Er is tot dusverre weinig resistentie van E. coli voor nitrofurantoïne waargenomen (zie ook details
Blind starten van behandeling). Ongeselecteerde populaties – opeenvolgende patiënten die zich met een urineweginfectie bij hun huisarts melden – laten resistentiepercentages zien van
maximaal 3%. In het jaarlijks overzicht van antibioticagebruik en -resistentie in Nederland van het RIVM van 2018 wordt een resistentiepercentage van < 2% voor E. coli beschreven, zonder
duidelijk regionale verschillen. 117 Indien ook andere uropathogenen worden meegenomen in de resistentiebepaling liggen de percentages hoger. Dit komt vooral op het conto van
de Proteus species, die intrinsiek resistent zijn tegen nitrofurantoïne.
In klinische onderzoek blijken 7-daagse kuren met 4 dd 50 mg nitrofurantoïne of 2 dd 100 mg nitrofurantoïne met gereguleerde afgifte in ruim 90% van de gevallen te leiden tot klinische genezing van de urineweginfectie. 118 Bij een behandelduur van 5 dagen is het percentage klinische genezing rond de 80%. Anders dan bij een aantal andere middelen is de effectiviteit van 3-daagse kuren nitrofurantoïne met 2 dd 100 mg nooit aangetoond. In een open-label RCT van Hooton bleek 3 dagen nitrofurantoïne 4 dd 100 mg bij evaluatie na 6 weken een effectiviteit van slechts 61% te hebben. 119 Ook in een trial van Christiaens waarbij 3
dagen nitrofurantoïne met placebo werd vergeleken was er sprake van klinisch herstel op dag 7 in 70% vs. 42%. 111
Uit de meta-analyse van Huttner blijkt dat nitrofurantoïne niet minder vaak voor klinisch herstel zorgt dan andere antibiotica, zoals cotrimoxazol en ciprofloxacine, bij urineweginfecties
zonder tekenen van weefselinvasie (n = 2147 in 14 RCTs; RR 0,99; 95%-BI 0,96-1,02). 118
Contra-indicaties voor nitrofurantoïne zijn onder andere een ernstige nierinsufficiëntie (klaring < 30 ml/min) en G6PD-deficiëntie. Het middel wordt vanaf 38 weken zwangerschap ontraden in verband op de kans op hemolytische anaemie bij het kind. Nitrofurantoïne kan gebruikt worden bij de borstvoeding, maar er bestaat een hele kleine kans op hemolytische anemie bij zuigeling in eerste maand postpartum, vooral bij prematuren en G6PD-deficiënte zuigelingen.
Belangrijke bijwerkingen zijn een – soms irreversibele – polyneuropathie,
waarvan paresthesieën een 1e symptoom zijn, en het ‘acute pulmonair syndroom’, dat
kortademigheid en prikkelhoest als klachten geeft. De prevalentie van bijwerkingen varieert van 5-16% en bestaat met name uit misselijkheid, abdominale klachten en hoofdpijn. Ernstige
bijwerkingen, zoals pulmonaire fibrose of hepatotoxiciteit, worden met name gemeld in patiënten die nitrofurantoïne gedurende maanden of jaren als profylaxe kregen.
Er zijn aanwijzingen dat behandeling met 5 dagen nitrofurantoïne effectiever is dan met fosfomycine eenmalig. In een RCT met 513 patiënten was er sprake van klinisch herstel na 28 dagen bij 70% vs. 58%. 120
Conclusie
Nitrofurantoïne is een geschikt middel voor de behandeling van cystitis. De effectiviteit van een driedaagse kuur is onvoldoende aangetoond. Vanwege het gebruiksgemak heeft een capsule met gereguleerde afgifte de voorkeur.
Fosfomycine
Er is tot dusverre weinig resistentie van E. coli voor fosfomycine waargenomen (zie ook details
Blind starten van behandeling). In het Nethmap-rapport van 2018 wordt een resistentiepercentage van < 2% beschreven, zonder duidelijke regionale verschillen. 117 Hierbij wordt wel aangegeven dat er een zorgwekkende jaarlijkse toename in resistentie wordt gezien bij E. coli over de
afgelopen 5 jaar, wat mogelijk problemen in de toekomst voorspelt.
Uit de meta-analyse van Falagas blijkt dat fosfomycine niet minder vaak voor klinisch en
microbiologisch herstel zorgt bij urineweginfecties zonder weefselinvasie dan andere antibiotica, zoals cotrimoxazol en ciprofloxacine (n = 1657 in 10 RCTs; RR 1,0; 95%-BI 0,98-1,03). Er werd geen verschil in bijwerkingen gevonden.
Er zijn wel aanwijzingen dat behandeling met fosfomycine eenmalig minder effectief is dan 5 dagen nitrofurantoïne. In een RCT met 513 patiënten was er sprake van klinisch herstel na 28 dagen bij 58% vs. 70%. 120
Bij zwangere vrouwen is fosfomycine mogelijk even effectief als vergelijkende antibiotica (n = 505 in 4 RCT’s; RR 1,0; 95%-BI 0,96-1,05). Fosfomycine lijkt minder bijwerkingen te geven dan de vergelijkende middelen. In deze onderzoeken werden echter alleen zwangeren met
asymptomatische bacteriurie geïncludeerd. 121 Er wordt over het algemeen aangenomen dat fosfomycine geen nadelige effecten heeft tijdens de zwangerschap, maar onderzoek beperkt zich vooral tot effectiviteitsonderzoeken in het 2e en 3e trimester. Een goede risico-inschatting van blootstelling in het 1e trimester is moeilijk te maken. Om deze reden wordt dit middel in deze standaard niet aanbevolen voor de behandeling van urineweginfecties bij zwangere vrouwen. Fosfomycine gaat in geringe hoeveelheden over in de moedermelk. Fosfomycine mag oraal tijdens borstvoeding alleen worden gebruikt als de borstvoeding gedurende 24 uur wordt onderbroken, waarbij de gekolfde melk wordt weggegooid.
Een belangrijk voordeel van fosfomycine is dat een eenmalige gift effectief is en dat het middel niet behoort tot de ‘reservemiddelen’ die ook voor andere of gecompliceerde infecties gebruikt worden, zoals de fluorochinolonen. Nadelen zijn de hogere kostprijs en de oplopende resistentie. Fosfomycine is alleen geregistreerd voor de behandeling van ongecompliceerde urineweginfecties bij vrouwen vanaf 12 jaar. Bijwerkingen bestaan voornamelijk uit maag-darmklachten zoals diarree en misselijkheid; ook huidreacties en eosinofilie zijn beschreven. De behandeling is kort (1 gift), waarbij bacteriologische genezing wel 5 tot 11 dagen kan duren. Klachten herstellen vaak wel sneller.
Steeds meer urineweginfecties uit de algemene populatie worden veroorzaakt door extended-spectrum-beta-lactamases (ESBL)-producerende bacteriën. ESBL-producerende bacteriën zijn over het algemeen gevoelig voor nitrofurantoïne en fosfomycine en gebruik hiervan leidt niet tot toename van ESBL-producerende bacteriën. Resistentie treedt tijdens gebruik sneller op tegen fosfomycine dan tegen nitrofurantoïne. Daarom wordt fosfomycine niet als middel van 1e keuze aanbevolen.
Conclusie
Fosfomycine is een geschikt middel voor de behandeling van cystitis. Gezien de toenemende trend in resistentieontwikkeling en het mogelijk verminderde klinisch herstel (ten opzichte van
nitrofurantoïne) wordt, ondanks het gebruiksgemak, fosfomycine niet als 1e keuze, maar als 2e
Trimethoprim
De resistentie van E. coli voor trimethoprim ligt aanzienlijk hoger dan die voor nitrofurantoïne. In het Nethmap-rapport van 2018 wordt een resistentiepercentage van > 21% voor gramnegatieven beschreven. Deze resistentiepercentages zijn vergelijkbaar tussen de meeste regio’s, al zijn er kleine verschillen aanwezig. Deze verschillen laten geen duidelijk patroon zien.
Hoewel er veel ervaring bestaat met het gebruik van trimethoprim, is klinisch onderzoek naar het middel schaars. Zowel na een 5- als een 7-daagse kuur worden genezingspercentages van rond de 80% gemeld. 122123 Een klein onderzoek met een eenmalige dosering van 200 mg trimethoprim meldt met name in bacteriologisch opzicht een lager genezingspercentage. 124 In een
retrospectief cohortonderzoek werd bij volwassen Nederlandse vrouwen therapiefalen vergeleken na kuren trimethoprim (n = 10.195) en nitrofurantoïne met een duur van 3, 5 en 7 dagen.
Therapiefalen werd gedefinieerd als het opnieuw verstrekken van een antibioticum binnen 31 dagen na beëindiging van de 1e kuur. Na een kuur trimethoprim van 3 (47% van de vrouwen), 5 (44%) en 7 dagen (9%) was in respectievelijk 15,6%, 13,2% en 13,7% van de gevallen sprake van therapiefalen. De verschillen in effectiviteit tussen enerzijds 3 en anderzijds 5 of 7 dagen waren significant, maar lijken klinisch niet erg relevant. Wanneer werd vergeleken met kuren
nitrofurantoïne trad niet vaker therapiefalen op. 125 In een ander onderzoek waarin retrospectief het effect van 3-, 5- en 7-daagse kuren trimethoprim werden vergeleken, bleek geen verschil in effectiviteit. 126
Conclusie
De werkgroep is van mening dat trimethoprim bij cystitis nog kan bogen op voldoende trefkans. Aanbevolen wordt om in voorkomende gevallen een 3-daagse kuur voor te schrijven. Contra-indicaties zijn onder andere ernstige lever- en nierfunctiestoornissen, ernstige afwijkingen in het bloedbeeld, acute porfyrie en methotrexaatgebruik. De belangrijkste bijwerkingen zijn van gastro-intestinale aard; zelden treden afwijkingen in het bloedbeeld op. Trimethoprim gaat in geringe hoeveelheden over in de moedermelk. Borstvoeding mag voor zover bekend zonder bezwaar worden gegeven.