarbij men drachtige muizen injecteerde met LPS in het laatste stadium van de dracht was er een stijging in foetale sterfte. Deze stijging was afhankelijk van de toegediende dosis van LPS. Dit effect zou het gevolg zijn van de maternale reactie op de administratie van het endotoxine, waarbij TNF-α een belangrijke mediator blijkt van de LPS-geïnduceerde foetale sterfte (Silver et al., 1994). Een verklaring hiervoor is mogelijks een verstoorde integriteit van de placenta aangezien schade aan de placenta waarneembaar is na toediening van het endotoxine aan drachtige muizen (Gendron et al., 1990; Silver et al., 1994).
3.2. HET EFFECT OP HET CENTRAAL ZENUWSTELSEL VAN DE FOETUS
Het effect dat maternale LPS toediening heeft op het foetale brein zou eerder het gevolg zijn van een indirecte werking ter hoogte van de placenta langs moeders kant dan van een direct effect op de foetus zelf (Ashdown et al., 2006). Na maternale blootstelling aan LPS vindt er een stijging van TNF-α, IL-1β en IL-6 plaatst ter hoogte van de placenta. Dit effect wordt meest waarschijnlijk veroorzaakt door de stimulerende werking die LPS uitoefent op de placentale cellen waardoor de expressie van inflammatoire mediatoren verhoogd wordt (Ashdown et al., 2006). In de hersenen van de foetussen ziet men een inductie van TNF-α en IL-1β mRNA wanneer het moederdier een endotoxemie ondergaat. Via immunohistochemie heeft men gezien dat er belangrijke veranderingen zichtbaar zijn op de myelinesatie en astrogliose in het neonatale brein na maternale toediening van LPS (Cai et al., 2000). Aangezien men in meerdere studies (Ashdown et al., 2006; Hutton et al., 2007) geen bewijs kon vinden dat LPS door de placenta kan migreren is een direct effect van dit endotoxine minder waarschijnlijk. Na intraperitoneale toediening aan drachtige ratten kon men LPS terug vinden in de maternale weefsels zoals bloed, lever, nier en placenta. Echter in de foetus was het afwezig, alsook een inductie van cytokines in de foetale lever en de hersenen was niet waarneembaar (Ashdown et al., 2006).
In de studie van Lanté et al. (2007), waarbij drachtige muizen blootgesteld werden aan LPS in de late dracht, merkte men een gegeneraliseerde oxidatieve stress op ter hoogte van de hippocampus van de foetussen. Hierdoor hadden deze nakomelingen een abnormale werking van de synaps en van bepaalde processen in het ruimtelijk inzicht. Indien er prenataal een behandeling plaatsvond met antioxidantia, waren er geen abnormaliteiten. Opmerkelijk is dat in deze studie enkel de nakomelingen van het mannelijk geslacht aangetast waren.
In een studie van Hutton et al. (2007) werden drachtige ooien met LPS geïnjecteerd in de uteriene arterie. In deze studie spitsten men zich vooral toe op afwijkingen in het cerebellum die veroorzaakt werden door de ontstekingsreactie die volgde op de endotoxemie. Volgende afwijkingen werden gevonden: activatie van microgliacellen, macrofagen infiltratie, gestegen lipideperoxidatie, albumine
15 opname door Purkinje- en andere cellen en tenslotte een gestegen expressie van een eiwit typisch voor een apoptose in een laat stadium. De verklaring voor deze effecten is onduidelijk. LPS kon niet gedetecteerd worden in de foetale circulatie en ook de concentraties van cytokines zoals TNF-α, IL-1β en IL-6 waren slechts matig gestegen. Bovendien is niet bewezen dat het cerebellum specifiek gevoelig is voor de foetale hypoxemie en acidose en de maternale hyperthermie die optreedt als reactie op de LPS administratie. Opvallend was dat de laagste dosis van LPS resulteerde in de hoogste kans op foetale sterfte. Het zou mogelijk zijn dat elke dosis van LPS een verschillende respons veroorzaakt en dus resulteert in verschillende graden van hersenschade.
3.3. HET EFFECT OP DE FOETALE GROEI
3.3.1. Aantasting van de werking van de placenta
De placenta staat in voor het transport van nutriënten, respiratoire gassen naar de foetus en afvoer van afvalstoffen gevormd door het foetale metabolisme. Een goede placentale groei is noodzakelijk voor de groei van de foetus. De bloedvloei verandert in de loop van de dracht en de umbilicale bloedvloei stijgt opvallend in de late dracht zodat kan voldoen worden aan de hoge metabole noden van de snel groeiende vrucht (Wu et al., 2006). Bij koeien heeft men gezien dat er een sterke correlatie is tussen het gewicht van het pasgeboren kalf en de totale cotyledonaire oppervlakte van de placenta (Kamal et al., 2017).
Uteroplacentale bloedvloei is een belangrijke factor dat de beschikbaarheid van voedingsstoffen voor de groei en ontwikkeling van de foetus beïnvloedt. De efficiëntie van de placenta wordt niet alleen bepaalt door het gewicht en de grootte van de placenta maar ook door de microvasculaire densiteit.
Daarnaast speelt de interdigitatie van de placenta met het maternale endometrium ook een rol, want dat zorgt ervoor dat een zo groot mogelijk contactoppervlak nagestreefd wordt. Tenslotte is de bloedvoorziening van de placenta bepalend voor een efficiënte werking. Het transplacentale transport van stoffen wordt bepaald door zowel de bloedvloei en de concentratie van de stof in het arteriële en veneuze bloed. Reductie in placentale groei, angiogenese en placentale vascularisatie worden geassocieerd met een gedaald placentaal transport van zuurstof en nutriënten van de moeder naar de foetus (Wu et al., 2006).
LPS administratie in de tweede helft van de dracht veroorzaakt bij drachtige ratten een daling van het gewicht, de oppervlakte en de dikte van de placenta, alsook een gedaalde verhouding van het placentaal gewicht ten opzichte van het foetaal gewicht. Deze afwijkingen aan de placenta zouden te wijten zijn aan een gedaalde perfusie van de placenta (Cotechini et al., 2014b). In de studie van Lang et al. (2003) heeft men ook gezien dat restrictie van de uteriene bloedvloei in het laatste derde van de dracht aanleiding geeft tot wijzigingen in het groeipatroon van de foetus en placenta. Er treedt een algemene restrictie van de foetale ontwikkeling op. Deze afwijkingen in de placenta zouden dus de foetale groeirestrictie kunnen verklaren, echter de studie van Straley et al. (2014) spreekt dit tegen. De verklaring voor een ongewijzigd foetaal gewicht zou liggen in een compensatie die optreedt in de placenta.
TNF-α zou een grote rol spelen in het ontstaan van gedaalde perfusie van de placenta. Als reactie op LPS administratie stelt het moederdier TNF-α vrij. Dit cytokine is onder andere verantwoordelijk voor een stijging van de arteriële druk. Door de gestegen concentratie van TNF-α in het bloed en de gestegen arteriële bloeddruk zou er een restrictie ontstaan in de uteroplacentale perfusie en dit zou leiden tot de foetale groeirestrictie. Deze concentratiestijging en bloeddrukwijziging zou enkel plaatsvinden bij drachtige dieren. (Cotechini et al., 2014a)
3.3.2. Aantasting van het foetale skelet
Wanneer men LPS toedient aan het moederdier, ziet men een stijging van het mRNA van TNF-α in de maternale lever en de placenta. Een enkele dosering van LPS brengt een significante stijging van de TNF-α concentratie teweeg in het maternaal serum en het amnionvocht. Daarnaast zag men ook een stijging van de lipide peroxidatie in de maternale lever en de placenta. Daarenboven veroorzaakt LPS administratie een gluthatione depletie in de lever van zowel de moeder als de foetus. Dit kan erop wijzen dat LPS niet alleen zorgt voor een stijging van TNF-α, maar dat ook mechanismen als ROS en NO een aandeel hebben in de aantasting van de foetussen door LPS administratie (Xu et al., 2006a).
In de studie van Xu et al. (2006b) injecteerde men intraperitoneaal LPS bij muizen in een laat stadium van de dracht. Man zag naast een daling in het foetaal gewicht ook een vermindering in de lengte van de kroon tot de romp en de staartlengte. Daarenboven zag men een vertraagde ossificatie in de caudale vertebra, de phalangen en het supraoccipitaal bot. Deze effecten zouden deels te wijten zijn aan de vorming van radicalen (ROS) als reactie op de blootstelling aan LPS. Deze radicalen kon men terugvinden in de lever van de moeder en in de placenta, daarnaast zou ook de foetale lever te maken krijgen met oxidatieve stress. Wanneer men de muizen behandelde met een stof die radicalen capteert werden de negatieve effecten ongedaan gemaakt. Xu et al. (2006a) heeft een gelijkaardige studie uitgevoerd maar deze keer om de bijdrage van TNF-α te onderzoeken. Aangezien de effecten van de LPS toediening teniet worden gedaan wanneer men een inhibitor van de TNF-α synthese toedient, kan men afleiden dat TNF-α ook betrokken is in de LPS-geïnduceerde foetale sterfte, de foetale groeirestrictie en de vertraagde ontwikkeling van het skelet (Xu et al., 2006a).
17