Veneuze trombo-embolie en orale contraceptie

Tijdschr voor Geneeskunde, 55, nr 13,1999

Pentalfa: actuele vragen over contraceptie

VENEUZE TROMBO-EMBOLIE EN ORALE CONTRACEPTIE F M HELMERHORST 2 5, F R ROSENDAAL 3, J P VANDENBROUCKE 4 Inleiding

Waarom maken wetenschappers en clmici

zieh druk over de bevmdmg dat bepaalde,

nieuw op de markt zijnde orale anticonceptie-pillen een dubbel zo hoge kans op veneuze trombo-embohe (VTE) geven dan de oude vertrouwde merken'' Immers, de absolute kans op trombose tijdens pilgebruik is laag Is de basale mcidentie van trombose onder jonge vrouwen die de pd niet gebruiken l per 10 000 per jaar, de trombose-incidentie voor dezelfde groep vrouwen die tweedegeneratiepillen gebruiken is 4 per 10 000 per jaar en van diegenen die derdegeneratiepillen gebruiken 8 per 10 000 per jaar Veneuze trombose uit zieh doorgaans als een diep-veneuze trombose van het been of als een longembohe Hoewel de helft tot een derde van de patienten met een trombosebeen te maken heeft met Symptomen als pijn, oedeem en soms ulceraties, en vrywel allen met reflux dan wel met obstructie van de perifere vaten, bhjft de mortahteit beperkt tot 1% Van de patienten die behandeld worden met hepanne, zal 5% de gevolgen van een ernstige bloedmg ondervinden (1)

Is „trombose en de pü" - en met name waar het gaat om de nieuwe pillen en hun

Interactief Postgraduaat Onderwijs m het kader van het „Pentalfa"-project georgamseerd door de Faculteit Geneeskunde K U Leuven (http /pentalfa med kuleuven ac be), Verloskunde-Gynaecologie (centrale moderator van deze sessie prof dr M Hanssens)

Vrouwenkhmek,

Klinische Epidemiologie en Centrum voor Hemostase en Trombose Ondeizoek,

Klinische Epidemiologie, Leids Umversitair Medisch Centrum, Nederland

Correspondentieadres prof dr F M Helmerhoist, Lei den Umversity Medical Center, Dept of Obstetncs, Gynaecology & Reproductive Mediane, P O Box 9600, NL 2300 RC Leiden, Nederland

Samenvatting

Dat de anticonceptiepil een verhoogde kans geeft op veneuze trombo-embohe is smds 37 jaar bekend, de biologische verklarmg ervoor nog met, hoewel er recentelyk veel-belovende vordenngen zijn

In de pathogenese weten we dat niet alleen oestrogenen m de pil een rol speien Onlangs is gebleken dat ook sommige gestagenen dat doen Bovendien blijkt pilgebruik een mteractie te kunnen hebben met erfelijke stollmgsafwij-kmgen als factor-V-Leiden, waardoor trombose tot uitmg kan komen Een recent rapport van een onafhankelijke wetenschappehjke groep, bijeengeroepen door de Wereldgezondheidsor-gamsatie, geeft een overzicht van dit onderwerp en weegt de nsico's van de pil op veneuze trombo-embohe af tegen die op artenele aan-doenmgen, waarvoor roken en hypertensie de belangnjkste nsicofactoren zijn

Een anamnese van trombose of een familieanamnese van trombose kan wyzen op een erfelijke stolhngsafwijkmg Screenmg op bv factor-V-Leiden bij alle vrouwen die de pil willen nemen, lykt niet zmvol Het nsico op trombose nam af, toen de dosis ethmylestra-diol in de pillen daalde van 100 naar 50 μ£

bijwerkmgen , nu een belangiijk onderwerp of niet7 Dat de pil door zoveel vrouwen mondiaal wordt gebiuikt, betekent dat een nsico, ook dl is dit m geringe mate verhoogd, een effecl heeft op een grote groep gebruiksters De discussie of de meuwe anticoncepüepillen, derdegenei atie-pillen genoemd, een al dan niet verhoogd nsico op trombose zouden veroorzaken, is vooi sommige voorschryvers van deze medicamen-ten soms nauwehjks meer te volgen Over hun hoofden heen woedt een byna met te volgen stryd met op de achtergrond wetenschappehjke en commerciele belangen Een laatste aspect is dat het nsico op üombose afgezet hjkt te woi den tegen andere cardiovasculaire aandoe-mngen van de pil, zoals het hart- en het hersenmfarct Beweerd woidt dat de meuwe pillen juist de kans erop zouden Verlagen

Laten wy nagaan welke wetenschappehjke basis dit dispuut heeft Dit wordt gedaan aan de hand van een recent versehenen rapport van de Wereldgezondheidsorgamsatie (WGO), „The WHO Technical Repoit on Cardiovascu-lar Disease and Steroid Hormone Contracep-tion" (2) Het doel van de door de WGO bij elkaar geroepen wetenschappehjke groep, bestaande uit 11 leden, was „to review current scientific data on cardiovascular disease and use of steroid contraception, to identify nsk factors which may predict, for mdividual women, an mcreased nsk of cardiovasculai effects with use of different hormonal con-traceptives, and to assess whether the various compositions of combmed oral contraceptives have different risk profiles for caidiovascular disease" (2)

Clmici, epidemiologen en basale weten-schappers op het gebied van metabole effecten van steroiden, vertegenwoordigers van verschil-lende orgamsaties die zieh bezighouden met cardiovasculaire ziekten en hormonale con-traceptie, veitegenwoordigers van 4 grote farmaceutische fiima's en autoriteiten van Instituten die als taak hebben de veihgheid van geneesmiddelen in de gaten te houden, hadden de mogehjkheid om van gedachten te wisselen met de Wetenschappehjke Groep (Geneve, begm november 1997) Door deze groep werden voor het begm van de conferentie alle gepubliceerde en ongepubliceerde gegevens omtrent dit onderwerp verzameld, bewerkt en beschreven, alle deelnemers hadden ei toegang toe Bovendien hadden de deelnemers

die met tot deze wetenschappehjke groep behoorden, de mogehjkheid meuwe, eventueel nog met gepubliceerde gegevens vooi te stellen of te ovei handigen aan deze groep, alsook om commentaar te leveren op de door de groep gemaakte stukken De wetenschap-pehjke „background papers" zijn afzondei-lyk van het officiele rappoit, kort na de conferentie, in het maartnummei van het wetenschappehjk tijdschrift Conti aception gepubhceerd

In het onderhavige arükel worden eeist de bywerkmg trombose vanwege de recente opschudding en vervolgens myocardinfarct en beroeite besproken Daarna wordt de afwegmg ervan weergegeven en getracht een pi aktisch voorstel te destilleren

Voor de goede orde is het verstandig even Stil te staan bij een andere verwairmg m de discussie de generaties van de pillen De indehng is mofficieel en gerelateeid aan de ontwikkehngsfase van de gestagenen De-sogestrel en gestodeen zijn vertegenwoordigers van de derde generatie en zijn derivaten van levonorgestiel, een tweedegeneraüegestageen Eerstegeneratiegestagenen zijn norethisteron en lynestrenol, op zieh derivaten van nortes-tosteron Is levonoigestrel vooinamelijk ge-combmeerd met 50 en 30 μg ethmylestiadiol,

alle derdegeneratiegestagenen zijn gecombi-neerd met 30 μg of mindei ethinylestradiol

Veneuze trombo-embolie

De behende gegevens zijn dat het nsico op

trombose 3 tot 6 keer zo hoog is by pilgebrui-kers dan bij met-pilgebi uikei s, verdwijnt zodia het pilgebruik woidt gestaakt, en het hoogst is tijdens het eerste jaar van het gebruik van de pil

Nieuw is het besluit van de

Wetenschappe-hjke Groep dat de oestrogeendosis van de pil met verbünden is met een risico op trombose,

althans vooi pillen met minder dan 50 μg

ethinylestradiol Vervolgens besluit de groep dat pillen die de gestagenen desogestrel of gestodeen bevatten, „probably carry a small risk of VTE beyond that atüibutable to COC's

om te lezen (3) Een verklanng vooi de empirische bevmdmg dat het nsico op tiom-bose voor gebruiksters van pillen met minder dan 50 μ§ ethinylestradiol niet verder is ver-mmdeid, kan deels worden gevonden m het verhoogde nsico dooi deidegeneiatiepillen die altijd een läge dosis (minder dan 50 μ§) ethinylestradiol bevatten het verhoogde nsico door de meuwe gestagenen zou het vermin-derde nsico door de läge dosis oestrogenen m

de pil nivelleren

Het gestageen norgestimaat is moeihjk te classificeren Het wordt deels tot levonorgestrel en deels tot andeie steroiden gemetabohseeid Jammer is dat thans geen betrouwbare gege-vens over het trombosensico van norgestimaat-bevattende pillen voorhanden zijn

De absolute kans op trombose voor pilge-bruiksters is laag, maar neemt toe met de leeftijd, na immobilisatie, na chnuigische mgrepen, bij een ernstige mate van obesitas en vanwege trombofihe (factor-V-Leiden, factoi-II-mutatie, proteme-C- en antitiombmedefi-cientie)

Myocardinfarct

Het kan met genoeg heihaald worden dat loken een van de belangrykste en te veimyden nsicofactoren is voor een aitenele ziekte als myocardinfarct (en met voor veneuze trom-bose) Als de pilgebruikster stopt met roken, is de kans op myocardmfaict even groot als voor met-pilgebiuiksters en wel in alle leeftijds-categoneen Andere veel vooi körnende nsico-factoren voor myocardinfarct zijn hypertensie en diabetes melhtus Eeidei pilgebiuik en de duur ervan zijn met met een veihoogd nsico op myocardinfarct gecorreleerd De laatstge-noemde bevmdmg wijst op een acuut effect van de anticonceptiepil en lykt in tegenspiaak met de memng van hen die propageren dat lipiden een voorname rol speien in de pathoge-nese van myocaidmfarct Atherogepathoge-nese is immers een tijdrovend proces Dat deide-, in tegenstellmg tot tweedegeneiatiepillen, juist een vermmdeid risico op myocardinfarct zouden hebben, kan met worden ondei schreven op basis van de beschikbare gegevens

Beroerte

Niet-rokende, noimotensieve viouwen die een oude dan wel meuwe pil gebruiken, lopen een 1,5 maal zo giote kans op een ischemische beroerte (een cerebraal infarct verooizaakt door een occlusie van een aitene, soms van een vene) ten opzichte van met-gebruiksters De dosis ethinylestradiol is er posiüef mee ver-bonden Zodra het pilgebiuik is gestaakt, valt het extra nsico weg Oudere pilgebruiksteis hebben een lets veihoogde kans op een hersenbloedmg (veroorzaakt door een luptuui m een hersenartene)

Een meuw gegeven dat met m het WGO-lapport Staat beschreven, is de veihoogde kans op een zeldzame aandoening als trombose van de cerebrale veneuze smus by pilgebruiksters, ook van de derdegeneratiepil (4, 5)

Een afweging van risico's

Van de belangrijkste bywerkingen van orale anüconceptiva körnen cardiovasculaue aan-doenmgen het meest voor, en tiombose het meest prominent In de groep jonge viouwen is de mcidentie van de mortahteit laag, maar die dooi trombose lelatief hoger dan die dooi myocardinfarct De mortahteitskans neemt daarna met de leeftijd toe, voornamehjk door aitenele aandoemngen, ook onder pilgebruik-sters Een vrouw die rookt en geen pil gebiuikt, heeft, onafhankehjk van haar leeftijd, een hogere moitahteitskans dan met-iokende viou-wen die de pil gebruiken Hoge bloeddruk (hoewel de pil met 50 μg ethinylestradiol of

minder op zieh nauwehjks de bloeddiuk vei-hoogt) is evenals roken ook een nsicofactor voor arteriele aandoemngen Farley et al stellen dan ook in hun „background papei" dat „screening oial contraceptive users foi cardiovascular nsk factors [such äs

beslissmg blijken bij pilgebruiksters van vooi-deel te zyn Pilgebiuikende viouwen die loch bhjven roken en ouder zijn dan 35 jaai, dienen rekenmg te houden met een veihoogde kans op een hartmfaict of een heisenbloedmg Zouden deze vrouwen gebaat zijn met een derdegeneia-tiepiP De Wetenschappelyke Gi oep kan slechts hieiovei gissen vanwege een gebrek aan harde gegevens Hopelijk zullen de nieuwe resultaten van lopende onderzoekmgen meei mzicht bi engen m deze matene

Gelet op de bevmdmgen dat tiombose voomamehjk tijdens het eeiste jaar van de beginnende pilgebruikster plaatsvindt, stellen daaiom in Nederland zowel het Nederlands Huisartsen Genootschap m haar iccente stan-daard (7) als de Ziekenfondsiaad m het Far-macothei apeutisch Konipas (8), m navolgmg van de Bntse „College of Family Piactice" (9), om een oiaal anticonceptivum van de tweede geneiatie vooi te schiyven Eigenhjk kan gesteld worden dat dit voorschnft ook geldt vooi alle met-iokende viouwen en rokende vrouwen tot 35 jaar Een deidegeneratiepil geeft meei kans op tiombose en heeft vooi deze gioep van vrouwen geen enkel extra voordeel boven de andeie pillen

Progestogeenpil (POP)

Ovei de lelatie tussen POP's en caidiovas-culane aandoenmgen zyn slechts ongepubh-ceeide gegevens van de Weieldgezondheids-oigamsatie beschikbaai Hieiuit bhjkt dat ei geen duidehjk veihoogde kans vooikomt op haitmfarct onder viouwen die POP's gebiuiken ten opzichte van met-pilgebruiksteis, ook zijn er aanwyzmgen dat POP's ten aanzien van het nsico op tiombose met betei zijn dan combma-tiepillen met tweedegeneiatiegestagenen

Kritiek op het WGO-rapport

Kntiek op het lappoit (een weid zelfs gepubhceerd voordat het officiele lapport veiknjgbaai was, 10) behelst voomamehjk het standpunt van het geneiatieconflict, zoals

colle-ga's Bogaeit en Dhont deze zaak m dit Tijd-schnft m 1996 noemden (11) De meest vooi-komende kntieken zijn mm of meei samen-gevat m een bnef van Verhaeghe en Van Assche gepubhceerd m dit Tydschrift naai aanleidmg van een dooi hen met nader gespecificeerde expertenbijeenkomst m Italic m oktobei 1997 (12) Volgens de bnefschnjvers zijn ei 2 types „bias", systematische fouten, te vmden m de 4 klassieke studies die eind 1995 en begm 1996 weiden gepubliceeid (13-16) Het gaat eneizijds om het zogenaamde gezonde-gebrui-kerseffect en recent gebiuik, en anderzyds om het piefeientieel voorschryfgedrag Deze en andere mogehjke „biases" zijn weerlegd (3, 17) Verder vmden de bnefschnjveis dat der-degeneiatiepillen de voorkeui hebben m ver-band met de met-andiogene eigenschappen en hun lagei (of afwezig) atherogeen effect Het zieh njk ickenen aan zogenaamde „sunogate endpomts" m plaats van klinische emdpunten als haitmfaict, is met in het vooideel van de pilgebruikstei maar kan hoogstens aanleidmg zijn tot een nadei klinisch onderzoek, hetgeen thans gebeurt

In het debat ovei deze generatiezaak woiden wetenschappehjke argumenten vei-mengd met een discussie ovei de gevolgen van de reacties van autonteiten, van media, soms zodamg dat de wetenschappehjke discussie m een kwaad daghcht wordt gesteld (18) De „abortusgolf" na de „pillscare" m het Veremgd Konmknjk bhjkt dooi Jick et al (19) met wetenschappehjke gegevens teiuggebracht te woiden tot normale verhoudingen In een groep van 17 000 derdegeneiatiepilgebiuiksteis van de door hen onderzochte 31 000 pilgebruik-sters weid wehswaai van pilsooit gewisseld, doch het pilgebiuik weid met sigmficant meer gestaakt dan dooi de viouwen die de andere pillen gebiuikten Bovendien bleek geen vei-schil m aboitus vooi te körnen bij vergelijkmg van een cohoit van 1994 met die van 1995

humorale regulatoren als msuline en het renine-angiotensinesysteem van belang zijn. Kortom, reeds 38 jaar wordt gepoogd een mechanis-tische verklaring voor trombose tijdens pilge-bruik te vinden. Onbekendheid met de biolo-gische waarschijnlijkheid van het fenomeen wordt door vele critici als argument aange-grepen om het derdegeneratieverhaal naar het land van de epidemiologische fabels te verwij-zen. Merkwaardig is, dat wel de oestrogeen-component in de pil als aanstichter voor trombose door hen wordt aanvaard, terwijl een causaal verband tussen deze stero'iden en trombose ook met is aangetoond. Het is toch veelal zo dat epidemiologische vondsten juist aanleiding geven tot fundamenteel onderzoek. Dat zien we ook in deze casus. Met een klassieke en een nieuw opgezette test heeft men gevonden dat orale anticonceptiepillen een antistollingsfactor (activated protein C) kunnen remmen, in dezelfde orde als dat gevonden is m geval van een mutatie in factor V, de factor-V-Leiden (22-25).

Aanbevelingen

De anticonceptiepil is en blijft een van de meest gebruikte en veihgste medicamenten die ter beschikking zijn.

Van de belangrijke bijwerkingen van de pil körnen cardiovasculaire aandoeningen en met name trombose het meest voor. Een anamnese van trombose of een familieanamnese van trombose kunnen wijzen op een erfelijke stol-hngsafwijking. Screening van alle vrouwen die de pil willen gaan gebruiken op bv. factor-V-Leiden, lijkt evenwel met zinvol (26). Het risico op trombose neemt niet meer af bij pillen met minder dan 50 μg ethinylestradiol. Veneuze

trombose treedt voornamelijk op tijdens het eerste jaar van het pilgebruik.

Arteriele aandoeningen tijdens het pilge-bruik kunnen voorkomen worden door het roken te staken en een bloeddrukmeting tevoren te laten plaatsvinden.

Tweedegeneratiepillen met minder dan 50 μg ethinylestradiol zijn aan te raden.

LITERATUUR

1 HCLMERHORST FM, BLOEMENKAMP KW,

ROSENDAAL FR, VANDENBROUCKE JP. Oral contracep-tives and thrombotic disease nsk of venous throm-boembohsm Thromb Haemost 1997, 78 327-333 2 World Health Oigamzation Cardiovasculai disease

and steroid Hormone contraception WHO Technical Report Senes, no 877 Geneva, Switzerland 1998 3 WALKER AM Newer oral contraceptives and the nsk

of venous thromboembolism Contraception 1998, 57 169-181

4. DE BRUIJN SF, STAM J, VANDENBROUCKE JP Increased nsk of cerebral venous Sinus thrombosis with third-generation oral contraceptives Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group (letter) Lancet 1998, 351

1404

5 MARTINELLI T, SACCHI E, LANDI G, TAIOLI E, DUCA F, MANNUCCI PM High nsk of cerebral-vem thrombosis in carners of a prothrombm-gene mutation and in users of oral contraceptives N Engl J Med 1998, 338 1793-1797

6 FARLEY TM, COIJ.INS J, SCHLESSELMAN JJ Hormonal conti aception and nsk of cardiovascular disease An international perspective Contraception 1998,57 211-230

7 SIPS AJ, BEIJDERWELLEN L, KARDOLUS GJ, BURGERS JS NHG-standaard hormonale anticonceptie (eerste herzienmg) Huisarts Wet 1998, 41 385-394 8 Ziekenfondsraad Het Farmacotherapeutisch Kompas

1998 Amstelveen, Nederland 805

9 MILLS AM, WILKINSON CM, BROMHAM DR, et al Guidelmes for prescnbmg combmed oral contracepti-ves (letter, comment). BMJ 1996, 312 121-122.

10 SPITZER WO Balanced view of nsks of oral contracep-tives Lancet 1997, 350 1566-1567

11 BOGAERT M, DHONT M Orale anticonceptiva een generatieconflicf Tijdschr Geneesk 1996, 52 1332-1335.

12 VERHAEGIIE J, VAN ASSCHE FA Derdegeneratiepillen verhoogd risico wordt met bevestigd (bnef) Tijdschr Geneesk 1998, 54 428-431

13 World Health Orgamzation Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Con-traception Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboem-bohc disease Lancet 1995, 346 1582-1588

14 JICK H, JICK SS, GUREWICH V, MYERS MW, VASILAKIS C Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism m women usmg oral contraceptives with differmg progestagen compo-nents Lancet 1995,346. 1589-1593

15 BLOEMLNKAMP KW, ROSENDAAL FR, HELMERHORST FM, BULLER HR, VANDENBROUCKE JP Enhancement by factoi V Leiden mutation of nsk of deep-vem thrombosis associated with oral contracepti-ves containmg a third-generation progestagen. Lancet 1995, 346 1593-1596

16 SPITZER WO, LEWIS MA, HEINEMANN LA, THOROGOOD M, MACRAE KD Third-generation oral contraceptives and nsk of venous thromboembohc disorders an international case-control study Trans-national Research Group on Oral Contraceptives and the Health of Young Women BMJ 1996, 312 83-88 17 VANDENBROUCKE JP, HELMCRIIORST FM,

oral contraceptwes and deep venous thrombosis from epidemiologic controversy to new msight m coagula-tion Am J Obstet Gynecol 1997, 177 887-891 23 18 HELMERHORST FM, ROSENDAAL FR, VANDEN

BROUCKE JP The pill and venous thromboembohsm a disarray of several layers of debate Hum Reprod 24 1998, 13 1119-1120

19 JICK SS, VASILAKIS C, JICK H Pregnancies and termmations after 1995 warnmg about third-generation oral contiaceptives (lettei) Lancet 1998, 351

1404-1405 25

20 JORDAN WM Pulmonary embohsm Lancet 1961, n 1146-1147

21 BERTINA RM, ROSENDAAL FR Venous thrombosis -the mteraction of genes and envnonment (editonal, 26 comment) N Engl J Med 1998, 338 1840-1841

22 ROSING J, TANS G, NICOLAES GA, et al Oral contraceptives and venous thrombosis different sensi-tivities to activated protein C m women usmg

second-and third- generation oral contraceptives Br J Haema-tol 1997, 97 233-238

LÖWE GD, RUMLEY A, WOODWARD M, REID E Oral contraceptives and venous thromboembolism (letter, comment) Lancet 1997, 349 1623

MEINARDI JR, HENKENS CM, HERINGA MP, VAN DER MEER Acquired APC resistance related to oral contraceptives and pregnancy and its possible implica-tions for clmical practice (letter) Blood Coagul Fibnnolysis 1997, S 152-154_

0STERUD B, ROBERTSEN R, ÄSVANG GB, THIJSSEN F Resistance to activated protein C is reduced in women usmg oral contraceptives (letter) Blood Coagul Fibn-nolysis 1994, J 853-854

VANDENBROUCKE JP, VAN DER MEER FJ, HELMERHORST FM, ROSENDAAL FR Factor V Leiden should we screen oral contraceptive users and pregnant women' BMJ 1996, 313 1127-1130