University of Groningen
Neuroinflammation as common denominator in heart failure associated mental dysfunction
Gouweleeuw, Leonie
DOI:
10.33612/diss.122192415
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Gouweleeuw, L. (2020). Neuroinflammation as common denominator in heart failure associated mental
dysfunction: Studies in animal models. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.122192415
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
NEDERLANDSE
SAMENVATTING
144
Samenvatting
Nederlandse samenvatting
We weten al geruime tijd dat er een link is tussen hart- en vaatziekten en mentale dysfunctie. Patiënten met hart- en vaatziekten hebben een grotere kans op het krijgen van mentale dysfunctie zoals depressie, angststoornissen en geheugenproblemen. Anderzijds hebben patiënten met mentale dysfunctie een hogere kans op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten zoals een hartinfarct of hoge bloeddruk. In dit proefschrift hebben we ons gericht op het ontstaan van mentale klachten na hartinfarct.
Hoewel vaak gedacht wordt dat het ontstaan van mentale klachten na een hartinfarct een onschuldig bijverschijnsel is, hebben patiënten met beide condities een slechtere prognose dan hartpatiënten zonder mentale klachten. De behandeling is ook problematisch, het gebruik van bijvoorbeeld antidepressiva leidt niet tot een betere prognose.
Om tot een betere behandeling te komen van mentale problemen bij hartpatiënten is het belangrijk om de oorzaken van deze associatie beter te begrijpen. Er zijn enkele oorzaken beschreven in de literatuur, waaronder psychische factoren, gebrek aan zuurstof in de hersenen (hypoxie), veranderingen in het sympathisch zenuwstelsel en ontsteking (inflammatie). Vooral de laatste staat erg in de belangstelling. Een zekere mate van inflammatie is nodig voor wondheling en litteken vorming. Echter blijft de ontstekingsreactie niet beperkt tot het hart, in het bloed kunnen ontstekingsmarkers wekenlang verhoogd zijn. Dit kan weer leiden tot lekkage van de bloed hersenbarrière met gevolgen voor het functioneren van de hersenen. In dit proefschrift hebben we gebruik gemaakt van proefdiermodellen om onderzoek te doen naar inflammatie en gedragsveranderingen na hartinfarct. Hierbij hebben we in het bijzonder aandacht besteed aan microglia (immuuncellen in de hersenen) en de ontstekingsfactoren tumor necrosis factor alpha (TNF-α) en neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL). We hebben specifiek naar deze factoren gekeken vanwege eerder gevonden resultaten als het gaat om hart- en vaatziekten, neuroinflammatie en mentale dysfunctie. Van microglia weten we dat deze lokaal in de hersenen geactiveerd worden na infarct en dat activatie van microglia verband kan houden met ziektebeelden als dementie en depressie. Van TNF-α is bekend dat deze ontstekingsfactor na infarct betrokken is bij de ontstekingsreactie, en dat lokaal in de hersenen ook verhoogde concentraties gevonden worden in proefdiermodellen met hartfalen. In patiënten met depressie zijn TNF-α spiegels verhoogd ten opzichte van mensen die niet aan depressie lijden. NGAL is een belangrijke marker voor prognose in patiënten met hartfalen. Ook hebben eerdere klinische studies van ons uitgewezen dat NGAL gelinkt kan worden aan depressieve klachten in patiënten met hartfalen. Om te weten of de effecten die
we vonden specifiek waren voor hartinfarct, hebben we de resultaten vergeleken met die na een buikoperatie. Bij buikoperatie vindt er namelijk ook een ontstekingsreactie plaats, en ook dit kan leiden tot mentale dysfunctie. We waren benieuwd of er een verschil is in gedrag en ontstekingsfactoren tussen buikoperatie en hartinfarct.
hartinfarct en microglia
Microglia zijn immuuncellen in de hersenen. Ze kunnen geactiveerd worden door verschillende omstandigheden, zoals een infectie of verwonding. Actieve microglia kunnen ontstekingsfactoren uitscheiden die een effect kunnen hebben op functioneren van de hersenen. We hebben onderzoek gedaan naar het effect van hartinfarct op microglia in hoofdstuk 3, 4 en 6. In hoofdstuk 3 werden microglia bekeken in verschillende hersengebieden 14 dagen na infarct. Ten opzichte van de controle groep (geen infarct) was er een verhoogd aantal microglia en verhoogde microglia activiteit in de hippocampus, een hersengebied belangrijk bij geheugen en stemming.
In hoofdstuk 4 hebben we microglia onderzocht in ratten 6 weken na infarct. Hier vonden we in eerste instantie geen verschil in microglia tussen de verschillende groepen. Bij nadere bestudering vonden we wel dat er een relatie was tussen gedrag en microglia. Bij mannetjes ratten werd een hogere microglia activiteit in de amygdala (betrokken bij angst en emoties) geassocieerd met een lagere mate van exploratie en minder motivatie om een nieuwe omgeving in te gaan. Hogere microglia activiteit in de paraventriculaire nucleus van de hypothalamus (PVN, belangrijk bij aansturing van het hart en de hormoonhuishouding) werd eveneens geassocieerd met minder motivatie. Bij vrouwtjes ratten was er een associatie tussen angstig gedrag en microglia activiteit in de hippocampus. Vrouwtjes ratten met hogere microglia activiteit in de hippocampus vertoonden meer angstig gedrag.
In hoofdstuk 6 hebben we microglia bestudeerd in ons model voor buikoperatie. Hier bleek dat de microglia activiteit in de hippocampus verhoogd was na operatie. Verhoogde microglia activiteit leek tevens geassocieerd te zijn met verminderd exploratief gedrag, maar niet met verminderd ruimtelijk geheugen.
Aangezien veranderingen in microglia activiteit doorgaans samen gaan met inflammatie, hebben we ook inflammatie markers TNF-α en NGAL gemeten, de resultaten hiervan worden in onderstaande paragrafen besproken.
146
Samenvatting
Hartinfarct en TNF-α
TNF-α is een ontstekingsfactor die zijn naam dankt aan de rol die het heeft bij tumorcellen. Daarnaast is TNF-α een ontstekingsfactor die invloed heeft op een aantal processen waarin ontsteking een rol speelt. TNF-α is een van de ontstekingsfactoren die kort na infarct verhoogd is en dit nog blijft tot weken na infarct. In hoofdstuk 3 hebben we TNF-α gemeten in het bloed en de hersenen van muizen 14 dagen na hartinfarct. In het bloed was TNF-α niet verhoogd 2 weken na infarct. In de hersenen vonden we wel verschillen als we de infarctgroep vergeleken met de controle groep. TNF-α was verhoogd in de hersenen van muizen met infarct. De groepsgrootte was helaas te klein om met zekerheid te zeggen dat er ook verschillen zaten in de aanwezigheid van de verschillende TNF-α receptoren.
Verder bleek in hoofdstuk 4 dat TNF-α verhoogd was in het bloed, maar niet het CSF (cerebrospinale vloeistof) van ratten 6 weken na infarct.
Hartinfarct en NGAL
NGAL is een ontstekingsmarker die voornamelijk bekend is als een biomarker bij nierfalen, patiënten hebben deze marker dan in verhoogde concentraties in bloed en urine. Maar we weten dat NGAL betrokken is bij vele processen waarbij ontsteking een rol speelt. NGAL is een van de belangrijkste prognostische markers in hartfalen, dat wil zeggen dat een hogere waarde van NGAL in het bloed geassocieerd is met een hogere kans op complicaties en overlijden. Wij waren ook in het bijzonder geïnteresseerd in de rol van NGAL in ons proefdiermodel omdat we weten dat NGAL verhoogd wordt door stimulatie van hersencellen met TNF-α en omdat in patiënten met hartfalen NGAL geassocieerd is met klachten van depressie. We hebben NGAL bestudeerd in hartfalen in hoofdstuk 5 en in buikoperatie in hoofdstuk 6. In hoofdstuk 5 vonden we dat NGAL verhoogd is na hartinfarct in het bloed en het CSF en plaatselijk in de hersenen (in een deel van de PVN). Verder bleek dat bij mannetjes ratten de mate van hartfalen (vergroot hart en long gewicht, infarctgrootte) geassocieerd was met de mate waarin NGAL in het bloed verhoogd was. Verder was er bij mannetjes ratten een link tussen verhoogd NGAL in het bloed en verminderde exploratie en motivatie en verminderd ruimtelijk geheugen. Verminderde exploratie werd daarnaast ook in verband gebracht met verhoogd NGAL in de hippocampus en de PVN. Bij vrouwtjes ratten vonden we geen verbanden tussen NGAL in het bloed en ziektemarkers of gedrag. In de hersenen was verhoogd NGAL in de hippocampus wel geassocieerd met verminderde exploratie.
In hoofdstuk 6 hebben we NGAL onderzocht in relatie tot gedrag in een model van een buikoperatie, wederom om te bepalen of gevonden resultaten in hoofdstuk 5 specifiek zijn
voor hart- en vaatziekten. Hier werd gevonden dat NGAL in zowel bloed als hippocampus waren verhoogd na operatie. Verder werd een een link gevonden tussen verhoogd NGAL in het bloed en verminderd ruimtelijk geheugen. Verhoogd NGAL in de hippocampus werd zowel in verband gebracht met verminderd ruimtelijk geheugen en verminderde exploratie. Hieruit kan voorlopig worden opgemaakt dat NGAL een link is tussen fysieke schade en bepaalde gedragsveranderingen, maar dat dit niet specifiek is voor één ziektebeeld.
Slotconclusie
In dit proefschrift hebben we onderzoek gedaan naar gedragsveranderingen en markers van ontsteking in proefdiermodellen van hartinfarct. We hebben gevonden dat hartinfarct bij diermodellen kan leiden tot veranderingen van de ontstekingsfactoren TNF-α en NGAL en van microglia activiteit. Tevens is er bij mannetjes ratten een verminderd ruimtelijk geheugen na hartinfarct. Er zijn daarnaast verbanden gevonden tussen de mate waarin NGAL was verhoogd of microglia geactiveerd waren en de mate van gedragsveranderingen. Onze studie in een model voor buikoperatie liet echter zien dat de effecten op NGAL en microglia activatie wellicht niet specifiek zijn voor een hartinfarct, maar in het algemeen gelden als markers van (neuro) inflammatie bij fysieke schade, waarbij wondheling noodzakelijk is.
Het plaatsen van deze resultaten in een klinische context is moeilijk. We weten dat bij hartpatiënten er een verhoogd risico is op klachten als depressie en verminderd geheugen en dat deze in zekere mate gerelateerd zijn aan veranderingen in ontstekingsmarkers. In onze proefdiermodellen hebben we onderzoek gedaan naar gedrag en ontstekingsmarkers na hartinfarct en sommige interessante bevindingen gedaan. Toch is het lastig resultaten van proefdierstudies één op één te vertalen naar de kliniek. Een gezonde jonge muis of rat waarbij experimenteel een hartinfarct wordt opgewekt door het afbinden van de kransslagader, heeft zeker een andere ontstaansgeschiedenis dan een patiënt die een hartinfarct krijgt na jaren van hoog cholesterol, hoge bloeddruk en aderverkalking. De gevolgen van een hartinfarct lijken echter vergelijkbaar met die bij patienten, en rechtvaardigen daarom de bestudering daarvan als model voor de mens. Ook is het lastig om veranderingen in gedrag bij dieren te interpreteren als gevoelens van depressie. Zeker als we praten over gedrag dat ook beïnvloed kan worden door fysieke gesteldheid. Om uiteindelijk te komen tot een beter begrip van de associatie tussen hart- en vaatziekten, ontsteking en mentale dysfunctie, is het van belang om onderzoek te blijven doen. Een belangrijke factor in dit onderzoek zal moeten zijn de proefdiermodellen verder te verfijnen zodat deze beter overeenkomen met de situatie in patiënten.
