Hoofdstuk 1 Metabolisme van aminozuren Hoofdstuk 2 Metabolisme van koolhydraten Hoofdstuk 3 Metabolisme van lipiden
Hoofdstuk 4 Metabolisme van purines en pyrimidines
Hoofdstuk 5 Aangeboren stofwisselingsziekten
In de natuur zijn ongeveer 500 verschillende aminozuren geïdentificeerd, twintig daarvan komen in de eiwitten van de mens voor, het zijn fundamentele aminozuren. Ze spelen een centrale rol als bouwstenen van eiwitten en als
tussenproducten in diverse metabole routes. De 20 aminozuren die in de eiwitten van het
menselijk lichaam worden aangetroffen, zijn van belang bij een breed scala aan chemische
omzettingen.
Het precieze aminozuurgehalte en de volgorde van die aminozuren in een specifiek eiwit wordt bepaald door de volgorde van de basen in het gen dat voor dat eiwit codeert. De chemische
eigenschappen van de aminozuren in eiwitten bepalen de biologische activiteit van het eiwit.
Eiwitten katalyseren niet alleen verreweg de meeste reacties in levende cellen, ze controleren ook vrijwel alle cellulaire processen. Bovendien bevatten eiwitten in hun aminozuursequenties de nodige informatie die bepaalt hoe dat eiwit zich opvouwt tot zijn driedimensionale structuur, en hoe stabiel deze structuur is. De belangrijkste redenen om de eigenschappen van aminozuren te begrijpen, is om inzicht te krijgen inde structuur en eigenschappen van het eiwit.
ë ë
De mens is in staat om zelf 10 van de 20, in de mens aanwezige aminozuren, te produceren. De andere (essentiële) aminozuren moeten uit
voedsel worden verkregen. Als we er niet in slagen om zelfs maar één van de 10 essentiële
aminozuren uit de voeding te halen, resulteert dit in afbraak van de lichaamseiwitten - spieren
enzovoort - om toch het aminozuur te verkrijgen dat nodig is. In tegenstelling tot vet en zetmeel slaat het menselijk lichaam geen overtollige
aminozuren op voor later gebruik - de aminozuren moeten elke dag in het voedsel zitten.
De 10 niet-essentiële aminozuren die we kunnen produceren zijn alanine, asparagine,
asparaginezuur, cysteïne, glutaminezuur, glutamine, glycine, proline, serine en tyrosine.
Tyrosine wordt geproduceerd uit fenylalanine, dus als het dieet een tekort aan fenylalanine heeft, is tyrosine ook onvoldoende aanwezig.
Tyrosine is daarom een semi essentieel eiwit.
De essentiële aminozuren zijn arginine (vereist voor jongeren, maar niet voor volwassenen), histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, fenylalanine, threonine, tryptofaan en valine.
Deze aminozuren zijn nodig in de voeding.
Niet-essentiële aminozuren: alanine, asparagine, asparaginezuur, Cysteïne, glutaminezuur, Glycine, Proline, Serine en Tyrosine
Essentiële aminozuren: arginine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine,
fenylalanine, threonine, tryptofaan en, valine
Een aminozuur bestaat uit een koolstofketen met daaraan gekoppeld een carboxygroep (-COOH) en een aminogroep (-NH2). Bij de voor de mens
fundamentele aminozuren zijn de carboxygroep en animogroep aan hetzelfde koolstofatoom gebonden, men spreekt daarom van α-
aminozuren.
De vertering van voedsel vindt voor een groot gedeelte plaats in de mond, de maag en de darm.
Tijdens consumptie kunnen aminozuren als vrije aminozuren worden ingenomen, of vaker, worden ze verkregen uit verteerde eiwitten in voedsel, De eiwitten worden na inname gehydrolyseerd, door de gecoördineerde acties peptidasen van de maag en de pancreas.
Dieet eiwit spijsvertering begint in de maag via de acties van de pepsines, en blijft binnen het lumen van de twaalfvingerige darm. In de dunne darm zijn twee belangrijkste pancreasenzymen
betrokken bij eiwitvertering; trypsine en chymotrypsine. Hoewel minder, spelen
verschillende extra pancreas peptidasen ook een rol in peptide spijsvertering, b.v. de
carboxypeptidasen en de elastasen.
De eerste enzymen die betrokken zijn bij de
vertering van eiwitten, zijn dus de maag pepsinen.
Pepsinen zijn afgeleid van de voorloper zymogeen, pepsinogeen. Pepsinogeen komt vrij uit
maaghoofdcellen. Pepsinen komen vrij via zuur- geïnduceerde autokatalyse van pepsinogeen.
Pepsine hydrolyseert peptide bindingen aan de C- terminale kant van aromatische en hydrofobe aminozuren. Ongeveer 20% van de totale
eiwitvertering geschiedt via pepsinen. Pepsine werkt optimaal bij de zure pH optimaal van de maag, en wordt geremd wanneer het maagsap (chyme) uit de maag overgaat naar de
twaalfvingerige darm. Deze is namelijk alkalisch.
De rest van de eiwitvertering vindt plaats in de twaalfvingerige darm en jejunum van de dunne darm. Spijsvertering hier is voornamelijk het gevolg van reactie met trypsines en de
chymotrypsines, en in mindere mate elastasen, en door de carboxypeptidasen A1 en A2. Deze enzymen zijn afkomstig van de pancreas.
Alle weefsels hebben enigszins de mogelijkheid om de niet-essentiële aminozuren te
synthetiseren, veranderingen in aan te brengen en ze om te zetten in andere stikstof houdende verbindingen. Echter in de lever vinden de meeste omzettingen plaats.
In perioden van een teveel aan voedsel, wordt de in potentie toxische aminogroep van het
aminozuur geëlimineerd via transaminering en de-aminering en wordt ureum gevormd. Het koolstofskelet wordt dan opgeslagen in suikers, via gluconeogenese, of in vetzuren via
vetzuurstofwisselingsprocessen. De stappen
waarlangs bovenvermelde aminozuur
omzettingen vallen, zijn onder te verdelen in drie categorieën: glycogenese, glyconeogenese en ketogenese.
Glycogenese is het proces waarbij glycogeen wordt gevormd uit glucose en ketogenese is een proces waarbij ketonlichamen worden
geproduceerd uit vetzuren.
Bij glycogenese worden aminozuren omgezet in pyruvaat of in één van de intermediairs van de citroenzuurcyclus, bijvoorbeeld 2-oxoglutaraat of oxaloacetaat, verbindingen die voorlopers bij de uiteindelijke vorming van glycogeen. Alle
aminozuren, behalve lysine en leucine kunnen op deze wijze worden omgezet. Lysine en leucine zijn de enige aminozuren die alleen via ketogenese worden omgezet, daarbij wordt acetyl-CoA of acetoacetyl-CoA, gevormd.
Een kleine groep aminozuren, waaronder
isoleucine, phenylalanine, threonine, tryptofaan en tyrosine dienen als voorlopers van zowel glucose als vetzuren. Ze kunnen dus via
glycogenese en ketogenese worden omgezet.
Tijdens voedseltekort wordt ook het
koolstofskelet van de aminozuren verbruikt voor energieproductie. Het verbruikt van de
koolstofketen verloopt via de citroenzuurcyclus, gevolgd door afbraak via de aerobe
ademhalingsketen, Uiteindelijk resulterend in productie van CO2, H2O en de vorming van het energierijke ATP.
Niet alleen de afbraak van aminozuren en suikers (koolhydraten) verloopt via de citroenzuurcyclus en de aerobe ademhaling, maar ook die van
vetzuren; waaruit de vetten zijn opgebouwd ( zie volgend schema).
De aminozuren arginine, methionine en
fenylalanine worden als essentiële aminozuren beschouwd, hoewel ze in het lichaam kunnen worden gesynthetiseerd, echter niet in de mate waarvoor ze nodig zijn voor de groei van ons lichaam. Bovendien wordt, tijdens synthese, het merendeel van deze aminozuren omgezet in ureum. Grote hoeveelheden methionine zijn
daarnaast nodig om cysteïne te vormen, wanneer dit ander aminozuur te weinig via de voeding wordt aangeleverd.
Bij de biosynthese van aminozuren zijn
verschillende routes betrokken, w.o. de glycolyse, de pentosefosfaatroute en de citroenzuurcyclus.
Daarbij is een sterke verwevenheid tussen de aminozuur synthese, suikers en vetzuren, via de citroenzuurcyclus, en met de synthese van
nucleotiden via de pentosefosfaatroute.
Nucleotiden zijn de bouwstenen van DNA en RNA.
Al deze routes verlopen sterk gereguleerd in het lichaam.
In het volgend schema wordt beknopt
weergegeven hoe de biosynthese van de diverse aminozuren verloopt.
Glycine is de kleinste aminozuur, maar zeker niet de minst belangrijke. De primaire functie van glycine in het lichaam is bij de synthese van eiwitten. Het is echter ook essentieel voor een
gezonde ontwikkeling van het skelet, de spieren en weefsels.
Hoewel de impact van specifieke aminozuren op de botmineraaldichtheid en het risico op
botziekten zoals osteoporose niet is vastgesteld, is glycine betrokken bij het bevorderen van de botgezondheid.
Aangenomen wordt dat glycine (naast andere
niet-essentiële aminozuren) de gezondheid van de botten bevordert door de productie van insuline en insuline -achtige groeifactor-1, samen met de synthese van collageen, dat een belangrijk eiwit is voor de gezondheid van botten, weefsels en
spieren door het hele lichaam.
Glycine heeft ook voordelen voor de gezondheid van spieren. Glycine kan voorkomen dat spieren afbreken, door het creatinegehalte in het lichaam te verhogen. Creatine is een verbinding die in de spiercellen wordt aangetroffen en wordt gemaakt uit glycine en twee andere aminozuren. Door
creatine in de spieren te stimuleren, kunnen ze beter presteren tijdens korte, intense
inspanningen, zoals bij gewichtheffen of bij sprinten. Verschillende onderzoeken hebben
aangetoond dat het stimuleren van creatine in het lichaam kan leiden tot meer spierkracht, en
spiermassa, en het kan ook helpen bij herstel na inspanning en bij revalidatie na een opgelopen blessure.
Als gevolg hiervan is glycine een populair supplement voor bodybuilders en mensen die spiermassa en kracht willen opbouwen. Het
lichaam kan echter zelf creatine aanmaken en kan via de voeding verkrijgen, dus
glycinesupplementen om het creatinegehalte te verhogen, zijn niet altijd nodig.
Collageen is een structureel eiwit dat grote
hoeveelheden glycine bevat. In feite is elk derde tot vierde aminozuur in collageen een glycine.
Collageen is het meest voorkomende eiwit in uw lichaam. Het zorgt voor gezonde spieren, huid, kraakbeen, bloed, botten en ligamenten.
Aangetoond is dat suppletie met collageen de gezondheid van de huid ten goede komt,
gewrichtspijn verlicht en botverlies voorkomt.
Daarom is het belangrijk dat u voldoende glycine binnenkrijgt om de productie van collageen in het lichaam te ondersteunen.
Glycine werkt in het lichaam ook als een
antioxidant. Eén van de drie aminozuren die het lichaam gebruikt om glutathion te maken is glycine. Glutathion is een krachtige antioxidant die cellen helpt beschermen tegen oxidatieve schade veroorzaakt door vrije radicalen, waarvan wordt aangenomen dat ze aan veel ziekten ten grondslag liggen. Zonder voldoende glycine produceert het lichaam minder glutathion, wat een negatieve invloed kan hebben op hoe het lichaam in de loop van de tijd met oxidatieve stress omgaat.
Omdat het glutathiongehalte van nature afneemt met de leeftijd, kan het bovendien goed zijn voor de gezondheid om voldoende glycine binnen te krijgen naarmate men ouder wordt.
Veel mensen hebben moeite met een goede
nachtrust, hetzij omdat ze moeite hebben met in
slaap vallen of in slaap te blijven. Hoewel er
verschillende manieren zijn om de slaapkwaliteit te verbeteren, zoals laat op de dag geen cafeïne- houdende dranken te drinken of een paar uur voor het slapengaan heldere schermen te vermijden, kan glycine ook helpen. Het blijkt dat dit
aminozuur een kalmerend effect heeft op de
hersenen en zo kan helpen om in slaap te vallen en in slaap te blijven, door de kerntemperatuur van het lichaam te verlagen.
Onderzoek bij mensen met slaapproblemen heeft aangetoond dat het innemen van 3 gram glycine voor het slapengaan de duur van het in
slaapvallen vermindert, de slaapkwaliteit
verbetert, slaperigheid overdag vermindert en de kennisniveau verbetert.
Steeds meer onderzoek toont aan dat glycine bescherming biedt tegen hartaandoeningen.
Het voorkomt de ophoping van een stof die, in grote hoeveelheden, in verband is gebracht met atherosclerose, de verharding en vernauwing van de slagaders. Glycine kan ook het vermogen van uw lichaam verbeteren om stikstofmonoxide te verbruiken, een belangrijk molecuul dat de
bloedstroom verhoogt en de bloeddruk verlaagt.
Type 2-diabetes kan leiden tot lage
glycinespiegels. Het is een aandoening die wordt gekenmerkt door een verminderde
insulinesecretie en -werking, wat betekent dat het lichaam niet genoeg insuline aanmaakt of dat het niet goed reageert op de insuline die het
aanmaakt.
Insuline verlaagt uw bloedsuikerspiegel door de opname ervan in cellen voor energie of om opslag te signaleren.
Interessant is de bevinding dat
glycinesupplementen de verminderde
insulinerespons bij mensen met diabetes type 2 kan verbeteren, omdat is aangetoond dat glycine de insulinerespons verhoogt bij mensen zonder diabetes .
Mensen met diabetes type 2 blijken dus baat te hebben bij een supplement met glycine, hoewel onderzoek te voorlopig is om specifieke
aanbevelingen te doen.
Glycine is ook betrokken bij veel meer anabole reacties dan eiwitsynthese, waaronder de synthese van purinenucleotiden, en serine.
Bovendien functioneert glycine in het centrale zenuwstelsel als een remmende
neurotransmitter, waar het mede signalen reguleert die motorische en sensorische
informatie verwerken, die beweging, zicht en spraak mogelijk maken. Glycine wordt gelijktijdig betroken bij het synthese van GABA, de primaire remmende neurotransmitter.
De werking van glycine als neurotransmitter is een functie van binding van het aminozuurbinding een specifieke receptor, GlyR. Naast glycine kan GlyR ook worden geactiveerd door verschillende andere kleine aminozuren zoals alanine en
taurine.
Glycine is tevens betrokken bij de modulatie van prikkelende neurotransmissie. De prikkelende transmissie wordt veroorzaakt via
glutamaatbinding aan glutamaatreceptoren van het type N-methyl-D-aspartaat (NMDA).
Gelatine, pompoen, zoete aardappel, aardappel, wortel, biet, aubergine, cassave, champignons, groene erwten, bonen, gerst, rogge, melk en zuivelproducten, hazelnoten, walnoten,
cashewnoten, paardennoten, amandelen, pinda's.
Alanine vervult een unieke rol bij de overdracht van stikstof van perifeer weefsel naar de lever.
Het komt via veel weefsels in de bloedsomloop terecht, maar voornamelijk door spieren.
In de spieren wordt alanine uit pyruvaat gevormd, met een snelheid die evenredig is met de
intracellulaire pyruvaat concentraties. De lever hoopt vervolgens het plasma-alanine op. Het alanine wordt in de lever omgezet in pyruvaat en vervolgens wordt het pyruvaat via
gluconeogenese omgezet in glucose. De koppeling van de overdracht van alanine uit de spier naar lever met transport van glucose uit lever, terug naar de spier, staat bekend als de glucose-
alaninecyclus. Het belangrijkste kenmerk van deze cyclus is dat alanine uit perifeer weefsel, als netto effect, pyruvaat en ammoniak produceert in de lever, terwijl het koolstofskelet wordt
teruggewonnen en de meeste stikstof in de lever wordt geëlimineerd.
Er zijn twee hoofdroutes voor de productie van spieralanine: één verloopt via directe eiwitafbraak en de ander via transaminering van pyruvaat door het enzym alaninetransaminase (ALT ook wel
historisch aangeduid als serum glutamaat- pyruvaat-transaminase, SGPT).
Alanine helpt het lichaam om de enkelvoudige suiker, glucose om te zetten in energie die nodig is voor het lichaam, terwijl het overtollige gifstoffen uit je lever worden verwijderd. Aminozuren zijn de bouwstenen van eiwitten en daardoor een sleutel voor de opbouw van spieren, alanine is er één van en helpt cellen te beschermen tegen beschadiging tijdens intensieve lichamelijke activiteit.
Vervolgens, bevat vloeistof in de prostaatklier dit aminozuur, en er zijn aanwijzingen dat alanine kan helpen bij de behandeling van goedaardige
prostaathyperplasie, de aandoening waarbij de prostaat groter wordt.
In proeven waarbij het effect van combinaties van verschillende aminozuren op hoge
cholesterolwaarden worden beoordeeld, blijkt alanine een cholesterolverlagend effect te hebben in het serum van proefdieren (ratten), dit in
combinatie met arginine en glycine. Niveaus
worden met 20% verlaagd, wanneer arginine en alanine alleen worden toegediend.
In een gezond lichaam kan alanine voor eigen behoeften worden geproduceerd. Het kan echter als extra voedingssupplement nodig zijn, als het lichaam het om de een of andere reden niet kan aanmaken. Om dit tekort te voorkomen, moeten personen met eiwitarme diëten of eetstoornissen, evenals degenen die aan een leveraandoening of diabetes lijden, mogelijk supplementen van dit aminozuur innemen. Een gezond lichaam heeft alanine nodig voor de productie van vitamine B.
Voedsel rijk aan alanine
Alanine komt voor in vlees, gevogelte, eieren, zuivelproducten en vis. Vegetariërs wordt
aangeraden om eiwitrijk plantaardig voedsel te eten, bijvoorbeeld avocado, dat ook alanine bevat.
Een andere belangrijke vorm van alanine, is β- alanine. Dit is het enige natuurlijk voorkomende β-aminozuur. Het komt in vrije staat in de
hersenen voor. Het is een bestanddeel van carnosine, anserine en van pantotheenzuur (vitamine B5), dat zelf een bestanddeel is van co- enzym A.
β-Alanine wordt gemetaboliseerd tot azijnzuur en in planten en micro-organismen wordt het
gevormd uit asparaginezuur.
Glutaminezuur (Glutamaat) kan worden
gesynthetiseerd via twee verschillende routes. De ene route verloopt via gereduceerde aminering
van 2-oxo-glutaarzuur (α-ketoglutamaat), met als katalysator het enzym
glutaminezuurdehydrogenase (afgekort GDH).
GDH is een belangrijke “toegangspoort”, omdat dit enzym de omzettingen in beide richtingen
mogelijk maakt. Omgekeerd, wanneer de energieniveaus worden verminderd, kan
glutaminezuur worden gedeamineerd. Wanneer energie- en koolstofniveaus hoog zijn, kan
glutaminezuur stikstof (NH4+) opnemen van 2- oxoglutaraat.
De reactie verloopt dan in tegenovergestelde richting en daardoor α-ketoglutamaat kan worden gebruikt in de in de citroenzuurcyclus voor de productie van energie. Afhankelijk van de behoefte van cellulaire energie en van metabole noodzaak is de omzetting dus reversibel.
Tijdens de andere route wordt glutaminezuur
gevormd uit 2-oxoglutaarzuur met behulp van het enzym aminotransferase, waarbij de aminogroep wordt aangeleverd door andere aminozuren. Ook deze route is reversibel.
Glutaminezuur is een algemene verzamelaar van aminogroepen en daarom een belangrijke
verbinding voor de stikstof homeostase.
Glutaminezuur is ook belangrijk als neurotransmitter in de hersenen en het
ruggenmerg. In het centraal zenuwstelsel prikkelt het de neuronen tot activiteit. Als één van de
weinige voedingsstoffen passeert het de bloed- hersenbarrière. Wanneer het de hersenen bereikt, wordt het omgezet in glutamine of Ɣ-
aminoboterzuur en wordt de hersenfunctie geactiveerd. Van glutaminezuur is aangetoond dat het de intelligentie helpt verbeteren. Het bevordert het helder denken en verbetert de stemming.
Glutaminezuur, wordt door zijn activiteit in de hersenen, gebruikt bij de behandeling van
Parkinson, vermoeidheid, mentale retardatie, schizofrenie, spierdystrofie en alcoholisme.
Glutamine wordt gesynthetiseerd uit glutamaat.
Het enzym dat bij deze omzetting katalyseert is glutamine synthetase.
In de mitochondria en ook in het cytoplasma kan glutamine, via transaminering worden omgezet in α-ketoglutaraat, dat via de citroenzuurcyclus verder kan worden omgezet.
Glutamine is bij veel stofwisselingsprocessen betrokken. Glutamine wordt bijvoorbeeld
omgezet in glucose als je lichaam meer glucose als energiebron nodig heeft. Bovendien draagt het ook bij aan het handhaven van een normaal
bloedglucose-concentratie en aan een pH-bereik.
In feite is glutamine erkend het meest
voorkomende vrije aminozuur dat in de menselijke spieren en in plasma wordt aangetroffen.
Glutamine is het aminozuur dat het meest voorkomt in bloed, met waarden van rond de 500μM. Een waarde dat 20% uitmaak van de totale hoeveelheid aan vrije aminozuren in bloed.
Glutamine dat in het plasma voorkomt in levert zo een belangrijke bijdrage aan energy voor de cel.
Een menselijk lichaam gebruikt dit aminozuur in hoge mate voor snel delende cellen, zoals
leukocyten, om ze van energie te voorzien, d.w.z.
om de beste omstandigheden te creëren voor de nucleotide biosynthese. Met andere woorden, glutamine wordt als essentieel beschouwd voor een goede immuun functie.
Ammoniak uit glutamine, is ook binnen de nier, van belang bij onderhoud van de zuur-base homeostase. In snel delende cellen, zoals lymfocyten, en vooral kankercellen, wordt
glutamine snel verbruikt en gebruikt voor zowel energieopwekking als bron van koolstof en
stikstof voor de synthese van biomassa. Het
grootste deel van glutamine wordt opgeslagen in de spieren en in de longen. Het is dan ook zeer belangrijk bij het verwijderen van overtollige ammoniak, een normaal afvalproduct in het menselijk lichaam.
Glutamine is tevens belangrijk voor transport van ammonia transport in niet-toxische vormen en het is een koolstofbron voor de synthese van glucose via de glycogenese in de lever en darm.
Andere belangrijke functies zijn die voor de
spijsvertering en voor de normale hersenfunctie.
Glutamine helpt de bekleding van het
maagdarmkanaal te beschermen en helpt atleten fit te blijven.
Soms kan een extreme stress, zoals een zeer intensieve training of een ziekte, een tekort aan glutamine veroorzaken omdat het lichaam meer aminozuren nodig heeft dan het kan aanmaken.
Mensen zijn van nature in staat om voldoende glutamine binnen te krijgen zonder een
supplement te nemen, aangezien het menselijk lichaam het aanmaakt. Bovendien kunt u ook meer glutamine via uw dieet krijgen. Daarnaast kunnen sommige medische aandoeningen zoals verwondingen, operaties en stress de hoeveelheid
van dit aminozuur verlagen. Als uw lichaam onder dergelijke omstandigheden gestrest is, geeft het in feite het hormoon cortisol af in uw bloedbaan.
Het zijn hoge concentraties van dit hormoon die de glutaminevoorraad in het menselijk lichaam verlagen, in dat geval moet men mogelijk een glutaminesupplement moet nemen om uw
lichaam te helpen herstellen. Mensen die net een operatie hebben ondergaan, blijken sneller te herstellen als men genoeg glutamine binnen krijgt. Het mooie van glutamine is dat het geen bijwerkingen heeft als het voor korte duur wordt gebruikt. Mensen die op de intensive care liggen kunnen baat hebben bij extra glutamine-inname, zo blijkt uit Zweeds. Voor zieke mensen die
gewoon eten geldt een ander regime; het is nog niet goed onderzocht of bij hen glutamine helpt.
Aspartaat kan worden gevormd via transaminering of via deaminering van
asparagine. De transamineringsreaktie wordt gekatalyseerd door aspartaat transaminase ( AST). In deze reactie is oxaloacetaat de amino acceptor en glutamaat de primaire amino groep donor.
Bij de mens komen twee AST enzymen tot
expressie, één is gelokaliseerd in het cytosol en de ander de mitochondria.
De vorming van aspartaat door deaminering van asparagine wordt gekatalyseerd door het enzym asparaginase.
Asparaginezuur komt wijd verspreid in eiwitten voor, hoewel is bewezen dat het een belangrijke rol speelt in de energiecyclus van ons lichaam. Het neemt ook deel aan de ornithinecyclus, net als glutaminezuur is het van belang voor
transaminering. Verser is het betrokken bij de vorming van pyrimidines, purines, carnosine en anserine.
Asparaginezuur is nodig bij uithoudingsvermogen, hersenfunctie en neurale gezondheid. Enige tijd geleden bleek asparaginezuur erg belangrijk te zijn voor het functioneren van RNA en DNA, evenals voor de productie van immunoglobuline en de synthese van antilichamen. Van aspartaat wordt aangenomen dat het ons lichaam helpt een robuust metabolisme te bevorderen. Van tijd tot tijd wordt het gebruikt om depressie en
vermoeidheid te behandelen. Asparaginezuur speelt tevens een sleutelrol in de
citroenzuurcyclus, waarbinnen een aantal andere aminozuren en andere metabolieten worden
gevormd. In feite kreeg asparaginezuur de reputatie een behandelingsmiddel te zijn voor chronische vermoeidheid en vanwege de vitale rol die het speelt bij het genereren van cellulaire
energie. Bovendien bevordert dit aminozuur het transport van mineralen naar de cellen, die
essentieel zijn voor de vorming van gezond RNA en DNA, terwijl het immuunsysteem wordt
versterkt door een verhoogde productie van
immunoglobulinen en antilichamen te stimuleren.
Om een scherpe geest te houden, is
asparaginezuurbelangrijk, omdat het ervoor zorgt dat je geest in die toestand blijft door de
concentraties NADH in de hersenen te verhogen.
Aspartaat stimuleert daardoor de productie van verbindingen die nodig zijn voor een goed mentaal functioneren. Tot slot wordt dit aminozuur erkend als een belangrijke metaboliet om overtollige
gifstoffen uit de cellen te verwijderen, vooral ammoniak, dat de menselijke lever, de hersenen en het zenuwstelsel anders kan beschadigen.
Een gezond lichaam kan een eigen voorraad aspartaat produceren. Daarnaast zijn er voedselbronnen van asparaginezuur, w.o.
zuivelproducten, rundvlees, gevogelte, suikerriet en melasse. Personen met een eiwitarm dieet of met eetstoornissen of ondervoeding kunnen last hebben van de gevolgen van een tekort aan
asparaginezuur, zoals extreme vermoeidheid of depressie.
Asparagine wordt in het lichaam gesynthetiseerd uit aspartaat via een amidotransferase reactie dat wordt gekatalyseerd door het enzym asparagine synthetase.
Asparagine heeft een sleutelrol in de biosynthese van glucoproteïnen, dit zijn eiwitten met
suikergroepen aan gekoppeld. Dit aminozuur is
ook essentieel voor de synthese van andere eiwitten.
Het menselijk zenuwstelsel heeft asparagine nodig om in evenwicht te blijven. Daarnaast verhoogt asparagine de weerstand tegen
vermoeidheid en verbetert het de soepele werking van de lever. Het is een belangrijk aminozuur voor het atletische uithoudingsvermogen en een
essentieel onderdeel van eiwitten die betrokken zijn bij signalering, neurale ontwikkeling en
transmissie van zenuwuiteinden.
Mensen die een tekort hebben van asparagine kunnen last hebben van een slechte stofwisseling en onvermogen om ureum te produceren en uit te scheiden, wat en afvalproduct is van overtollige voedingseiwitten. Deze mensen vertonen
symptomen van depressie, verwarring en hoofdpijn.
Voedingsbronnen van asparagine zijn o.a.
rundvlees, kip, eieren, zuivelproducten en
zeevruchten. Vegetariërs kunnen het halen uit asperges, soja en volle granen.
ï
Het essentiële aminozuur methionine is voor veel processen in het lichaam van cruciaal belang, de meeste van deze processen staan los van zijn functie bij de synthese van eiwitten. In de context van de rol, die methionine heeft bij de
eiwitsynthese, dient ook vermeld dat het de
voorloper is voor de synthese van het aminozuur cysteïne. Naast zijn rol bij de synthese van
cysteïne, is methionine van cruciaal belang bij de synthese van de algemene methyldonor, S-
adenosylmethionine (afgekort SAM of AdoMet).
De synthese van SAM is een reactie waarbij methionine en adenosine, uit ATP, aan elkaar worden gekoppeld gecondenseerd met behulp van het enzym, methionine-adenosyltransferase (MAT).
De synthese van cysteïne uit methionine
De zwavelgroep van methionine is nodig voor de synthese van cysteïne. Synthese van cysteïne is een uiterst belangrijke en klinisch relevante biochemische route. Er zijn verschillende vitamines nodig om deze metabole route tot
stand te brengen en heeft een nutritionele impact.
Foliumzuur, pyridoxinefosfaat (PLP, vitamine B6) en vitamine B12 zijn allemaal nodig voor
cysteïnesynthese. Het enzym
methioninesynthase (homocysteïne
methyltransferase) vereist zowel foliumzuur als B12 voor activiteit. Een tekort aan een van deze vitamines veroorzaakt een homocysteïnemie / homocystinurie en ook de ontwikkeling
megaloblastaire anemie.
Cystathionine β-synthase is een PLP afhankelijk enzym dat aantoont waarom B6-deficiëntie ook kan worden geassocieerd. met de ontwikkeling van homocysteïnemie / homocystinurie. SAM: S- adenosylmethionine. Adenosylhomocysteinase is ook bekend als S-
adenosylhomocysteïnehydrolase. De vorming van adenosine uit SAM in deze route is van belang voor de intracellulaire productie van dit
belangrijke cardiovasculaire en immuun regulerend molecuul.
Bij de synthese van S-adenosylmethionine (SAM) reageren methionine en uit ATP gecondenseerd met elkaar en daarbij worden adenosine en methionine aan elkaar gebonden. Deze reactie
wordt gekatalyseerd door MAT. Bij de productie van SAM komen alle fosfaten van een ATP vrij: één als fosfaat (Pi) en twee als pyrofosfaat (PPi). PPi wordt vervolgens omgezet in twee mol Pi, door middel van één van de twee enzymen
(pyrofosfatase1 of pyrofosfatase2) .
SAM dient als een bron voor tal van verschillende methyloverdrachtsreacties waarbij een aantal van de meest significante reacties zijn: de
methylering van DNA (van belang bij o.a. bij epigenen en oncogenen) en de omzetting van folaten. Bij de methyloverdracht wordt SAM omgezet in S-adenosylhomocysteïne
(SAH).Transmethyleringsreacties waarbij SAM wordt gebruikt, zijn buitengewoon belangrijk.
Er zijn drie MAT-genen bij mensen geïdentificeerd als MAT1A, MAT2A en MAT2B. De MAT-enzymen die worden gecodeerd door het MAT1A-gen
functioneren als een homotetrameer
geïdentificeerd als MAT I (de alfavorm genoemd), of als een homodimeer geïdentificeerd als MAT III (de bètavorm genoemd). De MAT I en MAT III
isovormen worden alleen uitgedrukt in de lever.
Het MAT-enzym dat wordt gecodeerd door het MAT2A-gen, wordt geïdentificeerd als MAT II (de gammavorm genoemd). Het MAT II-enzym komt tot expressie in verschillende niet-leverweefsels.
Het MAT1A-gen bevindt zich op chromosoom 10q22.3 en is samengesteld uit 9 exons die
coderen voor een eiwit van 395 aminozuren. Het MAT2A-gen bevindt zich op chromosoom 2p11.2 en is samengesteld uit 9 exons die coderen voor een eiwit van 395 aminozuren. Het MAT2B-gen bevindt zich op chromosoom 5q34 en is
samengesteld uit 8 exons die twee afwisselend gesplitste mRNA's genereren die coderen voor de MAT 2 bèta-isovorm 1 (334 aminozuren) en de MAT 2 bèta-isovorm 2 (323 aminozuren) enzymen.
Mutaties in het MAT1A-gen zijn geassocieerd met de aandoening die methionine-
adenosyltransferase I / III-deficiëntie wordt genoemd. Deze aandoening kan worden
overgeërfd als een autosomaal recessieve ziekte of als een autosomaal dominante ziekte. Bij de meeste individuen wordt de aandoening
geassocieerd met een goedaardig fenotype,
waarbij pathologie alleen wordt waargenomen bij patiënten met plasmamethionineconcentraties van meer dan 800 μM. Symptomen bij deze
patiënten zijn het gevolg van demyelinisatie in het centraal zenuwstelsel.
Sam is de algemene methyldonor voor in een breed scala aan methyloverdrachtsreacties waarbij nucleïnezuren, lipiden, eiwitten,
neurotransmitters en kleine moleculen betrokken zijn. Tijdens de overdracht van de methylgroep van SAM naar een geschikte acceptor, wordt S- adenosylhomocysteïne (afgekort SAH of AdoHcy) gevormd. Het gevormde SAH wordt vervolgens gekataboliseerd tot adenosine en homocysteïne door middel van het enzym
adenosylhomocysteinase (ook wel S-
adenosylhomocysteïnehydrolase genoemd). Dit enzym wordt gecodeerd door het AHCY-gen. Het AHCY-gen bevindt zich op chromosoom 20q11.22 . Mutaties in het AHCY-gen zijn een van de
erfelijke oorzaken van hypermethioninaemie.
De rol van SAM bij de methylering van nucleotiden en eiwitten draagt bij aan verschillende
epigenetische processen, hetgeen wijst op een rol van voedingscomponenten - in dit geval
methionine - bij de controle van genexpressie. De DNA-methyltransferasen die worden gecodeerd door de DNMT1- en DNMT3-genen gebruiken
SAM bij de methylering van cytidineresiduen, die voorkomen in de CpG-dinucleotiden van DNA. Het RNA-methyltransferase dat wordt gecodeerd door het RNMT-gen gebruikt SAM als een substraat voor de N7-methylering van het
guanineresidu dat aanwezig is in de mRNA 5'-cap- structuur. De RNA-methyltransferasen die
worden gecodeerd door de METTL3- en METTL4- genen nemen methylgroepen op in adenine- en cytidineresiduen in mRNA-moleculen die SAM als methyldonor gebruiken. Deze laatste mRNA- methyleringen zijn belangrijke
posttranscriptionele mechanismen voor de regulatie van genexpressie.
Talrijke SAM-afhankelijke methyltransferasen zijn betrokken bij de methylering van histoneiwitten, dat een andere manier is van epigenetische
regulatie van genexpressie. Deze
methyltransferasen gebruiken allemaal SAM als methyldonor en nemen de methylgroep op in lysineresiduen, arginineresiduen en
histidineresiduen van eiwitten. Er zijn
verschillende histon-lysine en histon-arginine N- methyltransferasen geïdentificeerd, waaronder alle HMT (histon-lysine- methyltransferase) gen- familie enzymen en de PRMT (proteïne arginine methyltransferase) gen-familie enzymen.
Mensen brengen 34 genen tot expressie die
coderen voor proteïne-lysine-methyltransferasen en negen genen die coderen voor proteïne-
arginine-methyltransferasen. Veel van de
eiwitten die doelwitten zijn voor enzymen van de PRMT-familie zijn betrokken bij de processen van signaaltransductie of regulatie van transcriptie.
Naast leden van de histoneiwitten-familie en de transcriptiefactorfamilie, zijn tal van andere
eiwitten onderhevig aan ofwel lysine- of arginine- methylering.
Talrijke reacties waarbij synthese van kleine moleculen plaatsvindt, evenals bij synthese en katabolisme van neurotransmitters, omvatten enzymen die SAM-afhankelijke
methyltransferasen zijn. Deze
methyltransferasen worden geclassificeerd als ofwel N-methyltransferasen of O-
methyltransferasen, afhankelijk van of de acceptor van de methylgroep respectievelijk stikstof of zuurstof is. Bij de synthese van adrenaline uit norepinefrine is het SAM- afhankelijke enzym fenylethanolamine N- methyltransferase betrokken dat gecodeerd wordt door het PNMT-gen. De omzetting van serotonine in melatonine vereist het enzym
acetylserotonine-O-methyltransferase dat wordt gecodeerd door het ASMT-gen. Creatinesynthese vereist ook SAM-afhankelijke methylering in een reactie die wordt gekatalyseerd door
guanidinoacetaat N-methyltransferase,
gecodeerd door het GAMT-gen). Het katabolisme van de catecholamines, epinefrine, norepinefrine en dopamine, omvat het SAM-afhankelijke enzym catechol O-methyltransferase, gecodeerd door het COMT-gen. Het katabolisme van histamine vindt plaats door oxidatie of methylering. De methyleringsroute omvat het SAM-afhankelijke enzym histamine N-methyltransferase dat wordt gecodeerd door het HNMT-gen.
Lipidenmetabolisme is een ander belangrijk proces waarbij SAM-afhankelijke methylering betrokken is. De omzetting van
fosfatidylethanolamine (PE) in fosfatidylcholine (PC) vereist het enzym fosfatidylethanolamine N-
methyltransferase, gecodeerd door het PEMT- gen, dat drie opeenvolgende SAM-afhankelijke methyleringsreacties uitvoert. Deze reactie is een uiterst belangrijke reactie van
membraanlipidehomeostase. Lipidesynthese en hermodellering is belangrijk in alle celmembranen, maar is in het bijzonder van cruciaal belang in de homeostase van de myeline-omhulling die
neuronen in het zenuwstelsel beschermt. Een verminderd vermogen om de
methioninesynthasereactie uit te voeren, als gevolg van een door voeding of door ziekte veroorzaakt tekort aan vitamine B12, en
resulteert in een verminderde SAM-productie. Op hun beurt dragen verlaagde SAM-niveaus in de hersenen bij aan de neurale degeneratie (w.o.
depressie, perifere neuropathie) die wordt waargenomen bij chronische B12-deficiëntie.
Het is ook bekend dat het metabolisme en de detoxificatie van talrijke xenobiotische
verbindingen, SAM-afhankelijke
methyltransferase-familie-enzymen vereisen. De antikankermedicijnen van de thiopurine-klasse, w.o. 6-mercaptopurine en 6-thioguanine, worden gemetaboliseerd door het enzym thiopurine S- methyltransferase dat wordt gecodeerd door het TPMT-gen.
Glutamaat is de voorloper voor de endogene synthese van zowel proline als ornithine, waarbij Δ1-pyrroline-5-carboxylaat dient als een
tussenproduct dat leidt tot een van deze twee producten. Hoewel ornithine niet één van de 20 aminozuren is die bij de eiwitsynthese worden gebruikt, speelt het een belangrijke rol als acceptor van carbamoylfosfaat in de
ureumcyclus. Via de ureumcyclus kan ook
ornithine worden verkregen met behulp van arginine. Ornithine vervult een bijkomende
belangrijke rol als precursor voor de synthese van de polyaminen.
De productie van ornithine uit glutamaat is belangrijk wanneer arginine via de voeding, de andere belangrijke bron van ornithine, beperkt is.
De synthese van ornithine uit glutamaat vindt alleen plaats in de darmen. De omzetting van glutamaat in Δ1-pyrroline-5-carboxylaat wordt gekatalyseerd door een bi-functioneel enzym van de aldehyde-dehydrogenase-familie. Dit enzym, aldehydedehydrogenase 18-familie, lid A1
(gecodeerd door het ALDH18A1-gen), bezit zowel γ-glutamylkinase-activiteit als een NADPH-
afhankelijke γ-glutamylfosfaatreductase-
activiteit. Het door ALDH18A1 gecodeerde enzym is ook bekend als delta-1-pyrroline-5-
carboxylaatsynthase (P5CS).
Ornithine-aminotransferase gebruikt glutamaat als de aminodonor, waarbij α-ketoglutaraat vrijkomt. Het ALDH18A1-gen bevindt zich op chromosoom 10q24.1. Mutaties in het
ALDH18A1-gen resulteert is een aandoening die wordt gekenmerkt door de symptomen;
hyperammonemie, hypoornithinemie, hypocitrullinemie, hypoargininemie en
hypoprolinemie. Deze aandoening wordt ook in verband gebracht met degeneratie van het centraal zenuwstelsel, verstoring van het bindweefsel en de vorming van cataract.
Koolhydraten zijn koolstofverbindingen die grote hoeveelheden hydroxylgroepen bevatten. De eenvoudigste koolhydraten bevatten ook ofwel een aldehyde deel (deze worden
polyhydroxyaldehyden genoemd) of een keton deel ( dit zijn de polyhydroxyketonen). Alle koolhydraten kunnen worden ingedeeld als monosaccharides, oligosacchariden of
polysaccharides. Oligosacchariden hebben twee tot tien monosaccharide eenheden, gekoppeld door glycosidische verbindingen. Polysaccharides zijn veel groter, met honderden monosaccharide eenheden. De aanwezigheid van de
hydroxylgroepen maakt het mogelijk
koolhydraten om te interageren met de waterige omgeving en om deel te nemen aan waterstof binding, zowel binnen als tussen ketens. Enkele koolhydraten kunnen tevens stikstof, fosfaten en zwavelverbindingen bevatten. Koolhydraten
Structuurformule van deoxyribosemonofosfaat
kunnen ook combineren met lipiden om glycolipiden te vormen of met eiwitten om glycoproteïnen te vormen.
De monosaccharides worden ingedeeld op basis van het aantal koolstof dat ze in hun
basisstructuur bevatten. De belangrijkste
monosaccharides bij de mens bevatten vier tot zes koolstofatomen.
Tabel met koolhydratenclassificaties
Basisstuctuur Aantal
koolstof
Categorienaam Relevante voorbeelden
3 Triose Triose Glyceraldehyde, Dihydroxyaceton
4 Tetrose
Tetrose
Erythrose Erythrose Erythrose
5 Pentose
Pentose
Ribose, Ribulose, Xylulose
6 Hexose Glucose, Galactose,
Mannose, Fructose
7 Heptose Sedoheptulose
9 Nietose Neuraminic zuur,
ook wel sialic zuur
De aldehyde en keton delen van de koolhydraten met vijf en zes koolstof zullen spontaan reageren met alcoholgroepen die aanwezig zijn in naburige koolstofatomen om intramoleculaire hemiacetals of hemiketals te produceren, respectievelijk. Dit resulteert in de vorming van vijf- of zes
ringstructuren. Omdat de vijf-achtige
ringstructuur lijkt op het organisch molecuul
furaan, worden derivaten met deze structuur ook furanosen genoemd . De zes-achtige
ringenstructuren lijken op het organisch molecuul pyraan en pyranosen worden genoemd.
Dergelijke structuren kunnen worden afgebeeld via de Fischer of Haworth projectie.
De ruimtelijke vorm van de atomen van de furanose- en pyranoseringstructuren worden correcter beschreven door de twee conformaties die zijn geïdentificeerd als de stoelvorm en de bootvorm. De stoelvorm is de stabielste van de twee.
Stoelvorm van α-D-Glucose
Covalente bindingen tussen de hydroxyl van een cyclische suiker en de hydroxyl van een tweede cyclisce suiker worden glycosidische bindingen genoemd, en de resulterende moleculen zijn glycosiden. De koppeling van twee
monosaccharides om disaccharides te vormen omvat een glycosidische binding.
Fysiologisch belangrijke disacchariden zijn sacharose, lactose en maltose.
Sacharose: komt voor in suikerriet en
suikerbieten. Het bestaat uit glucose en fructose, deze twee monosacchariden zijn gekoppeld door middel van een α–(1,2)–β-glycosidische binding.
Lactose: komt uitsluitend voor in de melk van zoogdieren en bestaat uit galactose en glucose, dia aan elkaar gekoppeld zijn via een β–(1,4) glycosidische binding.
Maltose: het belangrijkste afbraakproduct van zetmeel. Het bestaat uit 2 glucosemonomeren die aan elkaar gekoppled zijn via een α–(1,4)
glycosidische binding.
De meeste koolhydraten, die in de natuur
voorkomen, zijn polysacchariden met een hoog moleculaire massa. Hun bouwstenen, de
monosacchariden, kunnen divers zijn; in alle gevallen is echtter de monosaccharide die in
polysacchariden het meest wordt aangetroffen D- glucose. Wanneer een polysaccharide slechts uit één soort monosaccharide is opgebouwd, wordt het een homopolysaccharide genoemd.
Polysacchariden die uit meer dan één soort
monosaccharide bestaan, worden heteropolysacchariden genoemd.
Glycogeen is de belangrijkste polysaccharide bij mens en bij dieren. Dit cruciaal molecuul is een homopolymeer van glucose moleculen, gebonden via α–(1,4) koppeling. Het is ook sterk vertakt. De vertakkingen verlopen via α–(1,6) koppelingen, die elk uit 8-10 residuen bestaan.
Glycogeen is een zeer compacte structuur die doordat polymeerketens zich oprollen. Deze compactheid maakt het mogelijkom grote
hoeveelheden koolstofenergie op te slaan in een klein volume, met weinig effect op cellulaire osmolariteit.
Zetmeel is de belangrijkste vorm van
koolhydraten in plantencellen. De structuur is identiek aan die vanglycogeen, met uitzondering van een veel lagere mate van vertakking.
Onvertakt zetmeel heet amylose; vertakte zetmeel heet amylopectine.
De glucosemonomeren zijn als gekleurde ballen weergegeven. De blauwe ballen
vertegenwoordigen glucose die aan elkaarzijn gekoppeld via α1,4 glycosidische bindingen. De rode ballen vertegenwoordigen het glucose op de vertakkingspunten waar er zowel α1,4 als α1,6 glycosidische
bindingen zijn. De oranje ballen geven de
reducerende uiteinden van de polymere ketens met α1,4-gekoppelde glucose moleculen aan. Via de pijlen worden de α-1,4- als α-1,6 glycosidische koppelingen toegelicht.
De lever is het belangrijke weefsel dat glucose vrijmaakt uit glycogeen en aflevert aan het bloed.
Andere weefsels ook synthetiseren glycogeen en glucoseafbreken uit glycogeen, maar dit glucose wordt gebruikt voor directe cellulaire energie behoeften. Twee andere primaire weefsels die glucose opslaan als glycogeen, te behoeve van energieopslag, zijn de skeletspier en de hersenen, voornamelijk astrocyten. De nier, hart, en
vetweefsel kunnen ook glucose als glycogeen. De glucose in spier- en hersenglycogeen, en andere niet-leverweefsels, is echer niet beschikbaar voor andere weefsels.
Binnen de cellen is glycogeen gelokaliseerd in wat wordt aangeduid als de glycosoom, een complex van eiwitten en glycogeen. De in het glycosoom aanwezige glycogeenstructuren zijn opgebouwd
in drie verschillende vormen die α-korrels, β-
korrels en γ-deeltjes worden genoemd. Glycogeen β-korrels bestaan voornamelijk uit het glycogeen
‘priming enzyme’, bestaande uit glycogenine eiwit en polymeren van glucose. Glycogeen α-korrels worden voornamelijk in de lever aangetroffen en worden gevormd uit verschillende β-korrels die zodanig zijn gerangschikt dat ze lijken op de roosjes van broccoli. De glycogeen β-korrels worden beschouwd als de snelle bron van glucose-energie, terwijl de α-korrels worden beschouwd als een langzamere bron van energie.
De belangrijkste plaats van het dagelijkse
glucoseverbruik (75%) is de hersenen, via aërobe paden. Het grootste verbruik van de rest,
geschiedt door erythrocyten, skeletspieren, en hartspier. Het lichaam verkrijgt glucose
rechtstreeks uit voedsel of uit aminozuren en lactaat via de gluconeogenese. Glucose verkregen uit deze twee primaire bronnen wordt opgelost in het lichaamvloeistoffen ofwel opgeslagen
glycogeen. Glycogeen wordt beschouwd als de belangrijkste opslagvorm van glucose.
Zoals vermeld wordt glycogeen voornamelijk in de lever aangetroffen, hoewel andere weefsels zoals skeletspieren, hersenen, nieren, hart en
vetweefsel allemaal in staat zijn om
glycogeensynthese en afbraak te krijgen. Met maximaal 10% van zijn gewicht als glycogeen heeft de lever het hoogste specifieke gehalte aan lichaamsweefsel. Spier heeft een veel lagere
hoeveelheid glycogeen per eenheid massa van weefsel (1%-2%), maar omdat de totale massa van de spier is zo veel groter dan die van de lever,
totale glycogeen opgeslagen in de spier is ongeveer twee keer die van de lever. De
hoeveelheid glycogeen in de hersenen is op de orde van 0,1% van het totale weefselgewicht.
Gycogeen in de lever worden beschouwd als de belangrijkste buffer van de bloedsuikerspiegel.
Glycogeen homeostase omvat de gecoördineerde regulering van de snelheid van glycogeensynthese (glycogenese) en de snelheid van
glycogeenafbraak (glucogenolyse). Deze twee
processen zijn beiderzijds zodanig gereguleerd dat hormonen die glycogenolyse stimuleren
(bijvoorbeeld glucagon, cortisol, epinephrinum, noradrenaline) tegelijkertijd glycogenese remmen.
Omgekeerd stimuleert insuline, die het lichaam stuurt om overtollige koolstof op te slaan voor toekomstig gebruik, glycogenese en tegelijkertijd glycogenolyse remmen.
Cytosole Glycogeen Katabolisme
Afbraak van opgeslagen glycogeen, vindt plaats via twee metabole paden, cytosogeen en
lysosomaal. De cytosolische route verloopt via de acties van twee enzymen, t.w. het glycogeen fosforylase (GP) en het glycogeen debranching enzym (GDE). Binnen het cytosolische
compartiment, met name in skeletspieren, wordt glycogeen fosforylase activiteit gereguleerd door de toestand van fosforylatie, een reactie
gekatalyseerd waarbij fosforylase kinase (PHK:
ook wel glycogeen synthase glycogeen
fosforylase kinase) is betrokken. De activiteit van PHK wordt zelf geregeld door fosforylatie en door zijn Ca2+-bindende subunit, calmodulin. De
associatie van glycogeenfolysysen en PHK op SR- membranen zorgt voor snelle glycogenolyse in reactie op spiercelactivering en afgifte van SR opgeslagen Ca2+.
Mensen drukken drie genen uit die eiwitten
coderen met glycogeenfolysfoylaseactiviteit. Een gen (PYGL) drukt de levervorm van het enzym uit, een tweede (PYGM) drukt de spiervorm
(myophosphorylase) uit, en de derde (PYGB) drukt de hersenvorm uit.
Het PYGM-gen bevindt zich op chromosoom
11q13.1 en bestaat uit 20 exonen die twee splice variant mRNAs genereren. De twee verschillende PYGM-eiwitten die resulteren worden aangeduid als isoform 1 (842 aminozuren) en isoform 2 (754 aminozuren).
Het PYGL-gen bevindt zich op chromosoom
14q22.1 en bestaat, net als het PYGM-gen, uit 20 exonen die twee splice-variant mRNAs genereren.
De twee verschillende PYGL-eiwitten die
resulteren worden aangeduid als isoform 1 (872 aminozuren) en isoform 2 (813 aminozuren).
Het PYGB-gen bevindt zich op chromosoom 20p11.21 en bestaat ook uit 20 exonen die een eiwit van 843 aminozuren coderen. Hoewel bij voorkeur uitgedrukt in de hersenen, lage niveau expressie van het PYGB-gen wordt gezien in volwassen lever en skeletspier.
De enzymatische functies van de verschillende glycogeen fosforylase gen gecodeerde enzymen zijn identiek, maar hun mechanismen van
regulering hebben weefsel specifieke kenmerken in aanvulling op een aantal gelijkenissen.
Bovendien verklaren mutaties in specifieke
glycogeenfolyfoylasegenen de weefselspecifieke aard van een aantal van de hieronderbesproken glycogeenopslagziekten.
Biologisch actieve glycogeenfolysylas bestaat als homodimer. Elke subunit bindt de vitamine B6- afgeleidecofactor, pyridoxale fosfaat, PLP. Naast
de PLP-bindende locaties en de katalytische plaatsen van homodimerisch
glycogeenfolyfoylase, bevat het enzym allosterische regulerende locaties en
fosforylatielocaties zoals beschreven in de
onderstaande sectie betreffende verordening van Glycogeenkatabolisme. De meerderheid van
glycogeen fosforylase is gebonden aan glycogeenkorrels via een domein dat de opslagplaats glycogeen wordt genoemd. De binding aan glycogeen maakt het mogelijk
glycogeenfolysylase om opgeslagen glucose snel vrij te geven in reactie op fysiologische eisen. De katalytische werking van fosforlase is het
fosforolytisch verwijderen van enkele
glucoseresten uit α-(1,4)-koppelingen binnen de glycogeenmoleculen. Het product van deze reactie is glucose-1-fosfaat en een glycogeenmolecuul met één glucoseresidu. Het voordeel van de reactie die door een fosforolytische stap gaat is dat:
1. De glucose wordt verwijderd uit glycogeen is een geactiveerde toestand, d.w.z. fosforylated en dit gebeurt zonder ATP hydrolyse.
2. De concentratie van Pi in de cel is hoog genoeg om het evenwicht van de reactie in de gunstige richting te drijven, omdat de vrije
energieverandering van de standaardstaatreactie positief is.
Reactie gekatalyseerd door fosforlase
De glucose-1-fosfaat geproduceerd door de werking van fosforylase wordt omgezet in glucose-6-fosfaat door fosphoglucomutase (fosfoexose mutase): dit enzym, net als
fosfolyceen mutase van glycolyse, bevat een
fosforylated aminozuur in de actieve plaats (in het geval van fosphoglucomutase het is een Ser
residu). Het enzymfosfaat wordt overgebracht naar C-6 van glucose-1-fosfaat genererende glucose-1,6-bisfosfaat als tussenproduct. Het fosfaat op C-1 wordt vervolgens overgebracht naar het enzym regenererend actief enzym en glucose-6-fosfaat is het vrijgekomen product.
Er zijn vier verschillende fosfossycomutase genen bij de mens geïdentificeerd als PGM1, PGM2,
PGM3, en PGM5. Het eiwit gecodeerd door het PGM5-gen wordt fosphoglucomutase-achtig
eiwit 5 genoemd. Het PGM1-gen wordt uitgedrukt in de meeste weefsels, terwijl PGM2-expressie de overhand heeft in rode bloedcellen.
Het PGM1-gen bevindt zich op chromosoom 1p31.3 en bestaat uit 13 exonen die drie
alternatieve spliced mRNAs en drie isovormen van dit enzym genereren. Mutaties in het PGM1-gen worden geassocieerd met de aangeboren
aandoening van glycosylatie, CDG1T (ooit
aangeduid als glycogeen opslag ziekte type 14, GSD14). Het PGM2-gen bevindt zich op
chromosoom 4p14 en bestaat uit 15 exonen die een eiwit van 612 aminozuren coderen. Het PGM3-gen bevindt zich op chromosoom 6q14.1 en bestaat uit 19 exonen die vier alternatieve spliced mRNAs en vier verschillende isovormen van dit enzym genereren. Het PGM5-gen bevindt zich op chromosoom 9q21.11 en bestaat uit 13 exonen die een eiwit van 567 aminozuren
coderen.
Zoals hierboven vermeld, levert de fosforlase het vrijkomen van glucose uit glycogeen een geladen glucoseresidu (glucose-1-fosfaat) op zonder de noodzaak van hydrolyse van ATP. Een extra
noodzaak om fosforyleerde glucose vrij te geven uit glycogeen zorgt ervoor dat de glucoseresten niet vrij uit de cel verspreiden. In het geval van spiercellen is dit acuut duidelijk, omdat het doel bij glycogenolyse in spiercellen is om substraat voor glycolyse te genereren.
De omzetting van glucose-6-fosfaat in glucose vindt alleen plaats in de lever, nieren en darmen via de werking van glucose-6-fosfatase komt niet voor in andere weefsels die glycogeen
synthetiseren (bijvoorbeeld skeletspieren en hersenen) omdat alle andere cellen dit enzym missen. Daarom zal elke vrije glucose die vrijkomt uit glycogeenwinkels, door de werking van het debranching enzym, in skeletspieren en hersenen worden geoxideerd in de glycolytische route. In de lever maakt de werking van glucose-6-fosfatase glycogenolyse mogelijk om vrije glucose te
genereren voor het handhaven van de bloedsuikerspiegel.
Glycogeenfolysylelas kan geen glucoseresten verwijderen uit de vertakkingen(α-1,6-
koppelingen) in glycogeen. De activiteit van fosforlase houdt ongeveer vier glucoseresiduen van het takpunt op. Het verwijderen van deze takpunt glucoseresiduen vereist de werking van glycogeen debranching enzym (GDE). De officiële naam van GDE is amylo-1,6-glucosidase, 4-α- glucanotransferase (gensymbool: AGL) die 2 activiteiten bevat: glucotransferase en
glucosidase. Het AGL-gen bevindt zich op
chromosoom 1p21.2 en bestaat uit 36 exonen die
vijf alternatieve spliced mRNAs genereren die gezamenlijk twee verschillende isovormen (1 en 3) van het enzym coderen. Isoform 1 bevat 1532 aminozuren en isoform 3 bevat 1516 aminozuren.
De transferase activiteit van debranching enzym verwijdert de terminal drie glucose residuen van een tak en hecht ze aan een gratis C-4 einde van een tweede tak. De glucose in α-(1,6)-koppeling bij de tak wordt vervolgens verwijderd door de
werking van glucosidase. Dit glucoseresidu is niet geladen omdat de glucosidase-gekatalyseerde reactie niet fosforytisch is. Dit betekent dat theoretisch glycogenolyse die in skeletspieren voorkomt, vrije glucose kan genereren die in de bloedstroom kan komen. De activiteit van
hexokinase in de spier is echter zo hoog dat elke vrije glucose onmiddellijk wordt gefossyleerd en de glycolytische route binnenkomt. Inderdaad, de precieze reden voor de tijdelijke verschijning van de vrije glucose uit glycogeen is de noodzaak van de skeletspiercel om energie op te wekken uit
glucoseoxidatie, waardoor elke kans op de glucose die het bloed ingaat, uitsluit.
Reactie gekatalyseerd door glycogeen debranching enzym
Wanneer glycogeenkorrels niet worden
aangeworven voor cytosolische afbraak worden ze doelwit voor verhoogde fosforylatie waardoor
ze minder oplosbaar zijn om hun degrdatie via het lysosomale pad op te wekken. Lysosomale
glycogeenafbraak wordt gekatalyseerd door het enzym lysosomale zuur α-glucosidase (ook wel acid maltase genoemd) dat wordt gecodeerd door het GAA-gen. De betekenis van dit pad voor
glycogeen afbraak blijkt uit de dodelijke aandoening, de ziekte van Pompe, dat is het resultaat van mutaties in het GAA-gen.
Lysosomale glycogeen is verrijkt met zeer grote korrels met moleculair gewicht. Het traject van lysosomale glycogeenafbraak vertegenwoordigt 5% van het totale spierglycogeen en 10% van de totale afbraak van leverglycogeen. Een
belangrijke rol voor lysosomale glycogeen afbraak is in het neonaat waar leverlysosomale glycogeen afbraak is het product van glycogeen autofagie.
Deze route voor pasgeboren glycogenolyse is waarschijnlijk een mechanisme voor het
verstrekken van extra glucose-afgeleide energie tijdens en na de geboorte.
Lysosomale glycogeenafbraak, hoewel
gekatalyseerd door α-glucosidase, vereist ook de werking van de duale specificiteit fosfor, laforine, en een tweede enzym, een E3 ubiquitine ligase, gecodeerd door het NHLRC1 gen (NHL herhaling met E3 ubiquitine eiwitligase 1; ook bekend als EPM2B). Het NHLRC1 gecodeerde eiwit wordt malin genoemd. De precieze rol voor malin in het totale proces van glycogeen dephsphorylation is onduidelijk, maar larforin-malin interactie is een vereiste gebeurtenis voor het proces. De laforin- malin interactie is ook betrokken bij de regulering van de verwijdering van glycogeen-geassocieerde eiwitten niet alleen via de autofagie-lysosomale route, maar ook via de ubiquitine-proteasoom route. Malin is aangetoond dat het ubiquitylate verschillende glycogeen-geassocieerde eiwitten,
waaronder laforine, glycogeen synthase,
glycogeen debranching enzym, en de regulerende subunit van eiwit fosfatase 1 die vaak wordt
aangeduid als eiwit gericht glycogeen (PTG). PTG in skeletspier wordt gecodeerd door het PPP1R3A (protein phosphatase 1 regulatory subunit 3A) gen. Lever PTG wordt gecodeerd door het PPP1R3B gen.
Glycogenin in de novo Glycogeensynthese Voor de novo glycogeen synthese om door te gaan de eerste paar glucose residuen zijn
bevestigd aan een eiwit bekend als glycogenine.
Glycogenine bindt aan actine filamenten therough een domein in het C-terminus van het eiwit. De interactie van glycogenin met actinefilamenten is vereist om de synthese van glycogeen te starten.
Glycogenin functioneert als een homodimeer en katalyseert zijn eigen glycosylation, waarbij C-1 van een UDP-glucose aan een tyrosineresidu (Y194) op het enzym wordt bevestigd. Deze
reactie wordt uitgevoerd door een subunit die de glucose toevoegt aan de andere subunit. Na de toevoeging van het eerste glucoseresidu voegt elke glycogenine subunit vervolgens nog eens 6- 17 glucoseresidu toe in een intra-subunitreactie via α(1,4) glycosidische bindingen. De bijgevoegde glucose dient dan als de primer die glycogeen
synthase (GS) nodig heeft om extra glucosemoleculen te bevestigen via het
onderstaande mechanisme. Glycogenine bindt zich aan geconserveerde aminozuursequenties in het N-eindpunt van glycogeensynase. Als het glycogeenmolecuul groeit op glycogenine, glycogeen synthase wordt vrijgegeven van
glycogenine en bindt aan de verlenging polymeer
via een glycogeen-bindende module in de C- terminus van het enzym.
Er zijn twee glycogenine genen bij de mens
geïdentificeerd als GYG1 en GYG2. Het GYG1-gen bevindt zich op chromosoom 3q24 en bestaat uit 10 exonen die drie alternatieve spliced mRNAs genereren. Deze drie mRNAs produceren drie glycogenin-1 isovormen geïdentificeerd als isoform 1 (350 aminozuren), isoform 2 (333
aminozuren) en isoform 3 (279 aminozuren). Het GYG1-gen wordt voornamelijk uitgedrukt in
spieren, maar wordt ook uitgedrukt in vele andere weefsels. Mutaties in het GYG1-gen worden
geassocieerd met de onlangs (2010) gekenmerkte glycogeenopslagziekte geïdentificeerd als type 15 (GSD15). Het GYG2-gen bevindt zich op het
chromosoom Xp22.33 en bestaat uit 14 exonen die vijf alternatieve spliced mRNAs genereren die leiden tot het genereren van meerdere
glycogenin-2 isovormen. De GYG2 genexpressie beperkt tot de lever.
Rol van glycogenine in de synthese van glycogeen:
Te beginnen met vrije glucose, zijn verschillende reacties nodig om glycogeenpolymeren te
initiëren en vervolgens te produceren. Glucose wordt eerst gefossyleerd door hexokinases (bijvoorbeeld spier) of glucokinase (lever) tot glucose-6-fosfaat (G6P). G6P wordt vervolgens omgezet in glucose-1-fosfaat (G1P) via de werking van fosphoglucomutase (PGM). G1P wordt
vervolgens geactiveerd voor glycogeensynthese via de toevoeging van uridine nucleotide
gekatalyseerd door UDP-glucose
pyrofofofosfolase 2 (UGP2). De resulterende UDP- glucose kan dan worden gebruikt als substraat voor de zelf-glucosylating reactie van
glycogenine, of als pre-exisiting glycogeen polymeren bestaan, wordt de UDP-glucose
gebruikt als substraat voor glycogeen synthase.
Net als de werking van glycogenin, glycogeen synthase maakt gebruik van UDP-glucose als substraat. Glycogeensynthase voegt
glucoseresten van UDP-glucose toe aan terminale glucose op glycogenine en aan de niet-
reducerende eindglucose van een molecuul glycogeen. De reactie gekatalyseerd door glycogeen synthase resulteert in α(1,4)
glycosidische koppeling (niet-vertakking) van de glucoseresiduen. De activering van glucose die moet worden gebruikt voor glycogeensynthese wordt uitgevoerd door het enzym UDP-glucose pyrofosfosfolase 2. Dit enzym wisselt het fosfaat uit op C-1 glucose-1-fosfaat voor UDP. De energie van de fosfolycosylbinding van UDP-glucose
wordt gebruikt door glycogeen synthase om de opname van glucose in glycogeen te katalyseren.
UDP wordt vervolgens vrijgegeven uit het enzym.
Het menselijke UDP-glucose pyrofosfosfos 2
enzym is gecodeerd door het UGP2-gen dat zich bevindt op chromosoom 2p15 en bestaat uit 14 exonen die twee alternatief gespliceerde mRNAs genereren. Deze twee mRNAs coderen twee
verschillende isovormen van het enzym, isoform a (508 aminozuren) en isoform b (497 aminozuren).
Er zijn twee verschillende glycogeen synthase enzymen bij de mens. Een is meer breed
uitgedrukt en overheerst in skeletspieren, de andere overheerst in de lever. Het breed
uitgedrukte enzym wordt gecodeerd door het GYS1-gen en het enzym lever, hart en alvleesklier wordt gecodeerd door het GYS2-gen. Het GYS1- gen bevindt zich op chromosoom 19q13.33 en bestaat uit 16 exonen die twee alternatieve spliced mRNAs produceren die twee isovormen van het spierenzym coderen. Isoform 1 bestaat uit 737 aminozuren en isoform 2 bestaat uit 673
aminozuren. Het GYS2-gen bevindt zich op chromosoom 12p12.1 en bestaat uit 18 exonen die een eiwit van 703 aminozuren produceren.
De α-1,6 takken in glycogeen worden geproduceerd door amylo-(1,4 tot 1,6)- transglucosidase, ook wel het glycogeen vertakkingsenzymen (gensymbool: GBE1). Dit enzym brengt een eindfragment van 6-7 glucoseresiduen (van een polymeer van ten minste 11 glucoseresiduen lang) over naar een intern glucoseresidu op de C-6 hydroxylpositie.
Het GBE1-gen bevindt zich op chromosoom
3p12.2 en bestaat uit 16 exonen die een eiwit van 702 aminozuren coderen.
Reactie gekatalyseerd door glycogeenvertakking enzym
Normaal glycogeen heeft kleine hoeveelheden fosfaat, als fosfomonoesters, op de posities C2, C3 en C6 van de glucoseresiduen in het molecuul.
Bewijs heeft aangetoond dat de fosfaten op C2 en C3 worden toegevoegd door glycogeen synthase, maar het precieze mechanisme voor de vorming van de C6 fosfomonoesters blijft ongrijpbaar.
Verwijdering van de fosfaten uit glycogeen wordt gekatalyseerd door de dual specificiteit fosfatase gecodeerd door het EPM2A gen (EPM2A glucan fosfatase). De EPM2A van de gennaam verwijst naar Epilepsy, Progressive Myoclonus type 2A.
Het eiwit gecodeerd door het EPM2A-gen wordt laforine (ook bekend als laforine
glycogeenfosfatase) genoemd, omdat verlies van het enzym wordt geassocieerd met de dodelijke neurodegeneratieve ziekte Lafora. Het
fosfaatgehalte in skeletspierglycogeen is
ongeveer 1 per 1.500 glucoseresiduen. Laforin dephosphorylaten glycogeen en deze
dephosphorylation is nodig om de normale
vertakking te vergemakkelijken. De sterk vertakte aard van glycogeen handhaaft het
wateroplosbaarheid. De gevolgen van verlies- van-functie van laforine is hyperfosfolysatie van glycogeen waardoor het onoplosbaar. De neerslag van hyperfosfolyfoon glycogeen (histologisch aangeduid als Lafora lichamen), met name in
neuronen, is de onderliggende cellulaire oorzaak van de pathologie van de ziekte van Lafora.
De behandeling van de regulatie van
glycogeencatabolisme (glycogenolyse) houdt weefselspecifieke verschillen in de redenen voor de opslag van glucose als glycogeen en de
weefselsspecifieke verschillen in de verschillende vormen van glycogeenfoylase in. Ondanks het expressieweefsel is functionele
glycogeenfolysylase een homodimerisch enzym dat bestaat in twee verschillende
conformatietoestanden: de T-toestand (voor gespannen, minder actief; aangeduid als
fosforlase b)en de R-toestand (voor ontspannen, actiever; aangeduid als fosforylas a).
Fosforlase kan zich binden aan glycogeen
wanneer het enzym zich in de R-toestand bevindt (fosforlase a). De skeletspier fosforlase een
conformatie, maar niet leverfosylas, wordt
versterkt door binding van AMP die dient als een allosterische activator. In lever- en skeletspieren wordt de activiteit van de fosforylase een
conformatie geremd door binding van de
allosterische remmers ATP en glucose-6-fosfaat.
Binnen hepatocyten fungeert glucose ook als een allosterische remmer, een effect dat niet wordt uitgeoefend op skeletspieren of fosforlase in de hersenen.
Glycogeen fosforyllas is ook onderworpen aan covalente modificatie door fosforylatie als middel om zijn activiteit te reguleren. De belangrijkste plaats voor deze regelgevende fosforylatie is Ser 14 op beide subeenheden van het homodimeric enzym. De basale activiteit van het ongewijzigde fosforylaseenzym (fosforlase b)is voldoende om
voldoende glucose-1-fosfaat te genereren, voor het binnenbrengen in glycolyse, voor de productie van voldoende ATP om de normale rustactiviteit van de cel te behouden. Dit geldt zowel in lever, hersenen, en skeletspiercellen.
Trajecten die betrokken zijn bij de regulering van glycogeen fosforylase in skeletspieren. Zie de tekst voor meer informatie over de
regelgevingsmechanismen. PKA is cAMP-
afhankelijke eiwitkinase, PHK is fosforlase kinase.
Groene pijlen duiden positieve effecten op elk enzym. Rode T-lijnen geven remmende acties aan.
Kortom, fosforlase b (de minder actieve vorm) wordt fosforylated op Ser 14, en zeer actief gemaakt, door PHK. Fosforlase kinase is zelf fosforylated, wat leidt tot verhoogde activiteit, door PKA (zelf geactiveerd door receptor-
gemedieerde mechanismen). PKA fosforylfeert ook het PPP1R3A gecodeerde eiwit (ook wel PTG voor eiwit gericht glycogeen) dat dient als een
regulerende subunit van fosforfospaansficatypo (PP1) binnen skeletspieren. Het ppp1R3B
gecodeerde eiwit is de regulator van PP1-
activiteit in hepatocyten, vaak aangeduid als lever PTG. PKA-gemedieerde fosforylatie van PPP1R3A resulteert in de dissociatie van de katalytische PP1-activiteit, waarvan de gevolgen remming van fosfaatverwijdering zijn waardoor de
geactiveerde enzymen (fosforylase a en PHK) dit langer kunnen blijven. Calciumionen kunnen fosforlase kinase activeren, zelfs als het enzym niet wordt gefossyleerd. Dit maakt het
bijvoorbeeld mogelijk, neuromusculaire stimulatie door acetylcholine te leiden tot verhoogde
glycogenolyse bij afwezigheid van G-eiwit
gekoppeld receptor (GPCR) stimulatie. Het is ook belangrijk op te merken dat, hoewel deze figuur alleen de regulatie van skeletspier glycogeen fosforylase toont, alle enzymen van
glycogeenafbraak en glycogeensynthese in alle weefsels worden geassocieerd in een groot
complex waardoor hun snelle regulatie mogelijk is (hieronder besproken).
In reactie op verlaagde bloedglucose de α cellen van de alvleesklier afscheid glucagon die bindt aan celoppervlak receptoren die voornamelijk worden gevonden op hepatocyten. Glucagon receptoren zijn ook aanwezig op witte adipocyten en
cardiomyocyten, maar op aanzienlijk lagere
niveaus dan die gezien op hepatocyten. Vanwege deze verdeling van receptoren is het gemakkelijk te begrijpen waarom levercellen het primaire doelwit zijn voor de werking van glucagon.
De glucagon receptor is een Gsgekoppelde GPCR.
De reactie van cellen op de binding van glucagon op de celoppervlakreceptor is daarom de
activering van het enzym adenyaatcyclase.
Activering van adenyaatcyclase leidt tot een grote
