Door Ellen Ederveen en Florence van Hunsel
Lareb ontving ruim 1700 meldingen over antiretrovirale middelen
Sinds 1996 wordt voor de behandeling van hiv gebruik ge- maakt van combinatie antiretrovirale therapie (cART), ook wel highly active anti-retroviral therapy (HAART) genoemd [1-3].
Deze combinatietherapie bestaat doorgaans uit drie mid- delen afkomstig uit ten minste twee verschillende groepen.
Een veelgebruikte combinatie om mee te starten bestaat uit twee NRTI’s met een integraseremmer of een proteaserem- mer [4]. Met de cART werd de morbiditeit en mortaliteit van hiv geïnfecteerde patiënten drastisch verlaagd [3,5].
Bijwerkingen c
ARTDe bijwerkingen die kunnen ontstaan bij cART zijn ui- teraard afhankelijk van de gebruikte middelen. De meest voorkomende bijwerkingen bij antiretrovirale therapie zijn: maagdarmstelselaandoeningen (diarree, misselijk- heid, buikpijn), zenuwstelselaandoeningen (duizeligheid, hoofdpijn en slaapstoornissen), huiduitslag, overgevoelig- heidsreacties, leverenzymstijgingen, dyslipidemie en stem- mingswisselingen [1,2,6-12]. Over het algemeen zijn deze bijwerkingen mild en tijdelijk van aard, al kunnen sommige aanwezig blijven gedurende de therapie [11].
Daarnaast kunnen zich ook ernstige bijwerkingen voor- doen. Lactaatacidose als gevolg van mitochondriale toxi- citeit kan ontstaan bij het gebruik van bepaalde NRTI’s, namelijk zidovudine, didanosine en stavudine [11,12].
Ernstige huidreacties zoals Stevens-Johnson-syndroom en
toxische epidermale necrolyse worden af en toe gezien, met name bij NNRTI’s zoals nevirapine [8, 11].
De dyslipidemie en insulineresistentie, die beide met name kunnen ontstaan bij het gebruik van proteaseremmers, kunnen samen een verhoogd risico op hart- en vaataan- doeningen geven [11,12]. Verder is langdurige cART ge- associeerd met renale toxiciteit en nierfunctieverlies. Dit wordt met name gezien bij tenofovirdisoproxil en bij enkele proteaseremmers, zoals atazanavir en lopinavir [12,13].
De praktijk
Tot en met 8 augustus 2017 zijn bij Bijwerkingencentrum Lareb 1791 bijwerkingen gemeld tijdens het gebruik van antivirale middelen bij hiv [14]. Eén melding kan meerdere bijwerkingen bevatten. De meest gemelde bijwerkingen op de gehele groep hiv-middelen komen overeen met wat er in de productinformatie en de literatuur wordt beschreven: diarree (35×), misselijkheid (31×), huiduitslag (30×), duizeligheid (23×), hoofdpijn (23×), koorts (22×) en vermoeidheid (20×).
Verder is vaak melding gedaan van een mogelijke interactie (57×) en ineffectiviteit (37×). Een analyse naar de gemelde interacties liet geen eenduidig beeld zien; de gemelde bij- werkingen en verdachte middelen waren zeer heterogeen.
De top-5 van geneesmiddelen waar het meest op is gemeld, bestaat uit: tenofovirdisoproxil, ritonavir, nevirapine, efa- virenz en lamivudine. Dit komt overeen met de antivirale middelen die de afgelopen jaren (2011-2015) het meest zijn gebruikt [15].
Ernstige bijwerkingen die bij Lareb werden gemeld waren onder andere renale bijwerkingen; met name bij tenofovir- disoproxil (TDF). Een verminderde nierfunctie of nierfalen is 26 keer gemeld, waarvan 21 keer bij TDF (al dan niet in een combinatiepreparaat). Toxische nefropathie is twaalf keer gemeld, bij alle meldingen was TDF verdacht genees-
Monitoren bijwerkingen
belangrijk bij hiv-behandeling
Bijwerkingencentrum Lareb ontving in de loop der jaren meer dan 1700 meldingen van zowel milde als ernstige bijwerkingen van antiretrovirale middelen. Totdat een vaccin ontwikkeld is, zullen hiv-patiënten hun leven lang met deze middelen behandeld moeten worden en is adequate monitoring van de therapie belangrijk.
0((679225.20(1'(%,-Ȁ WERKINGEN ZIJN DIARREE, MISSELIJKHEID EN BUIKPIJN.
|
26
Pharm weekbl 10 november 2017;152–45
H I V B I J W E R K I N G E N
middel [14]. Tenofovir wordt via de nieren uitgescheiden;
renale bijwerkingen worden dan ook als bijwerking in de productinformatie van tenofovirdisoproxil vermeld [10]
Lareb ontving acht meldingen van een Stevens-Johnson-syn- droom. Van deze acht meldingen was zeven keer nevirapine het verdachte geneesmiddel. Bij één melding was dit ritona- vir. Ook ontving Lareb drie meldingen van toxische epider- male necrolyse; steeds was het verdachte middel nevirapine [14]. De productinformatie van zowel nevirapine als ritona- vir noemen Stevens-Johnson-syndroom en toxische epider- male necrolyse als mogelijke bijwerking [8,9].
Lactaatacidose is elf keer gemeld als bijwerking. Bij alle
meldingen was er meer dan één verdacht geneesmiddel.
Vooral de NRTI’s werden als verdacht vermeld, met de meeste meldingen op stavudine, namelijk acht keer [14].
Tot slot is pancreatitis acht keer gemeld bij Lareb. De meeste meldingen bevatten meerdere verdachte geneesmid- delen. De NRTI’s zijn het meest als verdacht aangemerkt:
zeven keer. Hierbij was twee keer een combinatiepreparaat verdacht (Eviplera en Genvoya) die beide twee NRTI’s be- vatten. Daarnaast is vijf keer een proteaseremmer als ver- dacht aangemerkt [14]. Pancreatitis is een bekende bijwer- king van de NRTI’s didanosine en stavudine [11,12] en is waarschijnlijk het gevolg van mitochondriële toxiciteit [16].
TAF
versus
TDFSinds eind 2015 is tenofoviralafenamide (TAF) op de markt. TAF is een prodrug van tenofovirdisoproxil (TDF).
TAF zou minder nefrotoxiciteit geven en minder leiden tot een daling van de botdichtheid dan de bestaande TDF [2,4,13]. Lareb heeft tot op heden 25 meldingen gekregen van bijwerkingen bij het gebruik van TAF; vier bij gebruik van Descovy, twintig bij gebruik van Genvoya en één bij Odefsey. Hierbij zaten geen meldingen van nefrotoxiciteit of verminderde botdichtheid [14].
Adequate monitoring van de therapie met alertheid op het ontstaan van bijwerkingen blijft belangrijk, om nieuwe bij- werkingen op te sporen en de draaglast voor hiv-patiënten zo laag mogelijk te houden.
Zie voor literatuurreferenties pw.nl
Ellen Ederveen, arts, en Florence van Hunsel, apotheker, zijn beiden werk- zaam bij Bijwerkingencentrum Lareb.
geneesmiddelgroep werkingsmechanisme middelen (generiek) fusieremmers blokkeren de fusie van virusmembraan
met het membraan van de gastheercel en verhinderen daarmee het binnendringen van het virus in de gastheercel
enfuvirtide
CCR5-antagonisten verhinderen binnendringen van het virus in de gastheercel voor virussen die CCR5 als coreceptor nodig hebben
maraviroc
integraseremmers verhinderen integratie van viraal DNA in het genoom van de gastheercel
dolutegravir elvitegravir raltegravir
nucleoside reverse- transcriptaseremmers (NRTI’s)
remmen reverse transcriptase door als substraat voor dit enzym te dienen
abacavir didanosine
emtricitabine lamivudine
stavudine tenofoviralafenamide tenofovirdisoproxil zidovudine
non-nucleoside reverse- transcriptaseremmers (NNRTI’s)
remmen reverse transcriptase door direct aan dit enzym te binden
efavirenz etravirine nevirapine rilpivirine
proteaseremmers remming van protease blokkeert de rijping van infectieuze virusdeeltjes
atazanavir darunavir fosamprenavir indinavir lopinavir ritonavir saquinavir
TABEL 1: GENEESMIDDELGROEPEN EN HUN WERKINGSMECHANISME [1,2,4,12,17]
Mutaties therapieresistentie
Antiretrovirale middelen – de eerste kwamen eind ja- ren 80 op de markt – kunnen op diverse momenten in de replicatiecyclus aangrijpen. Ze zijn niet in staat om het virus te bestrijden, maar onderdrukken de aanmaak van nieuw virus en daarmee de infectie van nieuwe cellen [1].
De volgende groepen antiretrovirale middelen worden onderscheiden: fusieremmers, CCR5-antagonisten, in- tegraseremmers, nucleoside reversetranscriptaserem- mers (NRTI’s), non-nucleoside reversetranscriptase- remmers (NNRTI’s) en proteaseremmers [1,2,4,12,17].
Door de mutaties die bij de replicatie in het virus ont- staan, krijgt het immuunsysteem uiteindelijk moeite om het virus aan te pakken. Daarbij zorgen de muta- ties voor therapieresistentie [1-3].
