Voor de behandeling van urineweginfecties met tekenen van weefselinvasie wordt in de standaard een onderscheid tussen vrouwen en mannen gemaakt. De antibioticumkeuze is weliswaar
hetzelfde, maar bij mannen wordt een langere behandelduur aanbevolen.
Antibioticumkeuze
Bij urineweginfecties met tekenen van weefselinvasie zijn de behandelopties beperkt, met name door het bestaan van resistentie. Daarnaast is het van belang een antibioticum te geven dat voldoende weefselpenetratie geeft, zoals ciprofloxacine, amoxicilline (/clavulaanzuur) of cotrimoxazol. De keuze voor deze middelen berust op de overweging dat bij gecompliceerde urineweginfecties gezorgd moet worden voor effectieve weefselspiegels (waardoor nitrofurantoïne en volgens een persbericht van de Europese registratieautoriteit EMA ook norfloxacine afvalt) en een grote trefkans bij blinde behandeling, gezien het ernstiger karakter van de infectie. 162
De werkgroep adviseert vanwege resistentie alleen amoxicilline zonder clavulaanzuur bij gebleken gevoeligheid op basis van een actuele kweek met resistentiebepaling. Alleen ciprofloxacine heeft, van de middelen met voldoende weefselpenetratie, een resistentiepercentage < 20%, voor zowel amoxicilline/clavulaanzuur als cotrimoxazol is dit 28% (zie ook details Blind starten van
behandeling). De 1e voorkeur voor zowel mannen als vrouwen gaat daarom, ondanks het risico op bijwerkingen, uit naar ciprofloxacine en als 2e keus de combinatie amoxicilline/clavulaanzuur. Indien deze beide middelen niet in aanmerking komen, kan worden uitgeweken naar cotrimoxazol (3e keus).
Behandelduur vrouwen
Onderzoeken naar de duur van de behandeling van pyelonefritis includeerden met name vrouwen. In een RCT werd de effectiviteit van 7 dagen ciprofloxacine 2 dd 500 mg (al dan niet voorafgegaan door een startdosis van 400 mg intraveneus) vergeleken met 14 dagen cotrimoxazol 2 dd 160/800 mg bij 255 premenopauzale vrouwen met een pyelonefritis. De infectie werd in > 90% van de gevallen door E. coli veroorzaakt, die in 18% van de gevallen resistent was voor cotrimoxazol. Eradicatie werd bewerkstelligd in 99% van de ciprofloxacine- en in 89% van de
cotrimoxazolgroep. Het onderzoek werd door de farmaceut van ciprofloxacine bekostigd. 161
Een niet-gesponsord Zweeds onderzoek van 248 vrouwen (23-62 jaar) met acute pyelonefritis die thuis behandeld konden worden, werden gerandomiseerd voor 7 of 14 dagen ciprofloxacine 2 dd 500 mg. Klinische genezing werd bereikt bij 97% bij 1 week behandeling en 96% bij 14 dagen behandeling. 163
In een Amerikaanse RCT werd bij patiënten met een pyelonefritis (299 vrouwen en 12 mannen) 5 dagen levofloxacine 1 dd 750 mg of 10 dagen ciprofloxacine 2 dd 500 mg voorgeschreven. De klinische succespercentages waren voor levofloxacine 86% en voor ciprofloxacine 81%. Het betrof een gesponsord onderzoek, waarbij alle auteurs in dienst waren van de farmaceut van
Voor amoxicilline/clavulaanzuur is er geen bewijs dat een duur < 10 dagen voldoende werkzaam is. Er is 1 onderzoek gevonden waarin vrouwen met pyelonefritis (n = 104) 10 dagen werden behandeld met amoxicilline/clavulaanzuur (3 dd 250/125 mg) of cotrimoxazol (2 dd 960 mg). Eradicatie bleek bij 95% van de patiënten behandeld met amoxicilline/clavulaanzuur en 85% van de patiënten behandeld met cotrimoxazol. 165
In een non-inferiority trial waarin patiënten met een febriele urineweginfectie werden behandeld met 500 mg ciprofloxacine voor 2 weken versus 1 week plus 1 week 2 dd placebo, bleek het klinisch herstel 94% en 93% (niet significant) na behandeling van respectievelijk 7 en 14 dagen.
166 Patiënten werden geïncludeerd in 35 huisartsenpraktijken en op 7 SEH’s in Nederland. Op grond van deze onderzoeken is de behandelduur van urineweginfectie met koorts of tekenen van weefselinvasie bij vrouwen in de standaard gesteld op 7 dagen bij behandeling met
ciprofloxacine en op 10 dagen bij amoxicilline/clavulaanzuur. Onderzoek van pyelonefritis bij risicogroepen is er onvoldoende. 167 De werkgroep adviseert om alle vrouwen, ongeacht de aanwezigheid van een extra risicofactor, met dezelfde duur te behandelen.
Behandelduur mannen
Er is beperkt onderzoek naar de behandelduur van mannen met een urineweginfectie met koorts. Ulleryd onderzocht het effect van 14 of 28 dagen ciprofloxacine bij urineweginfecties met koorts bij mannen (n = 114) en vond dat een 14-daagse behandeling met 2 dd ciprofloxacine klinisch even succesvol was als een behandelduur van 28 dagen. 97 Dit onderzoek kent echter een aantal beperkingen, zodat de discussie over de optimale behandelduur van acute prostatitis (onder andere ter voorkoming van chronische prostatitis) nog niet is beslecht.
In de trial van Van Nieuwkoop naar 7 versus 14 dagen ciprofloxacine voor febriele
urineweginfecties bij mannen bleek behandeling van 7 dagen inferieur aan die van 14 dagen met klinisch herstel van 86 versus 98% van de patiënten als gekeken werd naar het herstel na 10-18 dagen (korte termijn). 166 Gekeken naar het langetermijnherstel na 70-84 dagen was er geen verschil aantoonbaar tussen beide groepen.
Contra-indicaties en bijwerkingen
Het CBG waarschuwt voor een verhoogd risico op aortadissectie en aorta-aneurysma bij gebruik van fluorochinolonen. Het advies is om bij patiënten met een verhoogd risico op deze zeldzame bijwerkingen, zoals bij een positieve familieanamnese of een aneurysma in de voorgeschiedenis, eerst andere behandelopties te overwegen. Andere risicofactoren zijn Marfansyndroom, vasculair EhlersDanlossyndroom, Takayasuarteritis, arteritis gigantocellularis, ziekte van Behçet,
hypertensie en atherosclerose. Er bestaat echter geen absolute contra-indicatie voor het gebruik van fluorochinolonen, omdat het absolute risico op een dissectie klein is. Aortaaneurysmata en -dissectie komen zelden voor, met een incidentie van ongeveer 3-30 op de 100.000 personen per jaar. Bij gebruik van fluorochinolonen wordt in epidemiologische onderzoeken een ongeveer tweevoudige toename van het risico gezien. Daarnaast is er een verhoogd risico op lekkende hartkleppen. Aanwezigheid van extra risicofactoren zoals al bestaande lekkende hartkleppen of een aangeboren hartklepziekte, endocarditis, reumatoïde artritis, syndroom van Sjögren of het syndroom van Turner verhoogt het risico.
Andere contra-indicaties voor het gebruik van ciprofloxacine zijn ernstige gecombineerde lever- en nierfunctiestoornissen en peesaandoeningen. Bijwerkingen zijn vooral van gastro-intestinale aard. Het CBG adviseert fluorochinolonen met extra voorzichtigheid voor te schrijven aan ouderen, patiënten met nierfunctiestoornissen en solide orgaantransplantaties. Ook is terughoudendheid geboden bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met corticosteroïden, omdat het risico op
door fluorochinolonen geïnduceerde tendinitis en peesruptuur mogelijk verhoogd is bij deze patiënten. De incidentie van peesontstekingen neemt bij gebruik van fluorochinolonen met ongeveer een factor 4 toe, tot ongeveer 7,7 per 100.000 gebruiksdagen. Zowel de oude als de nieuwere fluorochinolonen zijn geassocieerd met peesaandoeningen, maar het is nog onduidelijk of er verschillen in risico bestaan tussen de afzonderlijke stoffen (zie www.lareb.nl. Geraadpleegd september 2019). Bij tekenen van een ernstige bijwerking, zoals tendinitis of peesruptuur,
spierpijn, spierzwakte, gewrichtspijn, gezwollen gewricht, perifere neuropathie en effecten op het centrale zenuwstelsel dient de patiënt contact te zoeken met de arts.
Conclusie
Ciprofloxacine blijft het middel van 1e keus bij urineweginfecties met tekenen van weefselinvasie. Dit is het enige middel met voldoende weefselpenetratie met een resistentie van < 20%, terwijl deze voor amoxicilline/clavulaanzuur en trimethoprim 28% is. Norfloxacine geeft onvoldoende weefselpenetratie.
Bij een bekend aneurysma of een specifieke aandoening, zoals het Marfansyndroom, is het zinvol na te denken over een alternatief, eventueel in overleg met de microbioloog. Bespreek voor- en nadelen (risico’s) van de behandeling met de patiënt. Goed behandelde hypertensie lijkt geen reden om geen fluorochinolon voor te schrijven, evenmin als aanwezigheid van atherosclerose. Instrueer patiënten met een verhoogd risico bij het starten van een fluorochinolon om
spoedeisende hulp in te schakelen als zij acuut ernstige pijn van borst, buik of rug krijgen. Ook dienen zij een arts te consulteren bij klachten van spieren of het zenuwstelsel.
Bij vrouwen wordt een behandelduur van 7 en bij mannen van 14 dagen aanbevolen. De 2e en 3e
keusbestaan uit amoxicilline/clavulaanzuur en cotrimoxazol.
Om ciprofloxacine, maar ook andere breedspectrumantibiotica, zoveel mogelijk te sparen en het risico op bijwerkingen en resistentieontwikkeling te verminderen, wordt bij gebleken gevoeligheid geadviseerd om te switchen naar een antibioticum met een minder breed spectrum of een kleiner risico op ernstige bijwerkingen.
Daarom geldt voor vrouwen het volgende advies: overweeg indien uit de kweek blijkt dat de verwekker gevoelig is voor amoxicilline, amoxicilline/clavulaanzuur of cotrimoxazol het eerder (empirisch) gestarte antibioticum te stoppen, en bij gebleken gevoeligheid te starten met amoxicilline (1e keus), of amoxicilline/clavulaanzuur of cotrimoxazol (2e keus).
Omdat cotrimoxazol beter in de prostaat penetreert dan amoxicilline (al dan niet met
clavulaanzuur) is bij mannen gekozen voor cotrimoxazol als alternatief voor ciprofloxacine bij bewezen gevoeligheid voor cotrimoxazol. Het advies voor mannen luidt: overweeg indien uit de kweek blijkt dat de verwekker gevoelig is cotrimoxazol het eerder (empirisch) gestarte