Sphingolipiden zijn samengesteld uit een ruggengraat van sphingosine die zich ontleent aan glycerol.
Sphingosine is N-acetylated door een verscheidenheid van vetzuren het genereren van een familie van
moleculen aangeduid als ceramides. Sphingolipiden
overheersen in de myeline schede van zenuwvezels.
Sphingomyelin is een overvloedige sphingolipid
gegenereerd door de overdracht van de fosfocholine moiety van fosfoidylcholine naar een ceramide, dus sphingomyelin is een unieke vorm van een fosfolipiden.
De andere belangrijke klasse van sphingolipids (naast de sphingomyelines) zijn de glycosphingolipiden
gegenereerd door vervanging van koolhydraten aan de sn1 koolstof van de sphingosine ruggengraat van een ceramide. Er zijn 4 belangrijke klassen van
glycosphingolipiden:
Cerebrosides: bevatten een enkele moiety, voornamelijk galactose.
Sulfatides: zwavelzuur esters van galactocerebrosides.
Globosides: bevatten 2 of meer suikers.
Gangliosides: vergelijkbaar met globosides behalve bevatten ook sialic zuur (N-acetylneuraminic zuur, NANA).
Structuren van sphingosine en een ceramide. De
bovenkant is sphingosine en de bodem is een ceramide.
De "n" in de ceramidestructuur geeft aan dat elk vetzuur op deze positie N-geacylatyleerd kan zijn.
De purines en pyrimidines vormen een belangrijk onderdeel van DNA en RNA – de blauwdrukken van genomen. Base-paring tussen de purine- en pyrimidinenucleotiden resulteert in de vorming van bindingen, die een cruciale rol spelen in tal van biochemische reacties. Purines en pyrimidines hebben ook vele andere functies, enkele van deze functies zijn:
- Ze zijn energieoverdragers in vele metabole processen,
- Ze zijn betrokken bij actief transport van de del en celorganellen
- Ze zijn betrokken bij het activering of remming van vele enzymactiviteiten,
koolhydraten, organische zuren en lipiden - Regulering van cellulaire processen
- Ingebouwd in andere metabolieten voeren diverse processen redox en hormonale activiteiten uit.
Purinenucleotiden en purinenucleosiden kunnen uit voedsel door middel van voedsel door het lichaam worden opgenomen of door het lichaam via biosynthese worden aangemaakt uit ribose suikers. De biosynthese van purines verloopt via twee routes: de novo synthese route en Purine interconversie (ook wel Salvage route), waarbij purinebasen uiteindelijk worden omgezet in purinenucleotiden. Bovendien kunnen purines worden afgebroken (katabolisme van purines) en daarbij wordt als eindafbraakproduct urinezuur gevormd.
De novo synthese van de purinenucleotiden
begint bij het metaboliet fosforibosylpyrofosfaat (PRPP) dat wordt gevormd uit 5-ribosyl-1-fosfaat en de route verloopt vervolgens via een tiental stappen tot vorming van de eerste volledige nucleotide; inosine-5′-monofosfaat (IMP).
Figuur 4. 1: fosforibosylpyrofosfaat (PRPP)
Figuur 4.2: De novo purinenucleotidesynthese.
Synthese van de eerste volledig gevormde purine
nucleotide, inosinemonfosfaat (IMP) begint met 5′-fosfo-α-ribosyl-1′-pyrofosfaat, PRPP. Door middel van een reeks reacties met behulp van ATP, derivaten van
tetrahydrofolaat (THF), glutamine, glycine en aspartaat leveren deze omzettingen uiteindelijk IMP op. De
snelheidsbeperkende reactie wordt gekatalyseerd door glutaminefosforibosylpyrofosfaatamidotransferase, enzym aangegeven door 1 in de figuur. De getallen in de figuur komen overeen met de volgende namen van enzymactiviteit:
1. glutaminefosforibosylpyrofosfaatamidotransferase (GPAT-activiteit van het PPAT-gen)
2. glycinamideribonucleotidesynthetase (GARS activiteit van het GART-gen)
3. glycinamideribonucleotideformyltransferase (GART-activiteit van het GART-gen)
4. fosforibosylformylglycinamidesynthase (PFAS-activiteit van het PFAS-gen)
5. aminoimidazoleribonucleotidesynthetase (AIRS activiteit van het GART-gen)
6. aminoimidazoleribonucleotidecarboxylase (AIRC activiteit van het PAICS-gen)
7. succinylaminoimidazolecarboxamideribonucleotide synthetase (SAICAR activiteit van het PAICS-gen)
8. adenylosuccinaatlyase (activiteit van het ADSL-gen)
9. 5-aminoimisazol-4-carboxamideribonucleotide-formyltransferase (AICARFT activiteit van het ATIC-gen) 10. IMP-cyclohydrolase (IMPCH activiteit van het ATIC-gen)
De purinebiosynthese stappen vinden grotendeels in de lever plaats.
Zowel de interconversie als de novo synthese leiden tot productie van nucleoside-5′-fosfaten, waarbij een geactiveerde suiker intermediair wordt verbruikt en een aantal enzymen genaamd fosforibosyltransferasen de omzettingen
katalyseren.
De novo synthese verbruikt de actieve suiker is 5-fosforibosyl-1-pyrofosfaat om wordt PRPP te vormen met behulp van het enzym PRPP-
synthetase. Voor deze reactie is energie uit ATP nodig. Vervolgens wordt via een keten van
reacties, de purinebase op de ribose van IMP
aangemaakt doormiddel van diverse enzymen, die behoren tot de groepen van amidotransferasen en transformylasen.
Ten minste drie verschillende enzymen met PRPP synthetase activiteit zijn geïdentificeerd, die worden gecodeerd door eigen genen. Deze genen zijn PRPS1, PRPS2 en PRPS1L1 (PRPS1-achtig 1).
De PRPS1- en PRPS2-gen bevinden zich beide op het X-chromosoom, PRPS1 bevindt zich op de q-arm (Xq22.3) en PRPS2 op de p-q-arm (Xp22.2) van het X-chromosoom.. Het PRPS1L1-gen is
gelokaliseerd op chromosoom 7 (7p21.1).
Mutaties in het PRPS1-gen worden geassocieerd met PRPP-synthetase superactiviteit.
De eerste reactie na PRPP (aangeduid met 1 in figuur 1), die leidt tot de purinesynthese, wordt gekatalyseerd door het enzym
glutamine-fosforibosylpyrofosfaatamidotransferase. Dit enzym wordt gecodeerd door het PPAT-gen (fosforibosylpyrofosfaat amidotransferase gen).
Het PPAT-gen bevindt zich op chromosoom 4 (4q12).
De reacties 2, 3 en 5 katalyseren, worden allemaal gekatalyseerd door één tri-functioneel enzym dat gecodeerd wordt door het GART-gen
(glycinamideribonucleotidesynthetase,
glycinamideribonucleotideformyltransferase en aminoimidazoleribonucleotidesynthetase). Het GART-gen bevindt zich op chromosoom 21
(21q22.11). Reactie 4 van purinesynthese wordt gekatalyseerd door
fosforibosylformyl-glycinamidesynthase dat wordt gecodeerd door het PFAS-gen. Het PFAS-gen bevindt zich op chromosoom 171(7p13.1).
Reacties 6 en 7 worden gekatalyseerd door een bi-functioneel enzym gecodeerd door het PAICS-gen (aminoimidazoleribonucleotidecarboxylase en succinylaminoimidazolecarboxamideribonucleoti desynthetase). Het PAICS-gen bevindt zich op chromosoom 4 (4q12), dat nauw verbonden is met het PPAT-gen, waarvan het gecodeerde enzym de eerste stap van purinesynthese katalyseert. Het PAICS-gen codeert de twee verschillende
enzymen. Expressie van zowel de PPAT- als PAICS-genen worden gecoördineerd gereguleerd.
Reactie 8 van purinesynthese wordt
gekatalyseerd door adenylosuccinaatlyase.
Adenylosuccinaatlyase wordt gecodeerd door het ADSL-gen op chromosoom 22(22q13.1). Mutaties in het ADSL-gen worden geassocieerd met
adenylosuccinaatlyase deficiëntie (ADSLD), een aandoening met als gevolg van de accumulatie van de giftige tussenproducten,
succinyl-adenosine en
succinylaminoimidazol-carboxamideriboside. Drie klinische fenotypes van ADSLD zijn gedefinieerd, één is geassocieerd met de meest ernstige vorm van een fatale neonatale encefalopathie. Diagnose van ADSLD vindt plaats door meting van succinyladenosine in de urine.
De laatste twee reacties - 9 en 10 - worden gekatalyseerd door een bi-functioneel enzym gecodeerd door het ATIC-gen (5-aminoimidazol-4-carboxyamide- ribonucleotideformyltransferase en IMP-cyclohydrolase). Het ATIC-gen bevindt zich op chromosoom 2(2q35).
IMP is een vertakkingspunt voor
purinebiosynthese, omdat het kan worden omgezet in zowel AMP als GMP (figuur 5.3).
Figuur 4.3: Interconversie
De omzetting naar AMP vereist energie uit GTP en de omzetting naar GTP vereist energie uit ATP.
Verbruik van GTP in route naar AMP-synthese stelt de cel in staat om de verhoudingen van AMP en GMP te controleren tot bijna-equivalentie.
Accumulatie van overtollig GTP zal tot versnelde
AMP synthese uit IMP leiden, ten koste van GMP synthese.
Omgekeerd, zal de omzetting van IMP naar GMP, ATP vereisen, zodat de accumulatie van
overtollige ATP tot versnelde synthese van GMP leidt. De twee enzymen in de route van IMP naar AMP, zijn adenylosuccinaatsynthetase (11) en adenylosuccinaatlyase (12). Mensen hebben twee adenylosuccinaatsynthetase genen, ADSS1 en ADSS2. Het ADSS1-gen bevindt zich op
chromosoom 14(14q32). Het ADSS2-gen bevindt zich op chromosoom 1(1q44) en bestaat uit 14 exons die twee alternatief gespleten mRNA’s genereren, die beide verschillende
eiwit-isovormen coderen. De adenylosuccinaatlyase is hetzelfde enzym dat ook reactie 8 van de novo purine biosynthese katalyseert (Figuur 5.2).
De twee enzymen die betrokken zijn bij omzetting van IMP in GMP, zijn inosine-5′-monofosfaat
dehydrogenase (13), ook wel aangeduid als IMP-dehydrogenase (IMPDH) en GMP-synthetase (14).
De mens heeft twee IMPDH genen, geïdentificeerd als IMPDH1 en IMPDH2. Het IMPDH1-gen bevindt zich op chromosoom 7(7q32.1). Het IMDPH2-gen bevindt zich op chromosoom 3(3p21.31).
Expressie van IMPDH1 overheerst in het netvlies, de milt, en rustende perifere bloed mononucleaire cellen, maar net als het IMPDH2 gen komt het ook voor in de meeste weefsels. Expressie van
IMPDH2 wordt versterkt tijdens proliferatie en transformatie. Expressie GMP-synthetase
geschiedt door het GMPS-gen dat zich bevindt op chromosoom 3(3q25.31).
De purinebasen adenine, hypoxanthine en
guanine kunnen via de nucleotide interconversie route worden in hun respectievelijke
monoribonucleotiden AMP, IMP en. GMP Bij deze
fosforibosyltransferase reacties is PRPP de
fosforibose-donor. De conversie van adenine naar APRT wordt gekatalyseerd door het enzym
adeninefosforibosyltransferase (15, APRT), gecodeerd door het APRT-gen. Dit gen is
gelokaliseerd op chromosoom 16 (16q24.3).Bij de omzettingen van guanine en hypoxanthine is hetzelfde enzym betrokken, n.l. hypoxanthine-guaninefosforibosytransferase (16, HGPRT), dat gecodeerd wordt door het HGPRT1-gen, dat gelokaliseerd is op het X-chromosoom (Xq26.2).
AMP kan ook uit adenosine worden gevormd. Het enzym dat deze reactie katalyseert is
Adenosinekinase (17), het wordt gecodeerd door het ADK-gen. Het gen is gelokaliseerd op
chromosoom 10 (10.22.2)
Essentiële snelheidsbeperkende stappen in
purinebiosynthese vinden plaats in de eerste twee stappen reacties van de novo synthese. De
synthese van PRPP door PRPP-synthetase wordt via terugkoppeling geremd door
purine-5′-nucleotiden (hoofdzakelijk AMP en GMP). De gecombineerde remming van deze twee nucleotiden is maximaal, wanneer de juiste concentratie van zowel adenine- als guanine-nucleotiden wordt bereikt. De amidotransferase reactie gekatalyseerd door PRPP-
amidotransferase wordt ook allosterisch geremd door binding van ATP, ADP en AMP op de ene remmende site van het enzym en GTP, GDP en GMP op een andere remmende site. Omgekeerd wordt de activiteit van het enzym gestimuleerd door PRPP.
Regulatie van purinebiosynthese vindt ook plaats bij de vertakkingspunten van IMP naar AMP en
IMP naar GMP. Zoals vermeld leidt accumulatie van overtollige ATP tot versnelde synthese van GMP, en omgekeerd leidt overtollige GTP tot versnelde synthese van AMP.
Katabolisme van de purine nucleotiden (zowel ribonucleotiden als deoxyribonucleotiden) leidt uiteindelijk tot de productie van urinezuur.
Urinezuur is slecht oplosbaar en wordt via de urine wordt. Urinezuuruitscheiding en reabsorptie vindt plaats in de proximale tubulus van de nier.
Verhoging van urinezuur concentratie kan
resulteren in vorming van uraatkristallen, gepaard gaande met mononatriumuraat kristallen in de synoviale vloeistoffen van de gewrichten.
Katabolisme van purine nucleotiden houdt in deaminering en, fosfaatverwijdering van
nucleosidemonofosfaten, en tenslotte oxidatie van de nucleobasen tot urinezuur.
Figuur 4.4: Katabolisme van Purinenucleotiden
Defosforylering van nucleosidemonofosfaten wordt gekatalyseerd door 5′-nucleotidases(18). De
mens heeft meerdere 5′-nucleotidase genen, waarvan 5 genen coderen voor cytosolische
enzymen, 1 gen codeert voor een mitochondriaal gelokaliseerd enzym en 1 gen codering voor een extracellulair enzym, dat is vastgebonden zit aan het plasmamembraan.
Katabolisme van AMP en deoxy-AMP geschiedt door conversie naar IMP, eerst door het enzym AMP-deaminase, in geval van adenosine (19) of in geval van deoxyadenosine door het enzym 5′-nucleotidase (18). Bij deaminering van adenosine, wordt inosine gevormd, gekatalyseerd door
adenosinedeaminase (20, ADA).
Bij de mens is sprake van drie AMP-deaminase-genen uit: AMPD1, AMPD2 en AMPD3. Het
AMPD1-gen bevindt zich op chromosoom 1
(1p13.2). Mutaties in het AMPD1-gen vormen de meest voorkomende oorzaak van metabole
myopathie. Het AMPD2-gen bevindt zich ook op chromosoom 1 (1p13.3). De AMPD2 gecodeerde enzymen zijn primair verantwoordelijk voor lever ontsmetting van AMP. Het AMPD3-gen bevindt zich op chromosoom11 (11p15.4). De AMPD3 gecodeerde enzymen zijn primair betrokken bij deaminering van AMP in erythrocyten.
Het ADA-gen bevindt zich op chromosoom 20 (20q13.12). Verlies van ADA activiteit resulteert in een potentieel dodelijke vorm van ernstig
gecombineerde immuundeficiëntie( afgekort;
SCID). De ribose wordt verwijderd uit de nucleosiden, waarbij het enzym
purinenucleosidefosforylase ( 21, PNP) betrokken is en waarbij de nucleobasen: hypoxanthine,
xanthine en guanine worden gevormd uit hun respectievelijke nucleosiden: inosine, xanthosine en guanosine. De stikstof wordt verwijderd uit guanine, gekatalyseerd door het enzym
guaninedeaminase (22), met als opbrengst xanthine. Guaninedeaminase wordt gecodeerd door het GDA gen. Het GDA-gen bevindt zich op chromosoom 9 (9q21.13). Hypoxanthine en xanthine worden vervolgens omgezet in het terminale product van de purinekatabolisme, urinezuur. Een omzetting gekatalyseerd door het enzym xanthine oxidase. De enzymatische
activiteit genaamd xanthine oxidase is de term die wordt gebruikt voor het gewijzigd enzym
xanthinedehydrogenase, een
molybdeen-afhankelijke hydroxylase, dat functioneert als een homodimeer. Omzetting xanthine dehydrogenase naar xanthine oxidase vindt plaats door
reversibele sulfhydryloxidatie en irreversibele proteolytische werking. Xanthinedehydrogenase wordt gecodeerd door het XDH-gen dat zich
bevindt op chromosoom 2p23.1.
Synthese van de pyrimidines is minder complex dan die van de purines, omdat de pyrimidinebase veel eenvoudiger is dan de purinebase. Ten eerste wordt de ringstructuur van pyrimidines, niet
opgebouwd vanuit PRPP zoals bij purines het
geval is, maar pyrimidinebiosynthese begint uit de reactie van één mol van glutamine met één mol van ATP en één mol van CO2, waaruit
carbamoylfosfaat wordt gevormd. Het gevormde carbamoylfosfaat reageert vervolgens en
aspartaat tot carbamoylaspartaat (1), PRPP komt pas hierna van pas, na vorming van orootzuur, de eerste volledige pyrimidine base, om OMP de
eerste pyrimidinenucleotide synthetiseren. Hierna worden via een keten van reacties,
pyrimidinenucleotiden worden gevormd, t.w.
UMP, UDP, deoxy-UDP, UTP, CTP , deoxy-UMP en TTP.
Figuur 4.5: Biosynthese van pyrimidinenucleotiden
Carbamoylfosfaat, dat wordt gebruikt voor
pyrimidine nucleotidesynthese, is afkomstig van een reactie tussen van glutamine en bicarbonaat, de voorloper van pyrimidine nucleotide wordt gesynthetiseerd door CPS-2 (CPS-II), dat deel uitmaakt van een snelheidsbeperkend tri-functionele enzym van pyrimidine
nucleotidebiosynthese. Het carbamoylfosfaat dat door dit enzym wordt geproduceerd, vervolgens reageert vervolgens met aspartaat tot
carbamoylaspartaat (1). Het is een reactie dat gekatalyseerd wordt door de
aspartaattranscarbamoylase (ATCase), het tweede onderdeel van het tri-functioneel enzym. De
volgende stap van pyrimidine nucleotide biosynthese wordt gekatalyseerd door
dihydroorotase, het derde deel het tri-functionele enzym. Product van deze reactie is
dihydroorootzuur (2). De officiële naam voor het tri-functionele enzym wordt aangeduid met CAD, de afkorting van carbamoylfosfaatsynthetase, aspartaattranscarbamoylase en dihydroorotase
(CAD). CAD wordt gecodeerd door het CAD-gen gelegen op chromosoom 2 (2p23.3)
De activiteiten van één enkel bi-functioneel enzym, genaamd UMP-synthase (UMPS) en gecodeerd door het UMPS-gen, zorgt voor
omzetting van orootzuur naar OMP (4) en van OMP naar UMP (5). Orootribosyltransferase vormt het eerste onderdeel van UMPS en katalyseert de reactie van orootzuur naar OMP en katalyseert en OMP-decarboxylase katalyseert als onderdeel van UMPS de reactie van OMP naar UMP.
Na de synthese van Dihydroorootzuur door het tri-functionele CAD-enzym wordt deze verbinding geoxideerd tot orootzuur zuur door
dihydroorotaatdehydrogenase (3).
Dihydroorotaatdehydrogenase is een
mitochondriaal enzym dat aan de buitenkant van het binnenste mitochondriale membraan is
gebonden. Dit enzym wordt gecodeerd door het DHODH-gen dat zich bevindt op chromosoom 16 (16q22).
Bij reacties 4 en 5, is zoals vermeld het
bi-functioneel enzym UMP-synthetase katalytisch actief. Dit enzym bezit
orotaatfosforibosyltransferase activiteit aan een kant van zijn eiwit streng (in het N-terminal
domein} en OMP-decarboxylase activiteit aan de andere kant (in het C-terminal domein). Het
UMPS-gen bevindt zich op chromosoom 3 (3q21.2).
Na de van de UMP-synthese kan het gevormde UMP, in twee keer een fosforylering ondergaan met ATP als fosfaatdonor. De eerste fosforylering naar UDP (6) wordt gekatalyseerd door
UMP-kinase en de tweede fosforylering naar UTP (7) wordt gekatalyseerd door nucleoside UDP-kinase.
De synthese van CTP vindt plaats door de aminering van UTP, gekatalyseerd door CTP-synthase (9). Bij de mens zijn twee verschillende CTP-synthase genen actief, CTPS1 en CTPS2. Het CTPS1-gen bevindt zich op chromosoom1(1p34.2).
Het CTPS2-gen bevindt zich op het chromosoom X (Xp22.2).
Uridine nucleotiden zijn ook de voorlopers voor de novo synthese van de thyminenucleotiden. De thymine nucleotiden kunnen worden gevormd uit de novo synthese van deoxy-UMP of door
conversie van deoxyuridine of deoxythymidine.
De novo synthese naar dTTP vereist eerst het de vorming van deoxy-UMP (dUMP) uit het
metabolisme van UDP of CDP (9,10). Deoxy-UMP kan dan omgezet in dTMP door de werking van het enzym thymidylaatsynthetase (11). De
methylgroep wordt verkregen uit N5,N10
-methyleen-THF. De THF wordt hierbij omgezet in dihydrofolaat (DHF), het is de enige reactie die DHF oplevert van een THF-derivaat. Om de reactie te laten verlopen moet eerst N5,N10-methyleen-THF worden gevormd en dat geschiedt als volgt: THF wordt verkregen uit DHF door activiteit van het enzym dihydrofolaatreductase (DHFR). Het DHFR-gen bevindt zich op chromosoom 5 (5q14.1). THF wordt vervolgens omgezet naar N5,N10
-methyleen THF via de werking van
serineglycinehydroxymethyltransferase (gecodeerd door het SHMT1-gen).
Figuur 3.6: Synthese van dTMP uit dUMP
De route naar dTTP-synthese omvat de thymidinekinase enzymen die thymidine of deoxyuridine als substraat kunnen gebruiken:
De mens heeft twee thymidinekinase genen, een waarvan het gecodeerde eiwit in het cytosol
aanwezig is (TK1) en de andere dat mitochondriaal is (TK2). De activiteit van het TK1-gen is uniek
omdat het fluctueert met de celcyclus, oplopend tot piekactiviteit tijdens DNA-synthese (S-fase).
Expressie van het TK2-gen verandert niet tijdens de celcyclus.
Tetrahydrofolaat (THF) wordt, zoals vermeld,
geregenereerd uit het dihydrofolaat (DHF) product van de dTMP synthesereactie door de werking van dihydrofolaat reductase (DHFR), een enzym dat NADPH vereist. Cellen die niet in staat zijn om THF te synthetiseren lijden aan gebrekkige
DNA-synthese en uiteindelijke celdood. Om deze reden,
evenals het feit dat dTTP alleen wordt gebruikt als bouwsteen voor DNA, is het therapeutisch
mogelijk om snel delende cellen te vernietigen, met behoud van niet-woekerende cellen, door in de thymidylaatsynthetase of het DHFR van deze snel delende cellen te remmen. Het soort
moleculen die voor de remming worden gebruikt zijn gefluoreerde pyrimidines, waaronder
5-fluorouracil ( 5-FU), 5-fluorodeoxyuridine
(floxuridine; FUdR), en 5-fluoro-2′-deoxyuridine monofosfaat (FUdR-MP).
De regulatie van pyrimidinesynthese vindt voornamelijk plaats bij de eerste stap van de biosynthese, die wordt gekatalyseerd door het tri-functionele enzym, gecodeerd door het CAD-gen. De ATCase activiteit van het enzym wordt geremd door CTP en geactiveerd door ATP. De carbamoylfosfaatsynthetase activiteit van dit complex wordt carbamoylfosfaatsynthetase 2 (CPS-2) genoemd, in tegenstelling tot CPS-1 die betrokken is bij de ureumcyclus. Het CAD
gecodeerde enzym is gelokaliseerd in het
cytoplasma en de CPS-2 activiteit maakt gebruik van glutamine als stikstofdonor voor de synthese van carbamoylfosfaat. CPS-1 van de ureumcyclus is gelokaliseerd in de mitochondriën en maakt gebruik van ammoniak. Het CPS-2-domein wordt geactiveerd door ATP en geremd door UDP, UTP, dUTP en CTP. De rol van glycine in de regulering van het CAD-gen tri-functioneel enzym wordt uitgeoefend op de ATCase activiteit van het
enzymcomplex. ATP concentraties reguleren ook pyrimidine nucleotidebiosynthese op het niveau van PRPP-vorming. Een toename van het niveau van PRPP resulteert in een activering van
pyrimidine synthese.Ook is regulering van OMP-decarboxylase activiteit van de bi-functionele UMP-synthase enzym. Het
decarboxylase-activiteitsdomein wordt competitief geremd door UMP en, in mindere mate, door CMP. Tot slot
wordt CTP synthase feedback-geremd door CTP en geactiveerd door GTP.
Katabolisme van de pyrimidine nucleotiden leidt bij afbraak van CMP en UMP tot β-alanine als eindproduct en bij afbraak van dTMP tot
β-aminoisoboterzuur en NH3 en CO2. De β-alanine en β-aminoisoboterzuur dienen dan als -NH2
donoren in de omzetting van α-ketoglutaraat naar glutamaat. Een volgende reactie zet de producten om in malonyl-CoA (wordt gebruikt in de
vetzuursynthese ) of in methylmalonyl-CoA (wordt gebruikt in de Citroenzuurcyclus).
Interconversie van pyrimidinebasen is van minder klinische betekenis dan die van de purines,
vanwege hun goede oplosbaarheid. Echter, zoals hierboven aangegeven, is de conversie naar
thymidinenucleotidesynthese vooral belangrijk bij de voorbereiding op celdeling.
De pyrimidinebase uracil kan dienen als substraat voor de synthese van UMP , dit geschiedt twee door opeenvolgende reacties met respectievelijk uridinefosforylase (1) en uridinekinase (2)als
katalysator.
De vorming van dTMP, ver loopt ook via twee stappen, eerst via thymidine, met
thyminefosforylase (3) als enzym en
thymidinekinase 1 (4) als enzym bij de vorming van dTMP. De conversie van deoxycytidine naar dCMP wordt gekatalyseerd door het enzym
deoxycytidinekinase (5).
De belangrijkste functie van de
pyrimidinenucleosidekinases is het handhaven van een cellulair evenwicht tussen het niveau van pyrimidinenucleosiden en pyrimidinenucleoside-monofosfaten. Aangezien de totale cellulaire en plasmaconcentraties van de
pyrimidinenucleosiden, evenals die van ribose-1-fosfaat, laag is, is de conversie van pyrimidines door deze kinasen relatief inefficiënt.