Trombo-embolie, behandeling

2014023539: FK Achtergrondinformatie Trombo-embolie behandeling herziening

1

Consultatiedocument Farmacotherapeutisch Kompas voor registratiehouders

Graag reactie voor 31 mei 2022 van de registratiehouders die volgens de consultatieprocedure kunnen reageren.

5 Trombo-embolie, behandeling

Sectie: Advies

Behandel een veneuze trombo-embolie (diep veneuze trombo-embolie of longembolie) initieel met een direct-werkend oraal anticoagulans (DOAC) of met de combinatie van een laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) en een vitamine K-antagonist (VKA),

10

gevolgd door een onderhoudsbehandeling met een VKA. De behandelduur is minimaal 3 maanden, en is o.a. afhankelijk van of er sprake is van een uitlokkende factor of een recidief, en het bloedingsrisico.

Voer bij een tromboflebitis < 5 cm een conservatief beleid; verlicht de pijn met

paracetamol of NSAID en/of gebruik lokale koude kompressen. Controleer na een week

15

of eerder bij klachten. Behandel een echografisch bevestigde tromboflebitis van > 5 cm of een tromboflebitis met een verbinding naar het diepe systeem, in de eerstelijnszorg met een LMWH (offlabel) of verwijs naar de tweedelijnszorg. Behandelopties in de tweedelijnszorg zijn fondaparinux, rivaroxaban of een LMWH.

Sectie: Behandelplan

20

Stappenplan:

Behandeling veneuze trombose Stap:

1. Bespreek niet-medicamenteus beleid

 Bij een diep veneuze trombose (DVT) het aangedane been of arm

25

zwachtelen totdat het oedeem is verdwenen.

 Na het verdwijnen van oedeem, elastische steunkousen laten aanmeten gedurende 6-24 maanden, zie ook de Toelichting.

 Ontraad bij vrouwen in principe het gebruik van oestrogenen; gebruik is echter wel mogelijk totdat de antistollingsbehandeling wordt gestaakt.

30

 Bespreek stoppen met roken en afvallen bij overgewicht.

 Bedrust is niet nodig.

Combineer niet-medicamenteus beleid met medicamenteuze behandeling (zie stap 2).

Toelichting:

35

Zwachtelen en elastische kousen: Een DVT gaat meestal gepaard met oedeem in het aangedane been. Door het been compressief te zwachtelen met korte

rekzwachtels verdwijnt het oedeem. In het begin moet meestal tweemaal per week gezwachteld worden om voldoende druk te geven. Als het oedeem voldoende is afgenomen kan worden volstaan met éénmaal per week. Wanneer het oedeem is

40

verdwenen dient de patiënt therapeutisch elastische kousen (klasse III 34–46 mmHg op enkelniveau) te dragen ter preventie van het post-trombotisch syndroom (PTS). Het advies van het NHG is om steunkousen twee jaar voor te schrijven. Een praktisch advies is volgens hen om na een jaar zonder klachten de kous uit te laten.

Ontstaan op nieuw klachten en/of oedeem, dan kan de kous weer worden

45

aangetrokken [1]. De NIV-richtlijn Antitrombotisch Beleid adviseert de patiënt te

2

motiveren om de kous minimaal 6 maanden te dragen. Het is volgens de richtlijn daarna een overweging om bij geselecteerde patiënten met opeenvolgende lage Vilalta scores (<5, op 3 en 6 maanden) het dragen van de kous te staken. Bij patiënten met Vilalta score > 4 is het mogelijk beter om de kous te blijven dragen [2].

5

Anticonceptie: Oestrogenen verhogen de kans op diepveneuze trombose.

Hormonale anticonceptiva van de tweede generatie verhogen de kans op trombose met een factor 3 (5–7/10.000), de derde generatie met ongeveer een factor 5 (6–

12/10.000). Terughoudendheid met het gebruik van oestrogenen is dus aangewezen. Hormonale anticonceptie is wel mogelijk totdat de

10

antistollingsbehandeling wordt gestaakt. Indien de vrouw een zwangerschapswens heeft, dient er verwezen te worden naar de tweedelijnszorg voor counseling en eventuele behandeling [1].

Additionele risicofactoren: Roken en overgewicht zijn risicofactoren voor het ontwikkelen van een DVT of longembolie en dienen besproken te worden. Enkele

15

(kleine) studies hebben laten zien dat mobilisatie niet leidt tot meer longembolieën of complicaties en niet ontraden hoeft te worden [1].

Stap:

2. Start antitromboticum

De keuze tussen een DOAC of VKA is afhankelijk van patiëntkenmerken (zie ook de

20

Toelichting bij DOAC oraal).

Er zijn aparte behandelopties opgenomen voor: VTE secundair aan een maligniteit, bij een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min), bij een

levensbedreigende longembolie, tijdens zwangerschap en bij het antifosfolipidensyndrooom

25

Alternatief:

DOAC oraal (voorkeur)

Kies één van de volgende middelen:

 <apixaban>

 <dabigatran>

30

 <edoxaban>

 <rivaroxaban>

Geef voorafgaand aan de behandeling met dabigatran of edoxaban 5 dagen een LMWH. Kies één van de volgende middelen:

 <dalteparine>

35

 <enoxaparine>

 <nadroparine>

 <tinzaparine>

Het NHG adviseert voor de antistollingsbehandeling in de eerstelijnszorg een behandelduur van 3 maanden (zowel bij eerste episode idiopatische als secundaire

40

VTE) [1]. De NIV adviseert in de tweedelijnszorg een behandelduur van 3

2014023539: FK Achtergrondinformatie Trombo-embolie behandeling herziening

3

maanden voor patiënten met een eerste episode VTE met een tijdelijke risicofactor óf bij patiënten met een idiopathische VTE en een hoog bloedingsrisico. Behandel levenslang bij patiënten met een eerste episode idiopathische VTE zonder hoog bloedingsrisico óf bij een recidief VTE (zowel idiopathisch als secundair). Behandel minimaal 3 maanden bij patiënten met een recidief VTE en een hoog

5

bloedingsrisico [2].

Toelichting:

Directe orale anticoagulantia (DOAC’s) blijken in klinische studies even effectief als vitamine K-antagonisten (VKA’s) en veroorzaken daarnaast minder

10

intracerebrale bloedingen, maar veroorzaken waarschijnlijk bij hogere doseringen wel extra gastro-intestinale bloedingen bij oudere patiënten, met name

dabigatran (en mogelijk ook rivaroxaban) en voornamelijk bij degenen met een gastro-intestinale bloeding in de voorgeschiedenis. Verder is het interactieprofiel van DOAC’s gunstiger in vergelijking met VKA’s. Regelmatige INR-controle is bij

15

DOAC’s, in tegenstelling tot VKA’s, niet nodig voor het aanpassen van de dosering. Een mogelijk nadeel van het wegvallen van INR-controle is dat de monitoring op over- en onderbehandeling ook wegvalt.

Volgens Ephor zijn DOAC’s bij ouderen minstens zo effectiviteit en veilig als VKA’s.

In de aangehaalde studies is met name warfarine gebruikt als referentiemiddel.

20

Inmiddels zijn er veel gegevens beschikbaar uit subanalyses en observationeel onderzoek over de veilige toepassing van DOAC's bij ouderen. Hiermee is de aanvankelijke terughoudendheid in voorschrijven van DOAC's bij deze

patiëntengroep volgens Ephor niet meer van toepassing [3].

DOAC’s zijn vooral geschikt als de patiënt aan de volgende criteria voldoet:

25

 beperkte comorbiditeit;

 voldoende nierfunctie (GFR > 30 ml/min);

 goede therapietrouw.

De richtlijn Antitrombotisch beleid geeft bij de initiële behandeling van een DVT van een been of arm of een longembolie de voorkeur aan een DOAC [2]. De NHG-

30

Standaard Diepveneuze trombose en longembolie geeft aan dat de DOAC’s een gelijkwaardig alternatief zijn voor de cumarinederivaten en dat bij de keuze voor behandeling in overleg met patiënt de voor- en nadelen van beide therapieën moeten worden afgewogen.

DOAC’s lijken onderling niet in effectiviteit te verschillen. Er zijn mogelijk

35

verschillen in veiligheidsprofiel tussen de DOAC’s onderling, maar er is

onvoldoende bewijs om op grond hiervan een specifieke DOAC aan te bevelen [1].

Maak in overleg met de patiënt een keuze voor een van de middelen op grond van de nierfunctie, de noodzaak te starten met LMWH-injecties vóór het starten met de DOAC, de noodzaak de dosering aan te passen na 7 of 22 dagen, de

40

doseringsfrequentie (een- of tweemaal daags) en de kosten [1].

Geef vóór het starten met edoxaban of dabigatran eerst 5 dagen een LMWH.

Anders dan bij behandeling met cumarinederivaten/LMWH is er dus géén initiële gelijktijdige behandeling [1].

4

Volgens het NHG lijkt er op basis van het beschikbare bewijs geen verschil te zijn tussen een antistollingsbehandeling gedurende 3 dan wel 6 maanden wat betreft het optreden van een recidief VTE. In het algemeen heeft een kortere

behandelduur de voorkeur vanwege het risico op bijwerkingen. Het risico op ernstige bloedingen en sterfte is mogelijk groter bij 6 maanden behandeling, maar

5

er zijn volgens het NHG te weinig gegevens om hier een uitspraak over te doen.

Volgens de NIV-richtlijn Antitrombotisch beleid voor de tweedelijnszorg is de duur van de behandeling van een eerste epidose VTE afhankelijk van meerdere

factoren. Hierbij speelt de wens van de patiënt een belangrijke rol, maar lijkt het volgens de NIV duidelijk dat bij een idiopathische VTE een langdurige behandeling

10

(6 maanden of levenslang) met een DOAC effectiever is in het voorkomen van een recidief VTE dan een kortdurende behandeling. Een langdurige behandeling

vergroot wel de kans op een bloeding (m.u.v. apixaban). Deze bloedingen lijken echter niet levensbedreigend. De NIV adviseert bij voortzetten van de

behandeling deze jaarlijks te heroverwegen [2].

15

Bij een recidief VTE is het risico van een nieuwe VTE na het wederom staken van antistolling hoog. Onderzoek heeft laten zien dat het risico niet beïnvloed wordt door het interval tussen de twee episodes. Het advies van de NIV is dan ook om de antistollingstherapie te continueren [2].

20

Alternatief:

LMWH subcutaan + VKA oraal Kies één van de volgende LMWH's:

 <dalteparine>

25

 <enoxaparine>

 <nadroparine>

 <tinzaparine>

En start gelijktijdig één van de volgende VKA's:

 <acenocoumarol>

30

 <fenprocoumon>

De keuze voor de soort cumarinederivaat is afhankelijk van afspraken met de plaatselijke trombosedienst.

Geef het LMWH gedurende minimaal 5 dagen. Staak het LMWH wanneer op minstens 2 achtereenvolgende dagen een INR > 2,0 is bereikt.

35

Het NHG adviseert voor de antistollingsbehandeling in de eerstelijnszorg een

behandelduur van 3 maanden (zowel bij eerste episode idiopatische als secundaire VTE) [1]. De NIV adviseert in de tweedelijnszorg een behandelduur van 3 maanden voor patiënten met een eerste episode VTE met een tijdelijke risicofactor óf bij patiënten met een idiopathische VTE en een hoog bloedingsrisico. Behandel levenslang bij patiënten

40

met een eerste episode idiopathische VTE zonder hoog bloedingsrisico óf bij een recidief VTE (zowel idiopathisch als secundair). Behandel minimaal 3 maanden bij patiënten met een recidief VTE en een hoog bloedingsrisico [2].

2014023539: FK Achtergrondinformatie Trombo-embolie behandeling herziening

5

Toelichting:

LMWH’s hebben een betere biologische beschikbaarheid en een voorspelbaardere

farmacokinetiek dan ongefractioneerde heparine. Hierdoor kan de behandeling met een LMWH worden toegepast in de thuissituatie, met minimale laboratoriumcontroles. In een

5

vergelijking tussen ongefractioneerde heparine en een LMWH gaf de behandeling met een LMWH minder kans op recidief en minder ernstige bloedingen. LMWH’s zijn dan ook de voorkeursmiddelen om een VTE mee te behandelen.

LMWH’s worden gedurende minimaal 5 dagen subcutaan toegediend om uitbreiding van de trombus te voorkomen. LMWH’s kunnen 1–2×/dag worden toegediend. De voorkeur

10

gaat uit naar een éénmaaldaagse dosering (patiëntvriendelijker), uitgezonderd bij een zwangere patiënt.

Er zijn verschillende LMWH’s geregistreerd voor de behandeling van een VTE. Er is geen duidelijke voorkeur uit te spreken voor een specifieke LMWH op basis van effectiviteit en bijwerkingen. De keuze van het toe te passen LMWH verschilt per ziekenhuis. Binnen de

15

groep van de LMWH’s bestaan prijsverschillen.

Gelijktijdig met het LMWH wordt een VKA gestart om een recidief te voorkomen. Door het gebruik van een VKA neemt de kans op een tweede VTE sterk af. VKA’s verminderen de aanmaak van factor II, VII, IX en X. Doordat er geen directe remming van aanwezige stollingsfactoren optreedt en antistollingsfactoren proteïne S en C sneller afnemen,

20

hebben VKA’s geen direct effect. Een INR > 2,0 wordt meestal bereikt na ongeveer 5 dagen. VKA’s dienen daarom altijd gelijktijdig gestart te worden met een LMWH of ongefractioneerde heparine, totdat op twee achtereenvolgende dagen een INR > 2,0 is bereikt.

De verschillende VKA’s zijn therapeutisch even werkzaam. Het voordeel van

25

fenprocoumon is dat daarmee een stabielere instelling kan worden bereikt; het heeft als nadeel dat het beredeneren van de dosering wat lastiger kan zijn. De keuze voor de soort cumarinederivaat is afhankelijk van afspraken met de plaatselijke trombosedienst.

De belangrijkste bijwerking van VKA’s is het optreden van een bloeding. De kans op een ernstige bloeding bij het gebruik van VKA’s ligt tussen de 1 en 3% per jaar.

30

Volgens het NHG lijkt er op basis van het beschikbare bewijs geen verschil te zijn tussen behandeling gedurende 3 dan wel 6 maanden wat betreft het optreden van een recidief VTE. In het algemeen heeft een kortere behandelduur de voorkeur vanwege het risico op bijwerkingen. Het risico op ernstige bloedingen en sterfte is mogelijk groter bij 6 maanden behandeling, maar er zijn volgens het NHG te weinig gegevens om hier een

35

uitspraak over te doen.

Volgens de NIV-richtlijn Antitrombotisch beleid voor de tweedelijnszorg is de duur van de behandeling van een eerste epidose VTE afhankelijk van meerdere factoren. Hierbij speelt de wens van de patiënt een belangrijke rol, maar lijkt het volgens de NIV duidelijk dat bij een idiopathische VTE een langdurige behandeling (6 maanden of

40

levenslang) met een VKA effectiever is in het voorkomen van een recidief VTE dan een kortdurende behandeling. Een langdurige behandeling vergroot wel de kans op een

6

bloeding. Deze bloedingen lijken echter niet levensbedreigend. De NIV adviseert bij voortzetten van de behandeling deze jaarlijks te heroverwegen [2].

Bij een recidief VTE is het risico van een nieuwe VTE na het wederom staken van

antistolling hoog. Onderzoek heeft laten zien dat het risico niet beïnvloed wordt door het interval tussen de twee episodes. Het advies van de NIV is dan ook om de

5

antistollingstherapie te continueren [2].

Alternatief:

Bij specifieke patiëntengroepen (tweedelijnszorg)

10

Bij een VTE secundair aan maligniteit:

Geef een LMWH of een DOAC:

LMWH (voorkeur bij maligniteit van de tractus digestivus (inclusief lever- en pancreastumoren), tractus urogenitalis of hoog geschat bloedingsrisico op basis van andere factoren):

15

 <dalteparine>

 <enoxaparine>

 <nadroparine>

 <tinzaparine>

DOAC (bij edoxaban voorafgegaan door minstens 5 dagen een LMWH):

20

 <edoxaban> (voorkeur)

 <rivaroxaban>

Geef gedurende ten minste 6 maanden; bij een groot bloedingsrisico gedurende ten minste 3 maanden. Zolang er sprake is van een actieve maligniteit of

chemotherapie of adjuvante behandeling de antistollingsbehandeling continueren.

25

Overweeg bij een LMWH na 6 maanden een overstap naar orale antistolling.

Bij voorgezette behandeling is het aan te bevelen regelmatig, en in ieder geval jaarlijks, een individuele afweging te maken tussen het verlagen van het recidief tromboserisico en het bloedingsrisico.

Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min)

30

Start met een LMWH:

 <dalteparine>

 <enoxaparine>

 <nadroparine>

 <tinzaparine>

35

2014023539: FK Achtergrondinformatie Trombo-embolie behandeling herziening

7

Een dosisaanpassing wordt geadviseerd voor dalteparine, enoxaparine en nadroparine.

Zie hiervoor de betreffende geneesmiddeltekst.

Overweeg bij een behandeling langer dan 3 dagen om eenmalig de anti-Xa activiteit te meten om de therapie te controleren en de dosering eventueel aan te passen tot de anti-Xa target range (bij eenmaal daagse dosering 1.0 tot 2.0 U/ml en bij tweemaal

5

daagse dosering: 0.6 tot 1.0 U/ml). Hierbij dient nooit een hogere dosering te worden gegeven dan de volledige dosis op basis van het lichaamsgewicht.

Of overweeg kortdurend gebruik van ongefractioneerde heparine indien een patiënt instabiel is, mogelijk een spoedingreep zal moeten ondergaan of een bijkomstig verhoogd risico heeft op ernstige bloedingen:

10

 ongefractioneerde <heparine intraveneus>

Bij het antifosfolipidensyndroom (antiphospholipid syndrome (APS)) Bij een dubbel of drievoudig positief APS

Geef een vitamine K-antagonist:

15

 <acenocoumarol>

 <fenprocoumon>

Streef naar een INR 2,0-3,0.

Bij een enkelvoudig positief APS

Vanwege een gebrek aan onderzoek kan er geen voorkeur voor een VKA of DOAC

20

worden uitgesproken.

Bij zwangerschap

Staak orale antistolling die al vóór de zwangerschap werd gebruikt en stap zodra de patiënt zwanger is over op LMWH:

 <dalteparine>

25

 <enoxaparine>

 <nadroparine>

 <tinzaparine>

Geef vrouwen zodra ze zwanger zijn bij staken van de acenocoumarol gedurende drie dagen vitamine K en gedurende vijf dagen bij staken van fenprocoumon.

30

Toelichting:

Bij een maligniteit:

Kanker verhoogt het risico op het krijgen van een VTE. Verondersteld wordt dat dit een gevolg is van zowel de maligniteit zelf als van de behandeling (chemotherapie, centraal veneuze lijnen, chirurgie). Ook is het risico op het krijgen van een VTE bij

35

8

kankerpatiënten die geopereerd worden, groter dan bij patiënten zonder maligniteit die geopereerd worden.

Behandel patiënten met VTE en een maligniteit met een LMWH óf met een DOAC.

De effectiviteit in het voorkomen van een recidief VTE is met een DOAC groter dan een met een LMWH, maar er is wel meer kans op ernstige bloedingen, in het

5

bijzonder bij patiënten met een tumor in het maag-darmstelstel, in de maag, lever, pancreas of het urogenitale gebied of met een hoog geschat bloedingsrisico op basis van andere factoren. Vandaar dat bij deze patiënten de voorkeur uitgaat naar een LMWH. De effectiviteit van endoxaban, voorafgegaan door ten minste 5 dagen een LMWH, en in mindere mate die van rivaroxaban voor deze patiëntengroep is

10

vastgesteld in onderzoek. Dat geldt niet voor de andere DOACs [2].

Er is geen overtuigend bewijs dat een LMWH tijdens verlengde behandeling

effectiever is dan orale antistolling. Overweeg daarom, na een initiële behandeling met LMWH, na 6 maanden over te stappen op orale antistolling. Maak bij de voorgezette behandeling regelmatig, en in ieder geval jaarlijks, een individuele

15

afweging tussen het verlagen van het recidief tromboserisico en het bloedingsrisico tijdens behandeling met antistolling [2].

Bij een ernstig verminderde nierfunctie:

Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) is er geen duidelijk voordeel en mogelijk zelfs een nadeel van ongefractioneerde heparine ten

20

opzichte van LMWH in het voorkomen van recidief VTE en/of ernstige bloedingen.

In de praktijk kan overwogen worden om kortdurend gebruik van een

ongefractioneerde heparine te verkiezen boven LMWH als een patiënt instabiel is, mogelijk een spoedingreep zal moeten ondergaan of een bijkomstig verhoogd risico op ernstige bloedingen heeft, bijvoorbeeld een trombocytopenie of gebruik

25

van dubbele trombocytenaggregratieremming. De reden hiervoor is dat ongefractioneerde heparine ten opzichte van LMWH makkelijker en sneller te antagoneren is (door aanpassing van de dosering per pomp en/of toediening van protamine) [2].

Bij het antifosfolipidensyndroom:

30

Het antifosfolipiden syndroom (APS) is gedefinieerd als het optreden van een veneuze of arteriële trombose en/of zwangerschap gerelateerde morbiditeit (> 3 onverklaarde opeenvolgende spontane abortus < 10 weken of ernstige (pre- )eclampsie < 34e week zwangerschap) in combinatie met bij herhaling aangetoonde aanwezigheid van antifosfolipiden antilichamen en/of een lupus

35

anticoagulans

.

APS wordt beschouwd als een primaire auto-immuun ziekte, maar kan ook

secundair voorkomen bij bijvoorbeeld systemische lupus erythematodes (SLE) (30 tot 40% van de patiënten met SLE heeft APS) of ziektes als reumatoïde artritis, systemische sclerose en dermatomyositis. Bij APS is de kans op recidief trombose

40

verhoogd, waardoor patiënten vaak langdurig met antistolling worden behandeld.

APS-patiënten met een trombose en indicatie voor antistolling hebben een lager risico op (recidief) arteriële trombotische complicaties bij behandeling met VKA ten opzichte van behandeling met een DOAC. De meest overtuigende studie is gedaan

2014023539: FK Achtergrondinformatie Trombo-embolie behandeling herziening

9

bij patiënten die drievoudig positief waren. Maar de grootte van het effect is ook aanwezig bij andere patiënten die volgens de internationale criteria APS hebben.

Ten aanzien van bloedingen is er geen groot verschil tussen VKA en DOAC en als er al een verschil is, is dit ten gunste van de behandeling met VKA [2].

Bespreek bij patiënten met een veneuze trombo-embolie bij wie APS wordt

5

vastgesteld de optie van overzetten van een DOAC naar een VKA [2].

Voorafgaand aan en tijdens de zwangerschap:

Het advies is om vrouwen die buiten de zwangerschapsperiode behandeld worden met anticoagulantia, tijdens de zwangerschap te behandelen met een

therapeutische dosis LMWH. Gebruik van vitamine K-antagonisten tijdens de eerste

10

zes weken van de zwangerschap leidt waarschijnlijk niet tot teratogeniciteit. De richtlijn Antitrombotisch beleid adviseert daarom niet al vóór de zwangerschap over te stappen op een LMWH, vanwege de belasting van subcutane toediening.

Lareb adviseert wél al voorafgaand aan de zwangerschap, bij een kinderwens, over te stappen van een vitamine K-antagonist naar een LMWH [4]. Gebruik van DOACs

15

tijdens conceptiepogingen wordt door de richtlijn Antitrombotisch beleid sterk ontraden; vrouwen die zwanger willen worden kunnen overgezet worden op acenocoumarol. Lareb geeft aan dat er weinig tot geen gegevens zijn over het gebruik van DOAC's tijdens de zwangerschap. Zij adviseren de theoretische risico’s (zoals het ontstaan van bloedingen bij de zwangere of bij het ongeboren of

20

pasgeboren kind) af te wegen tegen de mogelijke risico’s van de onderliggende ziekte voor de zwangere en de zwangerschap [5]. Als een vitamine K-antagonist gewenst is heeft acenocoumarol de voorkeur boven fenprocoumon, vanwege de kortere halfwaardetijd. Het advies is om frequent zwangerschapstesten te doen zodra de menstruatie uitblijft. Direct bij vaststelling van zwangerschap dient de

25

vitamine K-deficiëntie te worden opgeheven door het staken van de vitamine K- antagonist en toediening van vitamine K oraal. Start op dezelfde dag met een therapeutische dosis LMWH. Er zijn geen onderzoeken die een verbetering van klinische uitkomsten (recidief VTE of bloedingen) van dosisaanpassing van therapeutische LMWH op basis van anti-Xa metingen hebben aangetoond of

30

verworpen; de richtlijn Antitrombotisch beleid doet hier daarom geen uitspraak over

.

[2].

Stappenplan:

Behandeling tromboflebitis Stap:

35

1. Start symptomatisch beleid bij kleinere tromboflebitiden

 pijnstilling met paracetamol of een NSAID;

 lokale koude kompressen.

Controleer wekelijks, of eerder bij klachten.

Alleen bij een (fors) grotere tromboflebitis of bij uitbreiding van de tromboflebitis

40

en/of indien deze in de buurt van de verbinding met het diepe systeem komt (lies of knie), is echografie geïndiceerd.

Ga naar de volgende stap bij een echografisch bevestigde tromboflebitis van > 5 cm of een tromboflebitis met een verbinding naar het diepe systeem.

10

Toelichting:

Bij tromboflebitis bestaat het risico dat het zich uitbreidt of tot een VTE

ontwikkelt. De kans hierop is gering, maar neemt toe naarmate de tromboflebitis uitgebreider is, of gelegen is in de buurt van de verbinding met het diepe

systeem. Bij een vermoeden van een uitgebreide tromboflebitis of ligging in de

5

lies of knie, kan door middel van echografie de grootte van de tromboflebitis objectief worden vastgesteld.

Stap:

2. Start LMWH (offlabel) of verwijs hiervoor naar tweedelijnszorg Bij een echografisch vastgestelde tromboflebitis van > 5 cm of in de buurt van een

10

verbinding met het diepe systeem.

Kies één van deze middelen:

 Verwijzing: nadroparine (offlabel)

 Verwijzing: enoxaparine (offlabel) Toelichting

15

Bij een echografisch vastgestelde tromboflebitis van > 5 cm of een tromboflebitis in de buurt van een verbinding met het diepe systeem kan de huisarts overwegen off- label te behandelen met LMWH of te verwijzen naar de internist. Indien wordt behandeld met LMWH wordt een intermediaire dosering gedurende zes weken geadviseerd. Omdat niet iedere huisarts LMWH in eigen beheer wil geven, wordt het

20

advies door het NHG ‘als optie’ geformuleerd. Bewijs voor de effectiviteit van LMWH ten aanzien van het voorkomen van VTE is beperkt.

Fondaparinux is geregistreerd voor de behandeling van tromboflebitis. Het is iets duurder dan LMWH. Daarnaast kan een bloeding als gevolg van de behandeling niet worden gecoupeerd en is, net als bij een LMWH, voorzichtigheid geboden bij een

25

verminderde nierfunctie. Het is geen middel waar huisartsen ervaring mee hebben en wordt daarom niet door het NHG in de eerstelijnszorg geadviseerd.

Stap 3: Alternatieven tweedelijnszorg

Bij oppervlakkige tromboflebitis (echografisch ≥ 5 cm, localisatie boven de knie, dicht bij de sapheno-femorale inmonding (≥ 3cm), ernstige symptomen, betrokkenheid

30

van de vena saphena magna of parva, eerder doorgemaakte VTE of oppervlakkige tromboflebitis, actieve maligniteit en recente operatie) van het been.

Alternatief:

fondaparinux (voorkeur)

 Verwijzing: fondaparinux

35

gedurende 6 weken.

2014023539: FK Achtergrondinformatie Trombo-embolie behandeling herziening

11

Toelichting:

Fondaparinux is geregistreerd voor de behandeling van tromboflebitis. In een onderzoek naar het effect van fondaparinux werd een vermindering van het aantal VTEs gezien ten opzichte van placebo. Tevens werd minder vaak uitbreiding van de tromboflebitis en werden minder recidieven gezien [1].

5

Alternatief:

rivaroxaban (offlabel)

 Verwijzing: rivaroxaban gedurende 6 weken.

Toelichting:

10

Rivaroxaban is niet geregistreerd voor de behandeling van tromboflebitis. Er bestaat onzekerheid over het verschil in effect tussen fondaparinux en rivaroxaban op cruciale eindpunten, vanwege een gering aantal events en tekortkomingen in de studieopzet.

Alternatief:

15

LMWH (offlabel)

Kies één van de volgende middelen:

 <dalteparine>

 <enoxaparine>

 <nadroparine>

20

 <tinzaparine>

gedurende 6 weken.

Toelichting:

Geen van de LMWH’s is geregistreerd voor de behandeling van tromboflebitis.

Er is geen duidelijke voorkeur voor een specifieke LMWH uit te spreken op

25

basis van effectiviteit en bijwerkingen. De keuze van het toe te passen LMWH verschilt per ziekenhuis. Binnen de groep van de LMWH’s bestaan

prijsverschillen.

30

Sectie: Achtergrond Subsectie: Definitie

Veneuze trombo-embolie (VTE) is een (gedeeltelijke) afsluiting van de diepe, veneuze vaten van het been, bekken, arm of long door een trombus. Bij een diepveneuze trombose (DVT) is sprake van een trombus in de diepe venen van het been. Een

35

12

longembolie is vaak het gevolg van het losschieten van een embolus uit het been, die vastloopt in de venen van de longen.

Drie factoren die het ontstaan van een trombus bevorderen, zijn beschreven in de trias van Virchow:

1. onderbrekingen in de bloedstroom (bv. bij atriumfibrilleren);

5

2. een beschadiging van de vaatwand (bv. vasculitis);

3. stollingsstoornissen zoals de factor V Leiden-mutatie of het antifosfolipidensyndroom.

Er wordt onderscheid gemaakt tussen secundaire en idiopathische VTE. Secundaire VTE heeft een aanwijsbare oorzaak, denk aan een recente operatie, trauma,

10

immobilisatie, oestrogeengebruik, zwangerschap, kraambed, maligniteit, een vliegreis langer dan 12 uur. VTE’s die ontstaan bij maligniteiten, tijdens zwangerschap of kraamperiode kunnen als secundair worden beschouwd, maar worden vanwege de grote recidiefkans ingedeeld bij idiopathische VTE [1].

In deze tekst zijn de behandeling van diepveneuze trombose, longembolie,

15

tromboflebitis en de preventie van een recidief beschreven.

Subsectie: Symptomen

Pathologisch zijn een longembolie en een DVT verwant, maar de klinische uiting is sterk verschillend.

Diepveneuze trombose

20

Een DVT geeft vaak klachten maar kan ook asymptomatisch verlopen. Een symptomatische DVT wordt meestal herkend aan de lokale roodheid en zwelling, waardoor een rechts-links-verschil in kuitomvang kan ontstaan. Mobilisatie of

palpitatie van de venen kan pijnlijk zijn. Klachten kunnen acuut optreden of langzaam toenemen, zowel bij de idiopathische vorm als bij een DVT die een specifieke oorzaak

25

heeft zoals een trauma.

Longembolie

Hoewel ook een longembolie asymptomatisch kan verlopen, gaat deze vaak gepaard met dyspneu, tachypneu, pleurapijn, tachycardie, hoest, een lage pO2 en hemoptoë.

De ernst van de klachten is afhankelijk van de lokalisatie en de grootte van de

30

trombus. Een massale longembolie kan leiden tot een circulatoire collaps. In veel gevallen is naast een longembolie sprake van een DVT.

Tromboflebitis

Tromboflebitis is een ontsteking van de oppervlakkige venen ten gevolge van trombusvorming.

35

Subsectie: Behandeldoel

2014023539: FK Achtergrondinformatie Trombo-embolie behandeling herziening

13

De behandeling van een VTE is er in eerste instantie op gericht om uitbreiding en complicaties van de VTE te voorkomen. Op de lange termijn richt de behandeling zich op het voorkomen van een recidief.

Het doel van de behandeling van een trombofleblitis is dat deze zich niet uitbreidt en het liefst weer verdwijnt. Daarbij is het belangrijk dat de pijn onder controle gehouden

5

kan worden.

Subsectie: Uitgangspunten

De behandeling van een DVT kan door de huisarts worden uitgevoerd. De behandeling bestaat uit drie onderdelen: starten met een LMWH, instellen op anticoagulantia via de trombosedienst of voorschrijven van een DOAC en preventie van het posttrombotisch

10

syndroom (PTS) door initieel zwachtelen en vervolgens een steunkous aan laten meten. Redenen om een patiënt klinisch te behandelen zijn: een vermoeden van een longembolie, een leeftijd < 18 jaar of een gewicht < 50 kg, een DVT tijdens de

zwangerschap of kraamperiode, een ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min), een diastolische bloeddruk die herhaaldelijk > 120 mmHg, extreem

15

overgewicht, risico op een bloeding, psychosociale redenen waardoor thuisbehandeling niet mogelijk is, een actieve maligniteit of een behandeling voor maligniteit in de laatste 12 maanden.

De behandeling van een (aangetoonde) longembolie vindt altijd plaats in de tweedelijnszorg.

20

Het onderscheid tussen secundaire en idiopathische VTE is van belang om de recidiefkans in te schatten. Bij een idiopathische VTE is de recidiefkans in het algemeen groter dan bij een secundaire VTE (mits de uitlokkende factor weg is).

Zowel bij een eerste idiopathische als secundaire DVT wordt door het NHG in de eerstelijnszorg een behandelduur van 3 maanden geadviseerd. De behandeling van

25

een eerste idiopathische DVT gedurende 6 maanden biedt volgens het NHG geen voordelen boven een behandelduur van 3 maanden. Het risico op een bloeding daarentegen is lager bij een behandelduur van 3 maanden. Patiënten die de kans op een recidief willen minimaliseren en een langdurige behandeling met antistolling overwegen kunnen daarvoor verwezen worden naar een internist. Ook voor een

30

geïsoleerde kuitvenetrombose waarbij gekozen is voor medicamenteuze behandeling is de aanbevolen behandelduur 3 maanden Verwijs bij een recidief DVT na het starten van de medicatie naar de internist voor het bepalen van de noodzaak naar een onderzoek naar onderliggende risicofactoren en de behandelduur [1].

In de tweedelijnszorg is de behandelduur van de antistollingstherapie na een eerste

35

episode VTE afhankelijk van verschillende factoren, zoals de wens van de patiënt, de effectiviteit van de antistolling en de bloedingskans. De behandelduur van een recidief is levenslang. Zie voor meer informatie de richtlijn <Antitrombotisch beleid> [2].

De wijze van antistolling bij DVT en longembolie is identiek, omdat de twee

ziektebeelden manifestaties van hetzelfde ziekteproces zijn. In het geval van een DVT

40

zal het been ook gezwachteld worden of zal een steunkous gedragen moeten worden ter preventie van het post-trombotisch syndroom.

Veneuze trombo-embolie wordt behandeld met een DOAC (direct-werkend oraal anticoagulans) of een VKA (vitamine K-antagonist). De adviezen van de NIV (Nederlandse Internisten Vereniging) en het NHG (Nederlands Huisartsen

45

14

Genootschap), wat betreft de behandeling van VTE, verschillen van elkaar. De NIV heeft een duidelijke voorkeur voor DOAC’s boven VKA's vanwege het veiligere profiel van DOAC’s wat betreft de ernst van de bloedingen die kunnen optreden. Het NHG stelt dat beide behandelingen gelijkwaardig zijn wat betreft effectiviteit en dat op basis van patiëntkenmerken een keuze kan worden gemaakt [2,6].

5

Bij de behandeling van VTE met VKA wordt gestart met een laagmoleculairgewicht heparine (LMWH) gedurende minimaal 5 dagen, waarbij gelijktijdig wordt gestart met een VKA ter preventie van een recidief. Als voor een DOAC wordt gekozen, met uitzondering van dabigatran en edoxaban, is een LMWH niet noodzakelijk.

Heparine-geïnduceerde-thrombocytopenie (HIT), een zeldzame bijwerking door

10

antistof¬vorming tegen een complex van heparine of LMWH met PF4 (plaatjesfactor 4) die gepaard kan gaan met zowel arteriële als veneuze trombose, kan optreden bij langdurig gebruik van heparines. Het risico op HIT is hoger bij ongefractioneerde heparine dan bij LMWH.

De bewijskracht voor de optimale behandeling van een oppervlakkige trombofleblitis is

15

in het algemeen zeer klein. Volgens de richtlijn Antitrombotisch beleid is duidelijk sprake van een kennislacune.

20

.

Sectie: Geneesmiddelen

Geneesmiddelgroep Stofnaam

vitamine k antagonisten

acenocoumarol fenprocoumon

salicylaten als

trombocytenaggregatieremmers carbasalaatcalcium (antitromboticum)

trombolytica

alteplase urokinase

direct werkende orale anticoagulantia

apixaban dabigatran

2014023539: FK Achtergrondinformatie Trombo-embolie behandeling herziening

15

Geneesmiddelgroep Stofnaam

edoxaban rivaroxaban directe trombineremmers argatroban

heparinen, LMWH's

dalteparine enoxaparine nadroparine tinzaparine

heparinen, overige

danaparoïde fondaparinux heparine mucopolysaccharidepolysulfaten heparinoïden

Sectie: Literatuur

1. NHG-Standaard <Diepveneuze trombose en longembolie> 2021 op

richtlijnen.nhg.org (https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/diepveneuze-trombose- en-longembolie).

2. Nederlandse Internisten Vereniging. Richtlijn <Antitrombotisch beleid> op

5

richtlijnendatabase.nl, 2021. (

https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/antitrombotisch_beleid/antitrombotisch_belei d_-_korte_beschrijving.html)

3. Ephor. <Antistolling VKAs en DOACs (preventie en behandeling van trombo- embolie)> op ephorapp.nl. Geraadpleegd in december 2021.

10

(https://www.ephorapp.nl/n/2973)

4. Lareb. <Vitamine K-remmers (cumarines) tijdens de zwangerschap> op lareb.nl.

Geraadpleegd in december 2021. (https://www.lareb.nl/mvm-kennis-

pagina?id=255&pagina=1&zoekterm=B01AA07&zwangerschap=True&borstvoeding

=False)

15

5. Lareb. <Diverse antistollingsmiddelen tijdens de zwangerschap> op lareb.nl.

Geraadpleegd in december 2021. (https://www.lareb.nl/tis-knowledge-

screen?id=266&name=Diverse+antistollingsmiddelen+tijdens+de+zwangerschap) 6. NHG-Standpunt <Anticoagulantia: cumarinederivaten en DOAC's voortaan

gelijkwaardig>. September 2016. (https://richtlijnen.nhg.org/medisch-inhoudelijke-

20

nhg-standpunten/anticoagulantia-cumarinederivaten-en-doacs-voortaan)